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一種具有核殼結(jié)構(gòu)的磁性膠體納米晶簇及其制備方法和應(yīng)用

文檔序號:9461447閱讀:738來源:國知局
一種具有核殼結(jié)構(gòu)的磁性膠體納米晶簇及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于功能材料技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種具有核殼結(jié)構(gòu)的磁性膠體納米晶簇及其制備方法和應(yīng)用;具體涉及一種以光敏劑5-鹽酸乙酰氨基丙酸(ALA)作為自支撐材料的具有核殼結(jié)構(gòu)的磁性膠體納米晶簇及其制備方法和在治療膀胱癌中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來,磁性納米載藥系統(tǒng),尤其是磁性膠體納米晶簇正受到人們的廣泛關(guān)注。由于磁性膠體納米晶簇具有較強的磁響應(yīng)性和較好的載藥性能,可在外加磁場下方便、快速靶向到病變部位,在病變部位釋放出藥物分子,提高藥物的利用率,達到有效治療疾病的目的。例如,以磁性膠體納米晶簇為基礎(chǔ),構(gòu)建磁性納米載藥系統(tǒng),并應(yīng)用于膀胱癌的治療。實踐顯示,上述材料能明顯提高膀胱癌的治療效果,但在應(yīng)用上述材料進行靶向載藥時尚缺乏有特異性。
[0003]研究顯示,在納米載體表面偶聯(lián)或吸附與膀胱癌具有較強親合力的物質(zhì),可使納米載體導(dǎo)向到腫瘤細胞,從而提高其靶向的特異性。5-鹽酸乙酰氨基丙酸(ALA)作為第二代光敏劑的代表已被廣泛應(yīng)用于膀胱癌的光動力診斷和治療;利用ALA能夠被膀胱癌細胞特異性吸收的特性,對納米材料結(jié)構(gòu)的表面進行修飾可提高其靶向的特異性而且還具有光動力治療的功能。而目前,必須解決的關(guān)鍵問題是,既要實現(xiàn)ALA的高效包覆,又要實現(xiàn)ALA在納米載體表面的特異靶向效果。
[0004]有研究指出,配位聚合物可幫助實現(xiàn)上述設(shè)計;所述配位聚合物復(fù)合材料具有以下優(yōu)點:(1)完全基于功能分子來設(shè)計,形成完全由功能分子支撐的金屬有機框架結(jié)構(gòu),因此能提高復(fù)合材料中的功能分子的含量;(2)配位鍵是一類非共價鍵連接方式,不僅不會改變功能分子的本質(zhì)特性,而且只要基于配位鍵形成的前提條件,功能分子的選擇具有多樣化的特點;(3)配位鍵可在一定環(huán)境條件下可逆形成,具有對環(huán)境的刺激響應(yīng)性,能夠?qū)崿F(xiàn)功能分子的可控釋放;(4)配位聚合物的金屬離子具有很多有機分子所缺乏的優(yōu)異性質(zhì),例如核磁共振呈像、氧化還原催化、光電傳輸性質(zhì)等。
[0005]基于此,本申請的發(fā)明人擬在合成磁性膠體納米晶簇的基礎(chǔ)上,借助配位聚合物的特性制備以ALA為自支撐材料的具有核殼結(jié)構(gòu)的磁性膠體納米晶簇,該材料將為膀胱癌的治療提供一個全新的手段,具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種具有核殼結(jié)構(gòu)的磁性膠體納米晶簇及其制備方法和應(yīng)用;具體涉及一種以光敏劑5-鹽酸乙酰氨基丙酸(ALA)作為自支撐材料的具有核殼結(jié)構(gòu)的磁性膠體納米晶簇及其制備方法和在治療膀胱癌中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的自支撐結(jié)構(gòu)(Fe304-ALA)為一種全新的磁性納米載藥系統(tǒng),具有制備簡單、載藥量大,對膀胱癌特異性靶向較強的的特點,能夠有效用于提高膀胱癌的治療效果。
[0007]本發(fā)明的具有核殼結(jié)構(gòu)的磁性膠體納米晶簇的核為磁性四氧化三鐵納米晶簇,殼為以ALA作為支撐材料的配位聚合物。本發(fā)明利用光敏劑5-鹽酸乙酰氨基丙酸(ALA)能被膀胱癌細胞特異性吸收的特性,對納米材料結(jié)構(gòu)的表面進行修飾以期提高其靶向的特異性;不僅如此,本發(fā)明所采用的ALA本身即具有對膀胱癌的光動力治療效果,因此,通過所述的自支撐結(jié)構(gòu)能實現(xiàn)磁靶向和ALA特異性靶向的雙重靶向,提高膀胱癌的治療效果。
[0008]本發(fā)明的具有核殼結(jié)構(gòu)的磁性膠體納米晶簇通過下述方法制備:
[0009]首先制備瓊脂糖穩(wěn)定的磁性膠體納米晶簇(簡稱磁簇),接著在合成磁簇的基礎(chǔ)上,制備配位聚合物包覆的具有核殼結(jié)構(gòu)的磁簇,最后利用該材料進行膀胱癌的光動力學(xué)治療;本發(fā)明的以ALA作為自支撐材料的具有核殼結(jié)構(gòu)的磁簇制備方法簡單、能較好地控制配位聚合物殼層的厚度和載藥量,對膀胱癌特異性靶向較強,治療膀胱癌的效果較好。
[0010]更具體的,本發(fā)明的具有核殼結(jié)構(gòu)的磁性膠體納米晶簇的制備方法,其包括步驟:
[0011](I)以六水合三氯化鐵、醋酸鹽和瓊脂糖為原料,制備瓊脂糖穩(wěn)定的磁性納米粒子團簇(簡稱磁簇);
[0012]本發(fā)明的實施例中:將0.6-6g六水合三氯化鐵、1.8_20g醋酸鹽和0.2-2.4g瓊脂糖溶解(分散)在20-80mL乙二醇中,在140-180°C下機械攪拌0.5__2h,然后置于含有聚四氟乙烯內(nèi)襯的不銹鋼高壓反應(yīng)釜中,將反應(yīng)釜放置于180-220°C的烘箱中14-36h,取出,用自來水使其冷卻至室溫;用磁分離分離出產(chǎn)物磁簇,并用無水乙醇和去離子水洗滌除去未反應(yīng)的反應(yīng)物,最后將產(chǎn)物磁簇分散在無水乙醇中,備用;
[0013](2)在合成磁簇的基礎(chǔ)上,制備配位聚合物包覆的具有核殼結(jié)構(gòu)的磁簇;
[0014]采取配位聚合物沉淀包覆的方法,首先,將磁簇和金屬離子(如Zn2+,F(xiàn)e3+等)在溶劑中混合,再加入ALA,使其與金屬離子發(fā)生配位聚合,形成的配位聚合物鏈由于溶解性差而沉淀到磁簇表面,逐漸形成聚集體,最后通過熟化在磁簇表面得到明顯的片狀結(jié)構(gòu);
[0015]本發(fā)明的實施例中:將50-200mg磁簇、15-50mL甲醇、0.1-0.8g硝酸鹽加入三口燒瓶中;另外,將0.1-0.25g ALA鹽酸鹽溶解在2-10mL濃度為0.1-1M的氫氧化物溶液中;將后者以l-5mL/h的速度逐滴加入三口燒瓶中,在反應(yīng)溫度為50-90°C下機械攪拌l_4h ;反應(yīng)結(jié)束后,利用磁分離得到以ALA作為自支撐材料的具有核殼結(jié)構(gòu)的磁簇,并用無水乙醇和去離子水除去未反應(yīng)的反應(yīng)物;然后放入冷凍干燥機中進行干燥,制得具有核殼結(jié)構(gòu)的磁性膠體納米晶簇。
[0016]本發(fā)明中,所述的醋酸鹽為醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸鋰、醋酸鎂和醋酸銨中的一種;所述的硝酸鹽為硝酸鋅、硝酸鐵和硝酸鎂中的一種;所述的氫氧化物為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氣氧化鎂、氣氧化鋰中的一種。
[0017]本發(fā)明中,所述的配位聚合反應(yīng)體系中,硝酸鹽及ALA鹽酸鹽的濃度之和為1mg/mL 到 50mg/mL 之間。
[0018]本發(fā)明中,所述的硝酸鹽用量與所述硝酸鹽及ALA鹽酸鹽用量總和的百分比值為大于等于40wt%。
[0019]本發(fā)明中,所述的磁簇的用量與磁簇、硝酸鹽和ALA鹽酸鹽用量總和的百分比值在 3wt%?J 15wt%之間。
[0020]本發(fā)明中,具有核殼結(jié)構(gòu)的磁性膠體納米晶簇制成不同ALA負(fù)載量的核殼結(jié)構(gòu)Fe3O4-ALA 微球。
[0021]本發(fā)明中,采用所述的制備方法獲得的以ALA作為自支撐材料的具有核殼結(jié)構(gòu)磁性膠體納米晶簇對膀胱癌細胞進行體外治療實驗,本發(fā)明的實施例中,采用如下實驗步驟:膀胱癌細胞系T24培養(yǎng)于含10%的胎牛血清100U/ml青霉素和100 μ g/ml鏈霉素的RPM1-1640培養(yǎng)基中,置于37°C、5% C02的細胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng);然后細胞接種96孔板,力口入合成的不同濃度的以ALA作為自支撐材料的具有核殼結(jié)構(gòu)的磁簇和對照樣品,孵育3h,650nm紅光照射,繼續(xù)孵育24h,MTT檢測;實驗結(jié)果顯示,ALA分子能夠被膀胱癌細胞特異性吸收,且所述的ALA分子對膀胱癌具有光動力學(xué)治療效果。
[0022]本發(fā)明的以ALA作為自支撐材料的具有核殼結(jié)構(gòu)磁性膠體納米晶簇可用于治療膀胱癌或制備治療膀胱癌的藥物制劑。
[0023]本發(fā)明制備的以ALA作為自支撐材料的具有核殼結(jié)構(gòu)磁性膠體納米晶簇具有以下優(yōu)點:
[0024](I)通過反應(yīng)條件的控制,實現(xiàn)不同厚度的ALA配位聚合物殼層,因此,可得到可控的高負(fù)載量;
[0025](2)由于該自支撐的殼層完全是由ALA與金屬離子構(gòu)筑,因此使得載體表面獲得高濃度的ALA分布,能顯著提高載體的靶向性效果;
[0026](3)所述的配位聚合物能在PBS中穩(wěn)定存在,在弱酸性的條件下逐漸分解,從而可以實現(xiàn)ALA在癌細胞微酸性環(huán)境中的緩慢釋放。
[0027]本發(fā)明所述的以ALA作為自支撐材料的具有核殼結(jié)構(gòu)磁性膠體納米晶簇能實現(xiàn)雙重靶向提高靶向的特異性,且ALA本身具有光動力學(xué)治療的效果,從而可增強膀胱癌的治療效果,本發(fā)明為膀胱癌的治療提供一個全新的手段,具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價值;同時,所述制備方法可較好地控制配位聚合物殼層的厚度、載藥量,應(yīng)用前景良好。
【附圖說明】
[0028]圖1顯示了 ALA負(fù)載量
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