在化學(xué)-光學(xué)傳感器場所中校正滲透壓變化的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于來以光學(xué)方式確定氣體濃度的方法，所述方法使用至少兩種 發(fā)光染料，第一種發(fā)光染料相對于發(fā)光響應(yīng)對于氣體濃度不敏感（參考染料），而第二種發(fā) 光染料相對于發(fā)光響應(yīng)對于氣體濃度敏感（指示劑染料），其中所述染料顯示不同的發(fā)光 衰減時間，使得得到的相位角指示氣體濃度，其特征在于，在第一時刻檢測到的參考染料的 發(fā)光幅度被用于在所述時刻之后校正敏感度變化。本發(fā)明還涉及用于對確定氣體濃度的光 學(xué)傳感器的測量結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量評估的對應(yīng)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 神經(jīng)肌肉疾病、慢性阻塞性肺病（C0PD)和肥胖低通氣患者通常遭受慢性呼吸衰 竭。所述患者需要在家中定期處置他們的呼吸衰竭。通過氧氣治療（大部分沒有呼吸機(jī)支 持）處置血氧過低患者，同時通過具有環(huán)境氣體的有創(chuàng)通氣（IV)和無創(chuàng)通氣（NIV)的處置 有助于將高碳酸血患者的高二氧化碳（C02)血液氣體水平帶回到可接受水平。通過在夜間 NIV期間測量基線和動脈氧和二氧化碳水平的趨勢來檢查通氣的功效。
[0003] 動脈血液氣體測量形成黃金標(biāo)準(zhǔn)。在家中開始進(jìn)行通氣處置之前，患者待在醫(yī)院 中以優(yōu)化呼吸機(jī)設(shè)置并監(jiān)測動脈血液氣體值。根據(jù)疾病嚴(yán)重性和穩(wěn)定性，患者必須定期或 多或少返回醫(yī)院進(jìn)行檢查。呼吸道護(hù)士也能夠去家中探訪患者，以檢查呼吸機(jī)并安裝實(shí)現(xiàn) 血液氣體分壓的無創(chuàng)監(jiān)測的設(shè)備。在家中，通常在夜間監(jiān)測血液氣體水平，并在醫(yī)院中存儲 數(shù)據(jù)以及呼吸機(jī)和呼吸道數(shù)據(jù)以供后續(xù)分析。
[0004] 無創(chuàng)血氧監(jiān)測的現(xiàn)有技術(shù)是通過測量動脈氧氣飽和度，其涉及經(jīng)由氧解離曲線的 氧氣分壓。脈搏血氧定量法（Sp02)是用于對患者的動脈氧飽和的無創(chuàng)監(jiān)測的光學(xué)方法，并 成為臨床實(shí)踐中最常用的技術(shù)之一。脈搏血氧定量法是一種合理的低成本技術(shù)，并易于使 用。其是在家中進(jìn)行血氧監(jiān)測的優(yōu)選方法。
[0005] 對C02的分壓的無創(chuàng)監(jiān)測的現(xiàn)有技術(shù)是通過二氧化碳圖或通過經(jīng)皮C02(PtcC02) 監(jiān)測。對于具有健康肺的插管患者，通過二氧化碳圖獲得的呼氣末C02(etC02)值提供對動 脈C02值的良好指示。然而，在面罩和面部之間通常存在氣體泄露并且患者具有嚴(yán)重的呼 吸疾病的無創(chuàng)通氣情況下，二氧化碳圖通常不是可靠的方法。在大部分醫(yī)院中，組合使用二 氧化碳圖用于趨勢監(jiān)測以及分析動脈血樣本來獲得偶爾準(zhǔn)確的值。
[0006] 經(jīng)皮〇)2監(jiān)測不受氣體泄露和呼吸疾病的破壞，但是需要經(jīng)培訓(xùn)的人員來獲得可 靠的值，并且由于成人之間皮膚屬性的變化而顯示一些不精確性。在家中，比起血氧定量 法，較少使用co2血液氣體監(jiān)測，盡管其針對患者接收通氣具有高度相關(guān)性。
[0007] 當(dāng)前經(jīng)皮C02傳感器都基于以下的40年的概念（i)恒溫控制的加熱器以增加血 液灌注和皮膚的氣體滲透性；（ii)皮膚和傳感器膜之間的流體層；（iii)覆蓋傳感器的氣 體滲透膜；（iv)膜和傳感器之間的電解質(zhì)溶液；(v)包括電化學(xué)pH傳感器和參考電極的傳 感器；以及（v)補(bǔ)償溫度效應(yīng)和皮膚新陳代謝的算法。
[0008]US6, 602, 716B1描述了一種以熒光方式確定樣本的生物、化學(xué)或物理參數(shù)（尤 其是氣體〇)2或NH3)的方法和設(shè)備，其使用兩種不同發(fā)光材料，第一種發(fā)光材料至少相對 于發(fā)光強(qiáng)度對于參數(shù)敏感，第二種發(fā)光材料至少相對于發(fā)光強(qiáng)度和衰減時間對于參數(shù)不敏 感。該申請還指示能夠采用相位調(diào)制技術(shù)來確定發(fā)光信號的平均相移。因此相位角取 決于兩個信號強(qiáng)度的比率而不是絕對信號水平，并將允許參考短暫的指示劑染料組分的強(qiáng) 度。
[0009] 用于經(jīng)皮應(yīng)用的現(xiàn)有技術(shù)的化學(xué)-光學(xué)傳感器的另一范例在圖1中描繪，其中在 光學(xué)透明載體材料的頂部上布置有兩層"硅橡膠狀"的可透氣材料。第一層（感測層）包 括疏水聚合物中親脂性相位迀移劑內(nèi)的兩種發(fā)光染料的混合物，即具有長發(fā)光壽命的參考 染料和具有短發(fā)光壽命的pH敏感指示劑染料。第二膜層包括光反射材料（Ti02)顆粒，并防 止離子傳輸?shù)礁袦y層或從感測層傳輸。C02氣體通常擴(kuò)散通過所述膜進(jìn)入第一（感測）層 并改變pH，其繼而修改來自指示劑染料的發(fā)光度。通過使用有效測量經(jīng)調(diào)制的光激發(fā)的響 應(yīng)時間的雙壽命參考技術(shù)，能夠計(jì)算出〇) 2氣體的百分比。
[0010] 親脂性相位迀移劑還用作化學(xué)緩沖材料，以提供水用于產(chǎn)生碳酸。然而，在傳感器 應(yīng)用場所處的滲透失衡例如可以啟動傳感器中的水傳輸，這將導(dǎo)致不希望的傳感器的敏感 度改變。通常，這種改變需要傳感器的完全且耗時的重新校準(zhǔn)。
[0011] 因此，需要開發(fā)一種允許補(bǔ)償感應(yīng)的氣體濃度測量不準(zhǔn)確性的方法，尤其是不需 要化學(xué)-光學(xué)傳感器的額外的重新校準(zhǔn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明解決了這些需求，并提供一種用于檢測以光學(xué)方式確定的氣體濃度的精確 性以及用于校正該精確性的方法。上述目標(biāo)專門通過一種用于以光學(xué)方式確定氣體濃度的 方法實(shí)現(xiàn)，所述方法使用至少兩種發(fā)光染料，第一種發(fā)光染料相對于發(fā)光響應(yīng)對于氣體濃 度不敏感（參考染料），而第二種發(fā)光染料相對于發(fā)光響應(yīng)對于氣體濃度敏感（指示劑染 料），其中，所述染料顯示不同的發(fā)光衰減時間，使得得到的相位角指示氣體濃度，其特征在 于，在第一時刻檢測到的參考染料的發(fā)光幅度被用于在所述時刻之后校正敏感度變化。特 別地，發(fā)明人出乎意外地發(fā)現(xiàn)化學(xué)-光學(xué)傳感器單元中的參考染料（實(shí)驗(yàn)證明其對于〇 2、 C02和離子不敏感）可以用作對指示劑層的敏感度的明確指示劑。例如，所述敏感度可能 受到環(huán)境滲透性的影響，例如在化學(xué)-光學(xué)傳感器單元的經(jīng)皮應(yīng)用位置處。特別地，這可能 導(dǎo)致改變指示劑層的含水量?；谠摮鋈艘饬系陌l(fā)現(xiàn)，對參考染料的測量可以用于校正化 學(xué)-光學(xué)傳感器單元的所獲得的測量數(shù)據(jù)，而不考慮原地的滲透情況，因?yàn)樵趥鞲衅鲉卧?的感測層中的任何水傳輸活動或水積累或流出都可以經(jīng)由用于含水量的參考染料的指示 劑功能檢測到。這允許在相對于化學(xué)-光學(xué)傳感器單元的初始狀態(tài)可能是失衡的不同滲透 環(huán)境中使用化學(xué)-光學(xué)傳感器單元，而無需重新校準(zhǔn)所述化學(xué)-光學(xué)傳感器單元。因此，通 過化學(xué)-光學(xué)傳感器單元可以有效地確定例如〇 2并且尤其是C0 2的氣體濃度，而無需任何 額外校準(zhǔn)步驟，并且無需擔(dān)心由于水流入感測層的影響而引起的連續(xù)報(bào)錯或測量值的無效 性。因此，可以基于參考染料信號，通過向量分解來有效補(bǔ)償化學(xué)-光學(xué)傳感器的感測結(jié)構(gòu) 的潛在滲透性變化。
[0013] 在優(yōu)選實(shí)施例中，所述發(fā)光染料通過單個光源被激發(fā)。
[0014] 在另一優(yōu)選實(shí)施例中，所述發(fā)光染料被同時激發(fā)。
[0015] 在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施例中，所述發(fā)光染料被提供在化學(xué)-光學(xué)傳感器單元的 感測層中。
[0016] 在另一優(yōu)選實(shí)施例中，所述化學(xué)-光學(xué)傳感器單元包括鄰近所述感測層的至少一 個透氣層，其適于將待測量其濃度的氣體通過所述透氣層朝向所述感測層。
[0017] 在額外實(shí)施例中，所述透氣層適于防止光通過所述透氣層。
[0018] 在又一優(yōu)選實(shí)施例中，所述光學(xué)傳感器適于與被插設(shè)在至少所述透氣層與所述光 學(xué)傳感器要被應(yīng)用在其上的表面層之間的接觸介質(zhì)一起操作。
[0019] 在本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施例中，所述方法包括：通過單個檢測器來測量所述參考 染料和指示劑染料的發(fā)光響應(yīng)的相行為，并通過所測量的相行為來獲得與兩種發(fā)光染料的 總強(qiáng)度無關(guān)的發(fā)光響應(yīng)向量F，
[0020] 還根據(jù)公式（I)進(jìn)一步將所測量的發(fā)光響應(yīng)向量尸分解為虛部（β)和實(shí)部（α)， 所述虛部（β)僅僅反映所述參考染料，而所述實(shí)部（α)是所述參考染料和所述指示劑染 料的實(shí)部之和
[0021]
[0022] 其中α和β都是時間變量，
[0023] 并根據(jù)公式（II)基于所述參考染料在第一時刻之后補(bǔ)償所測量的發(fā)光響應(yīng)，
[0027] 并且其中，k是反映所述發(fā)光染料的滲透性的敏感度的比率，
[0028] 并經(jīng)由得到的發(fā)光響應(yīng)向量#的相位角φ來確定氣體濃度（IV)
[0030] 優(yōu)選地，常量k是參考染料強(qiáng)度的非線性函數(shù)。
[0031] 在本發(fā)明的具體實(shí)施例中，所測量的發(fā)光響應(yīng)的所述虛部（β)和所述實(shí)部（α) 是經(jīng)低通濾波的。
[0032] 在如上所述方法的另一實(shí)施例中，在一個滲透環(huán)境中，所述參考染料的發(fā)光度與 所述指示劑染料的發(fā)光度之間的穩(wěn)定狀態(tài)比率被用作對一個或多個不同滲透環(huán)境的校準(zhǔn) 器。
[0033] 在如上所述方法的又一優(yōu)選實(shí)施例中，在一個滲透環(huán)境中，所述參考染料的發(fā)光 度和所述指示劑染料的發(fā)光度之間的穩(wěn)定狀態(tài)比率的動態(tài)被用作對變化的滲透環(huán)境的動 態(tài)的校準(zhǔn)器。
[0034] 在另一方面，本發(fā)明涉及一種用于對確定氣體濃度的光學(xué)傳感器的測量進(jìn)行質(zhì)量 評估的方法，所述方法使用至少兩種發(fā)光染料，第一種發(fā)光染料相對于發(fā)光響應(yīng)對于氣體 濃度不敏感（參考染料），而第二種發(fā)光染料相對于發(fā)光響應(yīng)對于氣體濃度敏感（指示劑染 料），其中，所述染料顯示不同的發(fā)光衰減時間，使得得到的相位角指示氣體濃度，其特征在 于，在第一時刻檢測到的參考染料的發(fā)光幅度在所述時刻之后指示敏感度變化，
[0035] 所述質(zhì)量評估包括根據(jù)公式（I)確定虛部（β)
[0036]
[0037] 其中，實(shí)部（α)是所述參考染料和所述指示劑染料的實(shí)部之和，并且其中，所述 虛部（β)的緩慢和/或逐步變化指示可接受的測量質(zhì)量，以及其中，所述虛部（β)的快速 改變或波動變化指示不可接受的測量質(zhì)量。
[0038] 在如上所述所有方法的優(yōu)選實(shí)施例中，所述氣體濃度是血液氣體濃度。尤其優(yōu)選 的是，確定〇 2和/或C0 2的氣體濃度，更優(yōu)選地是C0 2的氣體濃度。
[0039] 在如上所述所有方法的另一優(yōu)選實(shí)施例中，所述敏感度變化發(fā)生在滲透失衡環(huán)境 中，例如身體表面。在特別優(yōu)選的實(shí)施例中，所述敏感度變化發(fā)生在人類或動物皮膚上或 內(nèi)。
[0040] 在本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施例中，如本文上述的對氣體濃度的所述確定是在人類皮 膚處或內(nèi)對C02的濃度的經(jīng)皮確定。
【附圖說明】
[0041] 圖1示出了用于經(jīng)皮應(yīng)用的化學(xué)-光學(xué)傳感器的原理。該圖描繪了化學(xué)-光學(xué)傳 感器，其包括具有光學(xué)透明載體的支撐層，包括硅膠膜的感測層，參考染料和對于氣體是透 明的且pH敏感的指示劑染料，以及對氣體透明且反光的在硅膠膜中包括Ti02的層。例如， 化學(xué)-光學(xué)傳感器可以在470nm(藍(lán)-綠LED)處被激發(fā)，且在500到700nm(紅）的范圍內(nèi) 根據(jù)指示劑和參考染料檢測到發(fā)光。參考染料具有低的響應(yīng)，且發(fā)光體例如可以被包裝進(jìn) 球體以保護(hù)它們免受〇 2。指示劑染料具有快速響應(yīng)，且主要對H+(pH)敏感，導(dǎo)致幅度的降 低，并且由于C02增加引起的pH降低而在白光照明下呈黃色。選擇照明光強(qiáng)度調(diào)制的頻率， 從而在標(biāo)稱〇)2濃度處獲得大約45°的相移。
[0042] 圖2示出了雙壽命參考技術(shù)（DLR)檢測方案的向量圖。注意，為了簡便，在向量圖 中，所有的相位角被指示為絕對值，即，正角，盡管在現(xiàn)實(shí)中，參考染料具有緩慢響應(yīng)，從而 其相位角是負(fù)的并因此應(yīng)當(dāng)理解為
[0043] 圖3示出了將傳感器場所轉(zhuǎn)移到較低（零）滲透環(huán)境中之后的pC02。
[0044] 圖4示出了將傳感器場所從一半水（demi-water)轉(zhuǎn)移到生理鹽水中之后的pC02。
[0045] 圖5示出了針對