具有改善的接受性和良好貯存穩(wěn)定性的片劑的制作方法
【專利說明】具有改善的接受性和良好貯存穩(wěn)定性的片劑
[0001] 本發(fā)明涉及用于動物的、具有改善的接受性和良好貯存穩(wěn)定性的片劑。
[0002] 因為片劑對動物根本沒有吸引力且通常僅僅不知不覺地攝取，所以向動物給藥片 劑很成問題。通常，必須將片劑填充到飼料中以便可以給藥片劑。在這一點上，不能總是確 保所述藥物可以被全部給藥，因此不能確保以正確劑量給藥。當在飼料中給藥期間，藥物的 釋放特性也可能發(fā)生變化。
[0003] EP279343已經(jīng)公開了由苯基胍或苯并咪唑和四氫嘧啶組成的活性成分組合以及 其制劑。
[0004] W0 2005/000275描述了含有恩氟沙星和矯味物質(zhì)或香精物質(zhì)的片劑。
[0005] W0 2012/049156公開了含有香精物質(zhì)的無淀粉可咀嚼制劑（"可咀嚼物"）。
[0006] W0 95/20942描述了對于動物-特別是狗有吸引力的誘餌--可以將藥物引入其 中，從而給藥。
[0007] 用于向馴養(yǎng)動物給藥抗焦慮藥的咀嚼片描述在W0 2010/132286中。
[0008] 如所示的，例如，通過一些上述文件，基本上已知可以通過加入適合的香精和/或 矯味物質(zhì)增加可口性。然而，作為所述加入的結(jié)果，片劑的性質(zhì)經(jīng)常被損害到實際上不可接 受的程度。例如，具有高比例的肉類香精的片劑具有在貯存期間改變其性質(zhì)的傾向。這特 別地是由于肉類香精的老化。由于肉類香精的老化過程，例如片劑的崩解時間可以改變至 對于藥物而言不可接受的程度。在不含有任何肉類香精的片劑的情形中，一般不難獲得良 好的貯存穩(wěn)定性。然而，在這種片劑中使用肉類香精必須克服上述討論的困難。
[0009] 因此，需要滿足用于藥物的要求且特別地具有良好貯存穩(wěn)定性的高度可口的片 劑。
[0010] 本發(fā)明提供一種片劑，其含有：
[0011] -至少一種藥物活性成分，
[0012] -至少28重量％的肉類香精，和
[0013] -至少2重量％的穩(wěn)定劑。
[0014] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供：
[0015] 片劑，其含有：
[0016] -至少一種藥物活性成分，
[0017] -至少30%的肉類香精，
[0018] -3至8%的穩(wěn)定劑。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明，片劑含有至少一種活性成分。所述活性成分可以基本上是通常向動 物口服給藥的所有可能的活性成分。
[0020] 活性成分涵蓋例如抗寄生蟲（體外寄生蟲和/或體內(nèi)寄生蟲）的那些，比如殺螨 的、殺昆蟲的、抗寄生蟲活性成分；抗微生物活性成分，比如抗病毒、抗生素活性成分以及有 效地抗原生動物比如球蟲類的那些；另外，例如抗炎和治療精神病活性成分以及質(zhì)子栗抑 制劑等。
[0021] 適合的活性成分的實例為下述已知類型：殺螨劑，比如大環(huán)類阿巴克丁、多 拉克汀、依立諾克?。╡prinomectin)、伊維菌素、米爾螨素（milbemectin)、華光霉素 (nikkomycins)、司拉克丁、四抗菌素和蘇云金素；橋連聯(lián)苯殺螨劑（bridgeddiphenyl acaricides)比如偶氮苯、苯螨特、苯甲酸節(jié)酯、溴螨酯、氯殺螨、殺螨醇、殺螨酯、敵螨丹、乙 酯殺螨醇、丙酯殺螨醇、三氯殺螨醇、二苯砜、苯氧炔螨（dofenapyn)、芬螨酯、fentrifani1、 氟殺螨、丙氯諾、四氯二苯砜和殺螨好；氨基甲酸酯類殺螨劑比如苯菌靈、氯滅殺威、胺甲 萘、克百威、苯硫威、滅蟲威、速滅威、毒螨威和殘殺威；肟氨基甲酸酯類殺螨劑比如涕滅威、 丁酮威、草氨酰、抗蟲威和己酮肟威；二硝基酚類殺螨劑比如樂殺螨、消螨酚、消螨通、敵螨 普、敵螨普-4、敵螨普-6、敵螨消、硝戊酯、硝辛酯、硝丁酯和DN0C;甲脒類殺螨劑比如阿米 曲士、殺蟲脒、滅螨脒、伐蟲脒和胺甲威，螨生長調(diào)節(jié)劑比如四螨嗪、苯氧炔螨（dofenapyn)、 氟佐隆、氟螨噻、氟環(huán)脲、氟蟲脲和噻螨酮；有機氯類殺螨劑比如溴烯殺、毒殺芬、除螨靈 和硫丹；R比唑類殺螨劑比如乙酰蟲腈、氟蟲腈以及其類似物和衍生物、R比螨胺、pyriprole 和vaniliprole;除蟲菊素類（pyrethroid)殺螨劑，比如例如除蟲菊素酯類（pyrethroid ester)殺螨劑比如氟丙菊酯、聯(lián)苯菊酯、三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、a-氯氰菊酯、甲氰菊 酯、氰戊菊酯、氟氰菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯、t-氟胺氰菊酯和撲滅司林，除蟲菊素醚 類（pyrethroidether)殺螨劑比如節(jié)螨醚；喹喔啉類殺螨劑比如甲基克殺螨和克殺螨；亞 硫酸酯類殺螨劑比如炔螨特；特窗酸類殺螨劑比如螺螨酯；以及不屬于特定類的殺螨劑比 如滅螨醌、磺胺螨酯、五氧化二砷、滅蟲隆（chiormethiuron)、氯生太爾、克羅米通、丁醚脲 (diafenthiuron)、抑菌靈、雙硫侖、抗螨唑、喹螨醚、唑螨酯、啼螨酯、聯(lián)氟螨、甲硫芬、Mnaf、 尼氟利地、噠螨靈、嘧螨醚、舒非侖、氟蟲胺、硫和苯螨噻。
[0022] 殺蟲劑可屬于各種化學種類，比如例如氯化烴類、有機磷酸酯類、氨基甲酸酯類、 除蟲菊素類、甲脒類、硼酸酯類、苯基吡唑類和大環(huán)內(nèi)酯類。已知的殺蟲劑包括吡蟲啉、倍硫 磷、氟蟲腈、丙稀除蟲菊素、滅蟲菊、氰戊菊酯、氯菊酯（permetrin)、馬拉硫磷及其衍生物。 根據(jù)一個實施方案，新煙堿類組的殺蟲劑是優(yōu)選的，例如啶蟲脒、噻蟲胺、呋蟲胺、吡蟲啉 (見上文）、烯啶蟲胺、噻蟲啉和噻蟲嗪。廣泛使用的生長調(diào)節(jié)活性成分（昆蟲生長調(diào)節(jié)劑， IGR)是例如苯甲?；交孱?，比如除蟲脲、氯芬奴隆、多氟脲、氟鈴脲、殺蛉脲和氟苯脲， 或活性成分如苯氧威、吡丙醚、甲氧普稀、烯蟲炔酯、烯蟲乙酯、環(huán)丙馬秦、稻虱凈、吡蚜酮及 其衍生物。
[0023]抗寄生蟲劑可以是殺體內(nèi)寄生蟲劑和殺體內(nèi)外寄生蟲劑（endectiicides)，且包 括以下眾所周知的組：大環(huán)內(nèi)酯類、苯并咪唑類、苯并咪唑前體類（pro-benzimidazoles)、 咪唑并噻唑類、四氫嘧啶類、有機磷酸酯類、哌嗪類、水楊苯胺和環(huán)狀縮酚肽類（見下文）。
[0024] 優(yōu)選的抗寄生蟲劑包含廣譜大環(huán)內(nèi)酯類，比如除蟲菌素、米爾倍霉素及其衍生物， 比如例如伊維菌素、多拉克汀、莫昔克丁、司拉克丁、埃瑪菌素（emamectin)、依立諾克丁、米 爾螨素、阿巴克丁、米爾倍霉素肟、奈馬克丁及其衍生物。苯并咪唑類、苯并咪唑氨基甲酸酯 和苯并咪唑前體類還包括活性化合物比如噻苯達唑、甲苯達唑、芬苯達唑、奧芬達唑、奧苯 達唑、阿苯達唑、魯苯達唑、奈托比胺、帕苯達唑、氟苯達唑、環(huán)苯達唑、非班太爾、托布津及 其衍生物。咪唑并噻唑類包括活性化合物比如四咪唑、左旋咪唑及其衍生物。四氫嘧啶類 包括活性化合物比如莫侖太爾、噻嘧啶及其衍生物。有機磷酸酯類包括活性化合物比如敵 敵畏、哈洛克酮、敵百蟲及其衍生物。水楊苯胺類包括活性化合物比如氯生太爾、三溴沙侖、 二溴沙侖、羥氯扎胺、氯碘沙尼、雷復尼特、溴替尼持、溴沙尼特及其衍生物。環(huán)狀縮酚肽類 包括具有6至30個環(huán)原子的化合物且由氨基酸和羥基羧酸作為環(huán)結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成；實例包括PF1022A、艾默德斯（emod印side)和美國專利6, 159,932中所述的其它化合物，將其明確 地并入本文作為參考。
[0025] 抗微生物活性成分是例如各種青霉素類、四環(huán)素類、磺胺類、頭孢菌素類、頭霉素 類、氨基糖苷類（aminoglucosids)、甲氧節(jié)啶、地美硝唑類、紅霉素、新霉素B、咲喃唑酮 (fruazolidone)，各種截短側(cè)耳素類比如泰妙菌素、伐奈莫林、各種大環(huán)內(nèi)酯類、鏈霉素、氯 吡多、沙利霉素、莫能星、鹵夫酮、那拉星、羅貝胍、喹諾酮類等。喹諾酮類，優(yōu)選氟喹諾酮類， 包括在美國專利 4, 670, 444 ;4, 472, 405 ;4, 730, 000 ;4, 861，779 ;4, 382, 892 和 4,