一種復(fù)合疝補(bǔ)片及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥劑制備領(lǐng)域，涉及一種復(fù)合疝補(bǔ)片及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]疝修補(bǔ)片主要應(yīng)用于腹壁疝的修補(bǔ)，腹壁疝指腹腔內(nèi)的器官或組織自腹壁薄弱區(qū)或缺損處膨出。腹壁疝包括腹股溝疝、臍疝、股疝、切口疝和造口旁疝等，以腹股溝疝(大腿與腹部交界處)最多見。由于腹壁疝具有較高的發(fā)病率，因此其治療現(xiàn)已成為一個(gè)重要的社會(huì)問題。
[0003]目前，疝修補(bǔ)術(shù)是治愈腹壁疝的惟一選擇。疝修補(bǔ)術(shù)是指通過手術(shù)治療疝氣，可以分為傳統(tǒng)疝修補(bǔ)術(shù)和疝補(bǔ)片無張力修補(bǔ)術(shù)。目前無張力修補(bǔ)術(shù)已經(jīng)成為臨床醫(yī)生治療腹壁疝所采取的常規(guī)術(shù)式，而疝修補(bǔ)片是無張力疝修補(bǔ)術(shù)和腹腔鏡手術(shù)的植入材料。
[0004]美國油學(xué)會(huì)年會(huì)把油修補(bǔ)片材料分成兩大類:一類為人工生物材料補(bǔ)片，以聚合物(polymer)為基礎(chǔ)核心，采用的聚合體為聚丙稀、聚酯和聚四氟乙稀；另一類為生物補(bǔ)片，其以生物自然材料為基礎(chǔ)，得到美國藥品和食品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)已經(jīng)使用于臨床的材料有人體真皮、豬的小腸黏膜下層、豬的真皮、胚胎牛的真皮等。
[0005]人工生物補(bǔ)片包括(1)不可吸收材料:聚丙烯補(bǔ)片、膨化聚四氟乙烯補(bǔ)片、聚脂補(bǔ)片。其中，1939年發(fā)明的聚酯補(bǔ)片(又稱滌纟侖補(bǔ)片，Polyester Mesh.Dacron, Mersilene)是第一個(gè)被較為廣泛使用的合成材料補(bǔ)片，雖已近50年歷史，但因其價(jià)格低廉，容易獲得諸多優(yōu)點(diǎn)，至今仍為一些外科醫(yī)生所使用。但是，由于滌綸絲為纖維結(jié)構(gòu)，在抵御感染方面不及單絲的聚丙烯網(wǎng)，聚酯材料的炎癥及異物反應(yīng)也最重，已逐漸退出市場。膨化聚四氟乙稀補(bǔ)片(Expanded Polytetraf luoroethylene patch，e-PTFE)比前兩種補(bǔ)片柔軟，與腹腔臟器接觸時(shí)不易形成粘連，所引起的炎癥反應(yīng)也最輕。e-PTFE補(bǔ)片允許細(xì)菌通過，而吞噬細(xì)胞不能通過、組織不能長入，故其不能耐受感染和污染，不能用于污染的傷口，一旦感染，就要將補(bǔ)片取出，否則傷口很難愈合。e-PTFE補(bǔ)片目前多用于腹股溝復(fù)發(fā)疝，因其與內(nèi)臟直接接觸幾乎不引起粘連，所以也多用于切口疝；用于疝環(huán)缺損不大的年輕腹股溝疝患者，可避免術(shù)后精索粘連、射精疼痛不適等一些并發(fā)癥。聚丙稀補(bǔ)片(Polypropylene Mesh.Marlex,PP)由聚丙烯纖維編織而成，為單層網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，是目前首選的腹壁缺損的修補(bǔ)材料。1958年至1963年間，Usher多次撰文介紹了一種叫作Marlex50的新型材料，這種材料與同期其他任何類型的金屬或非金屬材料相比，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究都證實(shí)其具有以下的明顯優(yōu)點(diǎn):(1)更柔軟，更耐受彎曲和折疊；(2)可隨需要大小剪裁；(3)刺激纖維組織增生作用更明顯，網(wǎng)孔孔徑大，更利于纖維組織生長穿過，易被結(jié)締組織浸潤，能夠早期與組織嵌合；(4)異物反應(yīng)輕微，患者無明顯異物及不適感，具有很低的復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率。(5)更耐受感染，即使在膿性感染傷口中肉芽組織仍然可以增殖于補(bǔ)片的網(wǎng)孔內(nèi)，不引起網(wǎng)片腐蝕或竇道形成；(6)有更高的抗張強(qiáng)度；(7)不受水和大多數(shù)化學(xué)物質(zhì)的影響；(8)耐高溫，可煮沸消毒；(9)價(jià)格相對低廉。聚丙烯補(bǔ)片除用于腹股溝疝手術(shù)外，還被用于感染的腹壁戰(zhàn)傷、巨大的腹壁疝、因電擊傷或感染而致腹壁缺損、人工造瘺口旁疝、轉(zhuǎn)移性腹壁腫瘤行全層腹壁切除后的重建、腹壁壞死性筋膜炎后腹壁切口裂開和腹腔鏡的疝修補(bǔ)。在過去的50年里，聚丙烯網(wǎng)片對外科領(lǐng)域產(chǎn)生了巨大的影響，無數(shù)患者因?yàn)橛辛怂靡匝永m(xù)，許多外科疑難問題因?yàn)樗膽?yīng)用而解決，它已被證實(shí)是當(dāng)今外科領(lǐng)域里最受歡迎的植入體。盡管如此，聚丙烯網(wǎng)在應(yīng)用中也存在著一些問題，首先，在用于腹壁全層缺損修補(bǔ)時(shí)，補(bǔ)片要與內(nèi)臟組織隔離，要求醫(yī)生具有一定的認(rèn)識及手術(shù)基礎(chǔ)；其次，如果進(jìn)行大面積的腹壁缺損修補(bǔ)，如處理不當(dāng)，后期的疤痕收縮會(huì)造成網(wǎng)片扭曲，其不規(guī)則的表面可能刺激并損傷周圍組織，引起感染歿皮膚竇道形成。
[0006]為了解決上述問題，提出了聚丙烯與可吸收材料相結(jié)合的補(bǔ)片，這類材料的設(shè)計(jì)是以聚丙烯網(wǎng)為骨架，再用可吸收的材料進(jìn)行復(fù)合，其目的是減少異物(聚丙烯)的用量、防粘連和抗感染?？晌詹牧现芯圯p基乙酸(polyglycolic acid Dexon)、聚乳酸輕基乙酸(polyglaet1n Viery I)兩種可吸收網(wǎng)片已在臨床使用，前者為編制網(wǎng)，后者為編織布，其完全吸收時(shí)間為3個(gè)月。但由于其不具備誘導(dǎo)細(xì)胞長入的特點(diǎn)，因而修復(fù)后的部位抗張力不強(qiáng)，疝缺損極易復(fù)發(fā)，只適合缺損較小的疝修補(bǔ)手術(shù)。
[0007]在復(fù)合材料中常用的有聚丙烯和聚四氟乙烯復(fù)合、聚丙烯復(fù)合、植物性材料和高分子材料復(fù)合，膠原和高分子材料復(fù)合，其意在降低PP材料植入后的異物感，使得傷口愈合過程盡量減少炎性反應(yīng)，避免疤痕組織造成慢性疼痛。隨著可吸收材料的降解，PP基材仍會(huì)裸露在漿膜組織間，遲發(fā)疼痛的減緩效果不明顯。
[0008]另一大類補(bǔ)片屬于再生型生物補(bǔ)片，一般是通過先進(jìn)的交聯(lián)固定及多方位除抗原等一系列技術(shù)從自然生物中提取，可被理解為〃細(xì)胞支架〃，它根據(jù)再生醫(yī)學(xué)原理、分子生物學(xué)原理及免疫學(xué)原理植入人體后，能起到很好的支架作用，填補(bǔ)受損部位的缺失組織，并在該材料的誘導(dǎo)下，人體自身修復(fù)功能能夠在原來的位置逐漸生長出新的組織，替換生物材料，完成器官組織再生的過程。早期主要運(yùn)用于神經(jīng)外科、內(nèi)腦膜的修復(fù)、食道癌切除后修補(bǔ)、連體嬰兒切開后皮膚、胸膜修復(fù)、顱骨修復(fù)、婦科、男科、肺癌、腫瘤等，還有搶救大面積燒傷病人，而現(xiàn)在開始探究在整形美容領(lǐng)域的使用。然而因其來源不穩(wěn)定，最終產(chǎn)品強(qiáng)度也不穩(wěn)定，很難承受較高的腹張壓，細(xì)胞長入后，支架會(huì)逐漸降解，因而復(fù)發(fā)率也較人工合成補(bǔ)片尚許多。
[0009]因此，在本領(lǐng)域亟需開發(fā)一種既能夠誘導(dǎo)細(xì)胞長入，又能夠具有較好的力學(xué)強(qiáng)度，在細(xì)胞長入后，減少遲發(fā)疼痛，并減少疤痕形成的具有綜合優(yōu)良性能的疝修補(bǔ)片。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)合疝補(bǔ)片及其制備方法和應(yīng)用。
[0011 ] 為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0012]—方面，本發(fā)明提供一種復(fù)合疝補(bǔ)片，所述復(fù)合疝補(bǔ)片包含三層結(jié)構(gòu)，自下而上分別為外層生物層、內(nèi)層支撐層和外層生物層，所述外層生物層為脫細(xì)胞支架層，所述內(nèi)層支撐層為聚丙烯網(wǎng)片層。
[0013]在本發(fā)明中，三層結(jié)構(gòu)的復(fù)合疝補(bǔ)片的內(nèi)層為聚丙烯網(wǎng)片層，其作為支撐層;在聚丙烯網(wǎng)片層的兩側(cè)為脫細(xì)胞支架層，作為外層生物層，該脫細(xì)胞支架層容易與組織接觸，可以誘導(dǎo)細(xì)胞增長(因此也可稱該層為外層誘導(dǎo)層)，能夠降低疝缺損部位的感染以及疤痕形成，此外，內(nèi)層支撐層一一聚丙烯網(wǎng)片層位于內(nèi)層，不與組織直接接觸，減少對組織的刺激作用，減少遲發(fā)疼痛，并且能保持該復(fù)合疝補(bǔ)片的力學(xué)強(qiáng)度，保證產(chǎn)品強(qiáng)度的穩(wěn)定性，能夠承受較高的腹張壓，即使在細(xì)胞長入后，支架逐漸降解的情況下，也能夠有效的解決當(dāng)下疝修補(bǔ)的遲發(fā)疼痛、容易復(fù)發(fā)等問題。
[0014]在本發(fā)明中，所述脫細(xì)胞支架為牛膀胱脫細(xì)胞支架、豬小腸脫細(xì)胞支架或豬膀胱脫細(xì)胞支架中的任意一種或至少兩種的組合。所述組合可以為牛膀胱脫細(xì)胞支架和豬小腸脫細(xì)胞支架的組合，豬小腸脫細(xì)胞支架和豬膀胱脫細(xì)胞支架的組合，牛膀胱脫細(xì)胞支架和豬膀胱脫細(xì)胞支架的組合，以及牛膀胱脫細(xì)胞支架、豬小腸脫細(xì)胞支架和豬膀胱脫細(xì)胞支架的組合。
[0015]在本發(fā)明中，所述外層生物層的孔隙為20 μm-500 μπι，例如20 μηι、25 μηι、30 μπι、40 μηι、50 μηι、60 μηι、80 μηι、100 μηι、130 μηι、150 μηι、180 μηι、200 μηι、250 μηι、280 μπι、300 μ m、330 μ m、360 μ m、400 μ m、450 μ m、480 μ m 或 500 μ m。
[0016]優(yōu)選地，所述外層生物層的厚度為200 ym-2mm，例如220 μπι、250 μπι、280 μπι、300 μ m、350 μ m、380 μ m、400 μ m、450 μ m、500 μ m、550 μ m、600 μ m、650 μ m、700 μ m、800 μ m、900 μ m、1mm、1.2mm、1.4mm、1.6mm、1.8mm 或 1.9mm,優(yōu)選 200-800 μ m。
[0017]在本發(fā)明中，所述聚丙烯網(wǎng)片由直徑為0.3-0.6mm的單絲編織，孔距為2_5mm，例如 2.1mm、2.3mm、2.5mm、2.8mm、3mm、3.2mm、3.5mm、3.8mm、4mm、4.2mm、4.5mm、4.8mm 或4.9mmo
[0018]優(yōu)選地，所述聚丙烯網(wǎng)片由純聚丙烯單絲編織或由聚丙烯與聚內(nèi)酯單絲混編。
[0019]另一方面，本發(fā)明提供了如第一方面所述的復(fù)合疝補(bǔ)片的制備方法，所述方法包括以下步驟:
[0020](1)將外層生物層平鋪在基板上，在外層生物層上放置內(nèi)層支撐層，而后在內(nèi)層支撐層上放置另一外層生物層，將平鋪好的三層結(jié)構(gòu)的兩端與基板固定；
[0021](2