適應原組合物及其生產(chǎn)方法
【技術領域】
[0001] 本公開設及一種組合物，諸如一種包含標準量的五味子素化合物的草藥組合物或 藥物組合物，W及生產(chǎn)在有需要的受試者中提供適應原作用和補益作用的該組合物的方 法。
【背景技術】
[0002] 在適應原植物中，五味子(Schisan化a Chinensis(^rcz)Baill)已顯示出適應原 作用和補益作用。在傳統(tǒng)中藥中，五味子已經(jīng)使用了至少15個世紀。作為一種藥用植物，其 在1596年由中國科學家李時珍編寫的《本草綱目》中即有描述。
[0003] 五味子被廣泛應用于許多國家的傳統(tǒng)醫(yī)藥中。在中國、日本和西藏，其被用作一種 補益健胃劑。在韓國，其作為一種改善全身無力、疲勞和性功能障礙的補益劑已獲得認可。 在東南亞民族的傳統(tǒng)醫(yī)藥中，五味子被用來治療頻疾、淋病、急性呼吸道感染、百日咳等。
[0004] 已經(jīng)證明，口服施用五味子果實和種子可增強體能、提高疲勞患者個體的耐力、消 除睡意并強化視功能。
[0005] 五味子種子的生物活性主要歸因于木酪素類(苯丙素類(phenylpropanoids))，其 中，五味子素(五味子醇A)的量最大。
[0006] 五味子的果實、種子及其提取物在一些食品補充劑制劑中的使用是已知的。運些 復方制劑大多包含許多生物活性成分。然而，五味子提取物W少量存在，因此，制劑中的五 味子素含量要么不顯著要么不定量。
[0007] 現(xiàn)有的五味子制劑可W酒精町劑獲得，W滴劑的形式使用。分析此類制劑的酸油 含量W及脂肪、酸油和巧樣酸的總量，其中，根據(jù)補益作用的解釋，巧樣酸不是植物的生物 活性化合物的主導基團。此外，使用此劑型無法提供精確給藥，無法排除過量給藥的可能 性，也無法提供取用該制劑的便利性及其儲存穩(wěn)定性。制劑中酒精的存在限制了其在一些 情況下的使用。
[000引美國專利U.S. 2009/0169653中描述了五味子(Fructus scMsan化ae)，公開了一 種用于預防或治療泌尿系統(tǒng)感染的組合物。美國專利號1].8.5,770,207描述了包含卡瓦根 提取物、西番蓮、洋甘菊、啤酒花和五味子果實的膳食補充劑。美國專利U.S. 2012/0121743 描述了一種華中五味子(Schisamlra S曲enanthera)果實提取物，W及化妝品組合物、皮膚 病學用組合物和營養(yǎng)品組合物。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] -方面，本公開是一種包含五味子素化合物的五味子種子油提取物，其中所述五 味子提取物包含至少4%的五味子素化合物。
[0011] 另一方面包括一種組合物，任選地，包括一種草藥組合物、膳食補充劑或藥物組合 物，其包含任選地獲自五味子種子油提取物的標準量的五味子素化合物W及至少一種或多 種輔料，其中所述標準量為每劑量單位約Img至約1 Omg。
[0012] 在一個實施方案中，所述組合物為固體劑型。
[0013] 在另一個實施方案中，所述一種或多種輔料包含填充劑、吸附劑、崩解劑和/或助 流劑。
[0014] 在一個實施方案中，所述組合物包含吸附劑，且該吸附劑為娃酸侶儀(magnesium aluminome1:asilicate)(如NeUSi]in.b)UFL2或US2)、碳酸儀和/或其混合物。在一個特定實 施方案中，所述吸附劑為娃酸侶儀。
[0015] 本公開的其他特征和優(yōu)勢將從W下的詳細描述中變得明顯。但應理解，本公開的 詳細描述和具體實施例當指明優(yōu)選實施方案時，其僅W說明的方式給出，因為通過詳細描 述，不偏離本公開的精神和范圍做出各種改變和修改，對本領域的技術人員而言都變得顯 而易見。
[OOW 附圖簡述
[0017] 現(xiàn)將結合附圖對本公開的實施方案進行描述，其中：
[0018] 圖1為肌酸酢水平的統(tǒng)計盒型圖。
[0019] 圖2為尿酸水平的統(tǒng)計盒型圖。
[0020] 圖3為總蛋白水平的統(tǒng)計盒型圖。
[0021] 圖4為甘油S醋水平的統(tǒng)計盒型圖。
[0022] 圖5為巧水平的統(tǒng)計盒型圖。
[0023] 圖6為丙氨酸轉氨酶水平的統(tǒng)計盒型圖。
[0024] 圖7為葡萄糖水平的統(tǒng)計盒型圖。
[0025] 圖8為白蛋白水平的統(tǒng)計盒型圖。
[0026] 圖9為總膽固醇水平的統(tǒng)計盒型圖。
[0027] 圖10為高密度脂蛋白水平的統(tǒng)計盒型圖。
[0028] 圖11為低密度脂蛋白水平的統(tǒng)計盒型圖。
[0029] 圖12為天冬氨酸轉氨酶水平的統(tǒng)計盒型圖。
[0030] 圖13為鐵水平的統(tǒng)計盒型圖。
[0031] 圖14為總膽紅素水平的統(tǒng)計盒型圖。
[0032] 圖15為直接膽紅素水平的統(tǒng)計盒型圖。
[0033] 圖16為尿素水平的統(tǒng)計盒型圖。
[0034] 圖17為五味子的色譜圖。
[00對發(fā)明詳述
[0036] I.定義
[0037] 本文所用術語。五味子"（Schisandra chinensis)、。五味子"（Schizandra chinensiS)或"五味子"（wu-wei-zi)(在中國）意指來自五味子科的一種植物品種，所述五 味子科因其藥用特性而公知，其在多國的傳統(tǒng)醫(yī)藥中使用，諸如中國、韓國、日本或俄羅斯。 五味子被描述為具有適應原特性，并且具有較高濃度的二苯并環(huán)辛燒 (d化enzo巧clooctane)木酪素類，包括五味子素、五味子素 A、五味子醇B、丫-五味子素和戈 米辛(gomisin)A。
[0038] 本文所用"五味子素（schisan化in)"、"五味子素（schizan化in)"、"五味子醇A"或 "五味子醇(mweizi alcoholM"意指一種于五味子中發(fā)現(xiàn)的、具有下式的化合物：
[0040] 或其鹽或溶劑合物。
[0041] 本文所用術語"適應原作用和補益作用"意指穩(wěn)定生理過程及促進內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的 作用。適應原作用和補益作用的實例有體能增強、疲勞患者個體耐力增強(如垂直游泳試驗 中所測量的）、睡意減少、自發(fā)活動和情緒反應改善(如曠場試驗所示）、腦活動增強W及視 功能提高（如臨床研究中所測量的）。例如，從文獻中可知，頻繁的短期"理毛行為 (grooming)"與修飾行為中的干擾相關。相反，較長的（時間上)理毛行為與較舒服的行為相 關。高排便水平進一步表明動物的焦慮、緊張 W及恐懼。如下所示，"曠場"試驗顯示出小鼠 排便行為次數(shù)的顯著下降，運表明五味子(Schisan化a)提取物對減小壓力具有積極影響。
[0042] 本文所用術語"受試者"包括動物界所有成員，包括脊椎動物，脊椎動物例如且包 括哺乳動物，哺乳動物例如且包括但不限于諸如人類、猴或猿的靈長動物，狗、貓、母牛、公 牛、水牛、馬、山羊、豬、兔、綿羊、美洲駝、駱駝、有袋動物、諸如大鼠或小鼠的隧齒動物，或爬 行動物，并且適當?shù)?，是指人類?br>[0043] 本文所用術語"劑型"是指一種例如包含本公開化合物的一劑藥(dose)的物理形 態(tài)，且包括但不限于液體和固體劑型，例如片劑，包括腸溶衣片劑、囊片劑(caplet)、明膠囊 劑(gelcap )、膠囊劑、可吸收片劑、口含片劑、糖錠劑、馳劑、混懸劑（suspension )、糖漿劑、 懦米紙囊劑、可重懸粉劑，液體劑、溶液劑W及包括如無菌溶液或用于重構的無菌粉末等適 于配制用于注射的可注射劑型。
[0044] 本文所用術語"填充劑"意指固體劑型的藥物制劑中的一種非活性物質，用來填滿 諸如片劑或膠囊劑的固體劑型的尺寸，W實現(xiàn)生產(chǎn)和使用。
[0045] 本文所用術語"吸附劑"意指一種具有吸附性能的非活性物質。
[0046] 本文所用術語"崩解劑"意指片劑的藥物制劑中導致片劑與水接觸時溶解并釋放 活性成分W便吸收的一種非活性物質。
[0047] 本文所用術語"助流劑"意指藥物配方中所用的一種降低顆粒間摩擦和凝聚的非 活性物質。
[0048] 術語"藥學上可接受的"意指與給受試者施用或治療相容，特別是人類。
[0049] 術語"藥學上可接受的鹽"意指適于給患者施用或治療的、或與給患者施用或治療 相容的酸加成鹽或堿加成鹽。
[0050] 本文所用術語"藥學上可接受的酸加成鹽"意指任何堿性化合物的無毒有機鹽或 無機鹽。形成酸加成鹽的堿性化合物包括例如含氨基的化合物。形成合適的鹽的說明性無 機酸包括鹽酸、氨漠酸、硫酸、憐酸，W及諸如憐酸一氨鋼和硫酸氨鐘的金屬鹽。形成合適的 鹽的說明性有機酸包括一元、二元或=元簇酸，諸如乙醇酸、乳酸、丙酬酸、丙二酸、班巧酸、 戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、巧樣酸、抗壞血酸、馬來酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊 酸W及諸如對甲苯橫酸和甲橫酸的橫酸?？尚纬梢辉崾禁}或二元酸式鹽，運類鹽可W W 含水形式、溶劑化形式或基本無水形式存在。一般而言，酸加成鹽更易溶于水和各種親水性 有機溶劑，并且其一般表現(xiàn)出較之其游離堿形式更高的烙點。對合適的鹽的選擇對本領域 技術人員而言是公知的。
[0051] 本文所用術語"藥學上可接受的堿加成鹽"意指任何酸性化合物的無毒有機或無 機堿加成鹽。形成堿加成鹽的酸性化合物包括，例如包含簇酸基團的化合物。形成合適的鹽 的說明性無機堿包括氨氧化裡、氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化巧、氨氧化儀或氨氧化領。形成 合適的鹽的說明性有機堿包括諸如甲胺、=甲胺和皮考嘟的脂肪族、脂環(huán)族或芳香族的有 機胺、燒胺(alky Iammonias)或氨水。對合適的鹽的選擇對本領域技術人員而言是公知的。
[0052] 通過使用標準技術實現(xiàn)期望化合物鹽的形成。例如，在合適的溶劑中用酸或堿處 理中性化合物，通過過濾、萃取或其他合適的方法將所形成的鹽分離。
[0053] 本文所用術語"溶劑合物"意指一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將合適的 溶劑分子引入晶格。合適的溶劑在施用劑量上是生理上可耐受的。合適溶劑的實例為乙醇、 水等。當水為溶劑時，分子是指"水合物"。溶劑合物的形成取決于化合物和溶劑而不同。一 般而言，溶劑合物是通過使混合物在合適的溶劑中溶解、并通過冷卻或使用抗溶劑將溶劑 合物分離而形成的。溶劑合物通常在環(huán)境條件下進行干燥或共沸。
[0054] 本文所用術語"有效量"或"治療有效量"意指達到實現(xiàn)期望結果所必需的劑量和 時間段的有效的量。例如，所述有效量可W是一種減輕受試者壓力癥狀、提高血液抗氧化劑 水平的量，減小受試者脂質過氧化作用的量W及改善受試者衰退癥狀的量。有效量可根據(jù) 不同因素而不同，諸如受試者的疾病狀態(tài)、年齡、性別和體重。
[0055] 本文所用的W及如本領域所熟知的術語"處理"或"治療"意指獲得有益的或期望 的結果(包括臨床結果）的方法。有益的或期望的效果可包括但不限于減輕或改善一種或多 種癥狀或狀況、減輕成癒程度、穩(wěn)定成癒狀態(tài)（即不要惡化）、延遲或減慢成癒進程、改善或 降低成癒性的復發(fā)W及(部分或全部)緩解，不論可檢測到的或不可檢測到的。本文所用的 "處理"和"治療"還包括預防性治療。治療期的長短取決于各種不同因素，患者的年齡、本文 所述化合物和/或其結合的濃度和活性。應當理解，用于治療或預防的化合物的有效劑量可 隨著特定治療或預防療法過程而增加或減少。劑量的改變可通過本領域公知的標準診斷試 驗而得知并變得顯而易見。在一些情況下，可能需要長期施用。例如，向受試者施用足W治 療患者的一定量的化合物，并施用一段時間。
[0056] 本文所用術語"混合物"意指包含兩種或多種化合物的組合物。在一個實施方案 中，混合物是兩種或多種不同化合物的混合物。在一個進一步的實施方案中，當一種化合物 被稱為"混合物"，則意味著其可包含任意比例的兩種或多種"形式"的化合物，