支架裝置和治療方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及支架裝置和在血管組織中治療缺氧的方法，并涉及患有糖尿病的受試者的治療和支架架設(shè)方法。
【背景技術(shù)】
[0002]血管壁包含具有代謝活性的活細(xì)胞，因此需要供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物包括氧氣。在沒有疾病的情況下，血管壁中的細(xì)胞通過(guò)氧氣從血管內(nèi)壁處的血液的透壁擴(kuò)散，從腔內(nèi)接收氧氣。發(fā)源于主血管或另一個(gè)血管并通過(guò)血管的外膜(外層)蔓延的被稱為外膜微血管的毛細(xì)血管樣的微小血管，為血管組織的外部部分提供血液以及因此氧氣供應(yīng)。更接近于血管腔壁的組織中的細(xì)胞在它們的氧氣供應(yīng)上更依賴于透壁擴(kuò)散機(jī)制。
[0003]早期脂紋到晚期動(dòng)脈粥樣硬化病變也含有表現(xiàn)出高水平的代謝活性并需要連續(xù)氧氣供應(yīng)的炎性細(xì)胞。作為血管壁中以前的炎癥發(fā)作的結(jié)果，由于血管內(nèi)膜中細(xì)胞外基質(zhì)的發(fā)育，尤其是在血管內(nèi)膜-中層過(guò)渡處可能出現(xiàn)缺氧狀況。在缺氧狀況下，有代謝活性的細(xì)胞表達(dá)缺氧誘導(dǎo)的因子(HIF)，其觸發(fā)試圖恢復(fù)常氧狀況并阻止缺氧誘導(dǎo)的壞死和組織完整性喪失的防御機(jī)制。這種防御機(jī)制的關(guān)鍵組分是血管生成。
[0004]血管生成，即新血管的形成，可能由穩(wěn)態(tài)失衡包括缺氧觸發(fā)。它可以被分類為正常狀態(tài)下的生理性血管生成，其對(duì)于血管的發(fā)育、再生和修復(fù)是根本的，或病理性血管生成，其由于例如不能恢復(fù)常氧狀況而持續(xù)。缺氧與炎癥以及特別是由巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)造成的代謝需求增加相關(guān)。由于血管內(nèi)膜(血管的最內(nèi)部襯里)中脂紋或細(xì)胞外基質(zhì)的積累，限制了氧氣向血管壁在病灶外的部分的擴(kuò)散，因此血管壁缺氧可能加重。由此引起的HIF在巨噬細(xì)胞的核中的出現(xiàn)，觸發(fā)了大量血管生成因子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的上調(diào)，這啟動(dòng)了新血管的發(fā)育，可以改善局部血液供應(yīng)并允許組織修復(fù)。在生理性血管生成中，在治愈發(fā)生后，所述過(guò)程是可逆的，并且血管生成倒退。因此，生理性血管生成局灶性發(fā)生并且是自我限制的過(guò)程。
[0005]然而，病理性血管生成涉及在血管生成刺激、包括缺氧的顯著時(shí)間段內(nèi)持續(xù)。VEGF的持續(xù)表達(dá)導(dǎo)致不成熟的新血管形成，所述血管具有形成不良的表現(xiàn)出不完全間隙連接的微內(nèi)皮，其在被稱為斑塊內(nèi)出血的過(guò)程中將紅細(xì)胞泄漏到周圍組織中。紅細(xì)胞富含膽甾醇，因此這種出血導(dǎo)致脂質(zhì)核心膨脹和斑塊負(fù)擔(dān)增加。表現(xiàn)出斑塊內(nèi)出血的斑塊表現(xiàn)出快速發(fā)展并且與臨床事件的出現(xiàn)增加相關(guān)，正如在論文“斑塊新血管生成:防御機(jī)制、背叛或正在進(jìn)行中占戈?duì)?，?Plaque neovascularizat1n:defense mechanisms, betrayal, ora war in progress) (Moreno 等，2012，Annals of the New York Academy of Sciences1254(2012)7-17)中所討論的。
[0006]上述機(jī)制表明了血管壁缺氧在阻塞性血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中的中心作用。這樣的斑塊通常通過(guò)血管內(nèi)干預(yù)來(lái)治療，包括放置支架以在堵塞位點(diǎn)處擴(kuò)張血管并維持開放。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種治療血管組織中缺氧的方法，所述方法包括將支架放置在所述血管中，所述支架具有在三個(gè)維度上彎曲的中心線，以促進(jìn)氧氣從所述安裝有支架的血管腔內(nèi)流動(dòng)的血液向血管壁的供應(yīng)。
[0008]常規(guī)的支架被用于治療血管堵塞，但是它們本身可能在血管壁組織中誘導(dǎo)缺氧，所述缺氧正如上面討論的，是血管生成的觸發(fā)物。因此，盡管支架作為治療被用于本身可能由缺氧引起的堵塞，并且通過(guò)擴(kuò)張流動(dòng)腔有效地做到這一點(diǎn)，但支架不減輕缺氧的原因。結(jié)果，內(nèi)膜增生是安裝有支架的血管堵塞和失效的主要原因。在不同情況下內(nèi)膜增生的特征可能不同，但所述過(guò)程通常被視為包括由內(nèi)膜中的細(xì)胞、包括平滑肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的增殖和積累引起的血管壁增厚和腔變窄。為防止內(nèi)膜增生的發(fā)生而采取的措施包括給藥抗血栓形成藥劑、抗凝血?jiǎng)CE抑制劑、細(xì)胞毒性劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和短距離放射治療，但均未獲得成功。
[0009]作為涂層有抗增殖藥劑的支架的藥物洗脫支架，吸引了大量注意。據(jù)報(bào)道，當(dāng)與裸露的金屬支架相比時(shí)，開放性提高，但對(duì)于形成裝載藥物的基質(zhì)的聚合物涂層的長(zhǎng)期效果，仍存在顧慮。藥物洗脫遵循限時(shí)過(guò)程，并且最終血管暴露于由支架引起的慢性發(fā)炎或損傷且沒有抗增殖性減輕的風(fēng)險(xiǎn)。
[0010]在直線支架中，血管壁處的邊界層可能變得相對(duì)于主血流氧氣減少，從而限制了壁處血液的透壁擴(kuò)散。還已經(jīng)觀察到，由支架引起的徑向膨脹力造成外膜微血管的壓縮，減小它們的橫截面積和流量，進(jìn)一步限制了為血管組織的外部部分提供血液以及因此氧氣供應(yīng)的能力。
[0011 ] 通過(guò)使用具有在三個(gè)維度上彎曲的中心線的支架，例如具有螺旋中心線的支架，提高了腔內(nèi)混合并減小了邊界層的厚度，即與在三個(gè)維度上彎曲的支架中所觀察到的相比，直線支架中的邊界層更厚，同時(shí)靠近壁的速度梯度更小。
[0012]具有在三個(gè)維度上彎曲的中心線的支架的效果，是提高緊靠血管壁處的氧濃度水平，從而提高在血管內(nèi)壁處氧氣從血液的透壁擴(kuò)散。其效應(yīng)是減少血管生成刺激，產(chǎn)生更少的外膜微血管，減少炎癥(因此減少氧需求)和斑塊內(nèi)出血，減緩或可能停止動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展。此外，旋流起到限制內(nèi)膜增厚和再狹窄的作用，這據(jù)推測(cè)是通過(guò)包括減少氧需求(減少炎癥)和增加氧供應(yīng)的機(jī)制。
[0013]在本說(shuō)明書中，正如下面進(jìn)一步討論的，考慮到了腔壁物質(zhì)運(yùn)輸?shù)膮⑴c。
[0014]架設(shè)支架可以使動(dòng)脈局部缺氧。已發(fā)現(xiàn)，支架中內(nèi)膜橫截面積與外膜微血管數(shù)目高度相關(guān)，并且外膜微血管數(shù)目可以被認(rèn)為代表了組織缺氧；它在架設(shè)支架后增加，并且缺氧是血管生成的主要刺激物。腔內(nèi)旋流可以提高壁的剪切應(yīng)力。但是它可以另外地增加腔內(nèi)血液-壁物質(zhì)運(yùn)輸受到流體相控制的分子物質(zhì)、包括氧氣的腔內(nèi)血液-血管壁運(yùn)輸。因此，旋流可以提高壁的剪切速率，并且由于腔內(nèi)混合，對(duì)流地增加腔內(nèi)血液-血管壁物質(zhì)運(yùn)輸。
[0015]基于這些觀察以及動(dòng)脈壁物質(zhì)運(yùn)輸源自于外膜微血管和腔內(nèi)血液兩者這一認(rèn)識(shí)，本說(shuō)明書討論了在架設(shè)三維(3D)中心線支架和直線中心線支架的動(dòng)脈中外膜微血管的定量。已發(fā)現(xiàn)，在前一種血管中，外膜微血管密度明顯更低。鑒于上述發(fā)現(xiàn)，推進(jìn)外膜微血管密度代表了壁的缺氧這一提議是合理的。此外，推進(jìn)與架設(shè)直線中心線支架的動(dòng)脈相比在架設(shè)3D中心線支架的動(dòng)脈中內(nèi)膜增生的發(fā)生較少是由于腔內(nèi)混合提高了血液-壁物質(zhì)運(yùn)輸，從而減輕支架誘導(dǎo)的壁缺氧這一假說(shuō)，也是合理的。
[0016]預(yù)期架設(shè)支架可以改變動(dòng)脈壁的孔隙度和通透性。尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于架設(shè)動(dòng)脈支架對(duì)外膜微血管的形態(tài)的即時(shí)影響的研究，但是已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)提高動(dòng)脈的透壁壓力的它們的擴(kuò)張，引起外膜微血管橫截面從圓形變成橢圓，它們的流體力學(xué)阻力升高，并且它們的流速降低，潛在地為壁提供營(yíng)養(yǎng)。架設(shè)支架將不以原位動(dòng)脈透壁壓力的升高的方式增加外膜微血管腔內(nèi)壓力。因此，它可以比通過(guò)加壓擴(kuò)張血管更嚴(yán)重地影響外膜微血管形態(tài)和流量。
[0017]在幾項(xiàng)專利公布即WO 00/32241、WO 2007/082533、W02006/032902、W02010/041040、W02010/041039、W02010/041038 和 W02010/128311 (所有所述專利的內(nèi)容通過(guò)參考并入本文)中提出，通過(guò)使用具有在三個(gè)維度上彎曲的中心線的支架，可以顯著減少內(nèi)膜增生。然而，這些公布沒有公開架設(shè)支架可以使動(dòng)脈局部缺氧，也沒有公開具有在三個(gè)維度上彎曲的中心線的支架可以抑制缺氧，也沒有公開另外的微血管數(shù)目可以被認(rèn)為代表了缺氧。
[0018]支架通常以折疊狀態(tài)提供，直至它們已經(jīng)被放置在治療位點(diǎn)處，在那里將它們展開。在本文中描述的方法中使用的支架可以是可用球囊展開的。因此，支架可以提供有球囊，以將其從折疊狀態(tài)展開成展開狀態(tài)。支架可以由形狀記憶材料、例如形狀記憶合金如鎳鈦諾制成。由形狀記憶材料制成的支架可以以折疊狀態(tài)投放，然后例如通過(guò)移除外部徑向約束來(lái)展開，以使它們?cè)谥委熚稽c(diǎn)處展開。在某些情況下，形狀記憶支架可以被提供有球囊以輔助展開。
[0019]當(dāng)本發(fā)明的支架離體展開時(shí)，它一般具有在三個(gè)維度上彎曲的中心線。當(dāng)它在體內(nèi)展開時(shí)，由于血管的對(duì)抗約束作用，它將在某種程度上受到約束而不采取它的完全展開的離體幾何形狀。盡管這可能在某種程度上減小支架的三維彎曲，但三維彎曲仍被維持。
[0020]優(yōu)選地，支架在離體展開時(shí)具有螺旋中心線。當(dāng)支架在體內(nèi)展開時(shí)，血管的約束作用將在一定程度上改變螺旋幾何形狀，例如減小彎曲。這可以例如由螺旋幅度的減小和/或節(jié)距的增加引起。然后由于螺旋幅度和/或螺旋節(jié)距的變化，在支架的長(zhǎng)度內(nèi)可能存在曲率變化。
[0021]支架可能將它的三維幾何