一種多西他賽注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及多西他賽注射液及其制備方法,屬于藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 多西他賽(Docetaxel或多西他賽)是法國羅納普朗克·樂安公司開發(fā)、已廣泛上 市的一種紫杉烷類抗癌藥物,為白色或近似白色粉狀物,分子式為C43H53N04,相對(duì)分子質(zhì)量 為861. 9,是由漿果紫杉針葉中提取物經(jīng)半合成所得的產(chǎn)物。由于多西他賽以t一丁氧羰 基取代了紫杉醇中的苯甲酸基團(tuán),因而水溶性略大于紫杉醇(紫杉醇在水中的溶解度小于 0. 004g/L)。其作用機(jī)制是促進(jìn)微管蛋白聚合及抑制微管解聚,"凍結(jié)"微管的組成部分一細(xì) 胞內(nèi)骨架的合成,導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束,因而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。另有研 究發(fā)現(xiàn),多西他賽還能調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫功能,作用于巨噬細(xì)胞的腫瘤壞死因子(TNT)受體,促 使ΤΝΙ-α1、白介素一1(1L- 1)、1L- 2、1L- 6、α干擾索(INF-a)以及INF-β的 釋放,從而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制和殺傷作用。藥動(dòng)學(xué)研究顯示,多西他賽在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)呈 現(xiàn)三室?!う?、β、γ相半衰期分別為4min、36min、ll.lh,起初階段血藥濃度迅速下降,表 明藥物分布至周邊室,而相半衰期很大,則表明藥物從外周室相對(duì)緩慢的消除;多西他賽經(jīng) 由CYP3A4同功酶代謝。這種代謝可以被CYP3A4抑制劑所抑制;其1小時(shí)靜脈滴注100mg/ m2,平均(:_為3. 7mg/L,AUC為4. 6mg·h/L,全身清除率為21lV(h·m2),分布容積為113L, 血漿蛋白結(jié)合率為9. 4%~9. 7% ;多西他賽及其代謝產(chǎn)物主要從糞便排出,經(jīng)糞便和尿排 出的量分別為給藥劑量的7. 5%和6%,僅有少量以原型排出。
[0003] 目前多西他賽上市劑型為注射劑,細(xì)分為注射液和注射用無菌粉末。多西他賽注 射液已在國內(nèi)上市,注射用多西他賽已在美國獲得上市批準(zhǔn)。已上市的多西他賽注射液可 分為兩大類,一類為采用雙支包裝,一支為多西他賽和吐溫80的混合油狀溶液,另一支為 乙醇的水溶液,作為臨床使用時(shí)專用溶劑使用;第二類為單只包裝的多西他賽注射液,主要 成分為多西他賽,輔料為吐溫80、乙醇、枸櫞酸、聚乙二醇中全部或者部分輔料組成的混合 物。注射用多西他賽附帶專用溶劑,專用溶劑為乙醇的吐溫溶液。
[0004]多西他賽注射液對(duì)溫度敏感,國產(chǎn)多西他賽注射液的貯藏條件為2~8°C,進(jìn)口多 西他賽注射液貯藏溫度為2~25°C,已上市多西他賽注射液不能置于高于25°C以上環(huán)境中 長期保存;另外,已上市多西他賽注射液均使用表面活性劑吐溫80,吐溫80具有溶血作用, 容易引起急性血管內(nèi)溶血的嚴(yán)重不良反應(yīng),甚至?xí)?dǎo)致患者死亡,吐溫80可以干擾P-糖蛋 白表達(dá),會(huì)與某些藥物發(fā)生相互作用,因此用藥之前需要使用糖皮質(zhì)激素,如地塞米松。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種多西他賽注射液及其制備方法,使能在更高的溫度條件 下長期貯存并降低不良反應(yīng),從而提高藥物的穩(wěn)定性及安全性。
[0006] 本發(fā)明提供的多西他賽注射液為無色澄明油狀液體,它由以下重量份數(shù)的成分組 成:多西他賽1-2份、溶劑18-25份、表面活性劑20-30份、穩(wěn)定劑0. 3-0. 6份、增溶劑40-60 份。
[0007] 其中,所述的溶劑為無水乙醇、甘油、丙二醇中的一種或多種;優(yōu)選為無水乙醇與 甘油或無水乙醇與1,2-丙二醇的混合溶劑;最優(yōu)為無水乙醇。
[0008] 其中,所述聚氧乙烯蓖麻油為聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯醚(40)蓖麻油、 聚氧乙烯蓖麻油EL中的一種或多種;優(yōu)選為聚氧乙烯醚(35)蓖麻油和聚氧乙烯醚(40)蓖 麻油混合物,最優(yōu)選為聚氧乙烯蓖麻油EL。
[0009] 其中,所述穩(wěn)定劑為枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸中的一種或多種;優(yōu)選為枸櫞 酸與酒石酸或枸櫞酸與富馬酸或枸櫞酸與馬來酸混合物,最優(yōu)為枸櫞酸。
[0010] 其中,所述增溶劑為聚乙二醇300和/或聚乙二醇400,優(yōu)選為聚乙二醇300和聚 乙二醇400混合物,最優(yōu)為聚乙二醇300。
[0011] 本發(fā)明優(yōu)選的各組成成分的重量份數(shù)為:多西他賽1份、溶劑19-21份、表面活性 劑25-27份、穩(wěn)定劑0. 35-0. 5份、增溶劑45-55份。
[0012] 本發(fā)明可采用常規(guī)注射劑的制備方法,優(yōu)選的制備方法包括以下步驟:將穩(wěn)定劑 加入溶劑中完全溶解,攪拌均勻;加入多西他賽,攪拌至完全溶解;加入表面活性劑,攪拌 混合均勻;加入增溶劑,攪拌混合均勻。
[0013] 本發(fā)明的有益效果是:
[0014] 1.本發(fā)明提供的多西他賽注射液無溶血作用,安全性更好。
[0015] 2.本發(fā)明提供的多西他賽注射液穩(wěn)定性好,活性成分含量穩(wěn)定,有關(guān)物質(zhì)和雜質(zhì) 含量低,可在20~40°C的條件下貯存。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 表1是實(shí)施例1-6的制劑配方。
[0017] 表1實(shí)施例1-6的制劑配方表
[0018]
[0019] 實(shí)施例1
[0020] 制備多西他賽注射液:將10g無水乙醇和8g甘油混合均勻,加入0. 2g無水枸櫞酸 和0. 2g酒石酸完全溶解,攪拌均勻;加入多西他賽lg,攪拌至完全溶解;加入15g聚氧乙烯 醚(35)蓖麻油和llg聚氧乙烯醚(40)蓖麻油,攪拌混合均勻;加入30g聚乙二醇300和 25g聚乙二醇400,攪拌混合均勻,即可得到多西他賽注射液。
[0021] 實(shí)施例2
[0022] 制備多西他賽注射液:將10g無水乙醇和1,2-丙二醇8g混合均勻,加入0. 2g無 水枸櫞酸和〇. 2g富馬酸完全溶解,攪拌均勻;加入1. 5g多西他賽,攪拌至完全溶解;加入 15g聚氧乙烯醚(35)蓖麻油和llg聚氧乙烯蓖麻油EL,攪拌混合均勻;加入30g聚乙二醇 300和25g聚乙二醇400,攪拌混合均勻,即可得到多西他賽注射液。
[0023] 實(shí)施例3
[0024] 制備多西他賽注射液:將10g無水乙醇和1,2-丙二醇8g混合均勻,加入0. 2g無 水枸櫞酸和〇. 2g馬來酸完全溶解,攪拌均勻;加入1. 5g多西他賽,攪拌至完全溶解;加入 15g聚氧乙烯醚(35)蓖麻油和llg聚氧乙烯蓖麻油EL,攪拌混合均勻;加入40g聚乙二醇 300和15g聚乙二醇400,攪拌混合均勻,即可得到多西他賽注射液。
[0025] 實(shí)施例4