一種蟲草被孢多糖在制備抗腫瘤藥物和治療慢性腎病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及抗腫瘤藥物及治療慢性腎病的藥物，一種蟲草被抱多糖與MCT的口服 制劑在制備抗腫瘤藥物及治療慢性腎病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是一類嚴(yán)重危害人類身體健康的疾病。據(jù)W冊(cè)報(bào)道，2005年大約全世界 有多于7億人口死于癌癥。在我國，惡性腫瘤已為居民死亡的第二大因素。目前，對(duì)腫瘤的 研究，已成為人類社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)和21世紀(jì)醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。利用化學(xué)藥物治療惡性腫 瘤，是一種公認(rèn)的較為有效、普遍的方法，但化療藥物的缺點(diǎn)在于對(duì)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的 選擇性較差，在殺滅或抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷機(jī)體中生長相當(dāng)活躍的正常細(xì) 胞，并會(huì)影響到屯、、肝、腎及神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一定的毒性，因此如何增加藥物的抗腫瘤 活性同時(shí)降低藥物的毒副作用是提高化療效果的關(guān)鍵。一些天然的或者合成真菌多糖{在 國際上被稱為"生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑化iologicalresponsemodifier,BRM)}"，能夠作為免疫 調(diào)節(jié)劑治療惡性腫瘤。所W，真菌多糖藥物作為調(diào)節(jié)免疫，抗腫瘤輔助用藥越來越受到重 視。
[0003] 慢性腎病是臨床上常見的致殘致死性疾病，大多由慢性腎小球腎炎發(fā)展而來，近 年來隨著糖尿病、高血壓、惡性腫瘤、腎移植等發(fā)病率的增加，繼發(fā)性腎病和藥毒性腎損傷 也逐年增多。在治療上，除積極地治療原發(fā)疾病，嚴(yán)格掌握腎毒性藥物的適應(yīng)癥與劑量外， 西藥缺乏有效的治療藥物，中藥則成為臨床重要的治療藥物。其中蟲草菌絲體制劑對(duì)腎病 的治療作用由于臨床有一定效果而受到高度重視。但目前臨床廣泛使用的人工蟲草制劑均 為蟲草菌絲體的直接粉碎物，從原料上來說較為粗糖，服用劑量大，有效成分不明確，不能 適應(yīng)中藥現(xiàn)代化的要求。因此在臨床應(yīng)用中僅為輔助預(yù)防腎臟疾病。其中蟲草多糖為重要 的藥理活性物質(zhì)。
[0004] 本研究從真菌騙幅蛾被抱霉蟲草菌絲體中提取得到真菌多糖粗品，并對(duì)其進(jìn)行 分離提純，通過篩選W找到最具有治療慢性腎病及抗腫瘤作用的活性成分（CP巧，研究結(jié)果 表明：(PS具有促進(jìn)體外培養(yǎng)的小鼠脾臟淋己細(xì)胞增殖及促進(jìn)巨隧細(xì)胞RAW264. 7增殖、釋 放NO及吞隧功能。并且可W括抗化療藥物5-化對(duì)淋己細(xì)胞的抑制作用；(PS對(duì)荷瘤小鼠 體內(nèi)免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CPS能促進(jìn)荷瘤小鼠T、B淋己細(xì)胞增殖，NK 細(xì)胞活性且能提高血清及脾細(xì)胞上清腫瘤壞死因子TNF-a水平。經(jīng)二種動(dòng)物體內(nèi)多個(gè)慢 性腎病模型藥效試驗(yàn)驗(yàn)證，（PS具有保護(hù)腎功能的作用，對(duì)腎毒性藥物和缺血、冷凍等因素 引起的急慢性腎損傷、慢性腎病有治療作用W，進(jìn)一步提示蟲草被抱多糖為蟲草被抱菌絲 體中防治腎功能不全的有效部位。
[0005] 隨著多糖資源的不斷開發(fā)，生化技術(shù)的不斷發(fā)展，大分子藥物大量涌現(xiàn)，人們迫切 希望可W通過口服方式給予運(yùn)類藥物。腸道吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用是實(shí)現(xiàn)運(yùn)一愿望的可能途徑 之一。吸收促進(jìn)劑的種類繁多，可應(yīng)用于皮膚和各種黏膜。由于腸道起著肖化、吸收營養(yǎng)物 質(zhì)，防止各種毒素、抗原和微生物侵入人體內(nèi)的雙重作用。故對(duì)腸道用吸收促進(jìn)劑的要求要 嚴(yán)于其他給藥途徑。多數(shù)吸收促進(jìn)劑的作用與其細(xì)胞毒性高度相關(guān)，不能應(yīng)用于腸道。中 鏈脂肪酸及鹽、中鏈脂肪酸甘油=醋（MCT)、甘氨膽酸鋼、一氧化氮供體等化合物，殼聚糖及 其衍生物、琉基化聚合物等大分子聚合物都是低毒而有效的吸收促進(jìn)劑，有望作為輔料而 應(yīng)用于口服制劑。其中MCT僅由飽和脂肪酸構(gòu)成，凝固點(diǎn)低，室溫下為液體，粘度小。與大 豆油比較，完全是無臭、無色的透明液體。與普通的油脂和氨化油脂相比，中鏈甘油=醋不 飽和脂肪酸的含量極低，氧化穩(wěn)定性非常好，其艦值不超過0. 5。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 發(fā)明目的
[0007] 本發(fā)明提供一種蟲草被抱多糖與中鏈脂肪酸甘油S醋（MCT)制備的口服制劑，運(yùn) 個(gè)組合物具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性及治療慢性腎病的作用，同時(shí)也提高了多糖在腸道的吸收 及生物利用度，生物活性結(jié)果顯示：運(yùn)種蟲草被抱多糖可W用來制備抗腫瘤藥物及治療慢 性腎病的藥物。
[000引技術(shù)方案
[0009] 一種蟲草被抱多糖，其特征在于其重均分子量為5000~100000道爾頓，經(jīng)過酸 水解HPLC檢測(cè)，其含有S種單糖，分別為甘露糖、半乳糖和葡萄糖，其摩爾比為2. 5~3. 5 : 1. 0 ~2. 0 :1. 0。
[0010] 運(yùn)種蟲草被抱多糖與MCT組合物，其特征在于蟲草被抱多糖與MCT的重量比為1 : 0? 2 ~1. 5〇
[0011] 作為一種優(yōu)化方式蟲草被抱多糖與MCT的重量比為1 :0. 2。
[0012] 作為一種優(yōu)化方式所述的組合物制備成顆粒劑、膠囊或片劑供口服的制劑。
[0013] 一種蟲草被抱多糖與MCT組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0014] 一種蟲草被抱多糖與MCT組合物在制備治療慢性腎病藥物中的應(yīng)用。
[0015] 有益效果
[0016] 1、發(fā)明人通過試驗(yàn)偶爾發(fā)現(xiàn)運(yùn)種蟲草被抱多糖與MCT混合后，其組合物抗腫瘤活 性及治療慢性腎病功效有很大提升。具體來說：就是通過蟲草被抱多糖與MCT按一定比例 混合，制備成乳球后，制備成顆粒劑、膠囊及片劑等相關(guān)供口服給藥的劑型。該組合物在動(dòng) 物試驗(yàn)抗腫瘤活性及治療慢性腎病作用優(yōu)于單獨(dú)使用蟲草被抱多糖或MCT，且用量更少，利 于患者服用，降低成本。
[0017] 蟲草被抱多糖與MCT組合物對(duì)放、化療藥物的增效作用研究結(jié)果表明：蟲草被抱 多糖與MCT組合物高、中劑量，陽性對(duì)照藥甘露聚糖膚，蟲草被抱多糖均顯著提高60CO照 射對(duì)S180腫瘤生長的抑制作用W及5-氣尿喀晚巧-Fu)化療對(duì)肥2腫瘤生長的抑制作用 (P<0. 01，P<0. 05)，但蟲草被抱多糖與MCT組合物抑制腫瘤生長的作用優(yōu)于蟲草被抱多糖， 具有顯著差異。
[0018] 蟲草被抱多糖與MCT組合物對(duì)S180荷瘤小鼠60CO放療的減毒作用研究結(jié)果表 明：
[0019] 與60CO照射模型組相比，60CO照射放療聯(lián)用蟲草被抱多糖與MCT組合物高、中劑 量、甘露聚糖膚組均可顯著抑制60CO放療引起的白細(xì)胞和骨髓有核細(xì)胞數(shù)減少W及胸腺 和脾臟指數(shù)降低（P<〇. 〇l，P<〇. 05)。而與此相反，60C〇照射放療聯(lián)用殘?jiān)M則加劇白細(xì)胞、 淋己細(xì)胞、血小板數(shù)和骨髓DNA含量的減少W及胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)的下降，與60CO照射 放療模型組相比有顯著差異（P<〇.〇l，P<〇.〇5)。蟲草被抱多糖與MCT組合物抑制腫瘤生長 的作用優(yōu)于蟲草被抱多糖。
[0020] 蟲草被抱多糖與MCT組合物對(duì)肥2荷瘤小鼠5-氣尿喀晚巧-Fu)化療的減毒作 用研究結(jié)果表明：與5-氣尿喀晚化療模型組相比，5-氣尿喀晚聯(lián)用蟲草被抱多糖與MCT 組合物高劑量組可顯著抑制5-氣尿喀晚化療引起的白細(xì)胞和淋己細(xì)胞數(shù)減少（P<0. 01)。 5-氣尿喀晚化療聯(lián)用蟲草被抱多糖與MCT組合物高、中劑量和甘露聚糖膚W及蟲草被抱多 糖均可顯著抑制5-氣尿喀晚化療引起的骨髓有核細(xì)胞數(shù)和骨髓DNA含量減少（P<0. 01， P<0. 05)。5-氣尿喀晚聯(lián)用蟲草被抱多糖與MCT組合物高、中、低劑量，甘露聚糖膚化及蟲草 被抱多糖（高）組均可顯著抑制5-氣尿喀晚化療引起的胸腺和脾臟指數(shù)、T、B淋己細(xì)胞增 殖率化及NK活性降低（P<0. 01)。蟲草被抱多糖與MCT組合物抑制腫瘤生長的作用優(yōu)于蟲 草被抱多糖。
[0021] 蟲草被抱多糖與MCT組合物對(duì)小鼠移植瘤的抑制作用研究結(jié)果表明：與S180、肥2 荷瘤組相比，5-化化療組，蟲草被抱多糖與MCT組合物高、中、低劑量組及蟲草被抱多糖均 可顯著抑制腫瘤的生長（P<〇. 01)。但蟲草被抱多糖與MCT組合物抑制腫瘤生長的作用優(yōu)于 蟲草被抱多糖。
[0022] 蟲草被抱多糖與MCT組合物對(duì)動(dòng)物免疫功能的影響研究結(jié)果表明：與肥2荷瘤 組相比，5-化的半數(shù)溶血值和廓清指數(shù)K明顯降低（P<0. 01)，蟲草被抱多糖與MCT組合物 高劑量，甘露聚糖膚和蟲草被抱多糖組小鼠的半數(shù)溶血值和廓清指數(shù)K值均有顯著性提高 (p<0. 01)。此外，蟲草被抱多糖與MCT組合物高，中，低劑量，甘露聚糖膚和蟲草被抱多糖均 顯著提