Bpo洗液乳狀組合物的制作方法
【專利說明】BPO洗液乳狀組合物
[0001] 本發(fā)明涉及用于局部施用的組合物，以及涉及其作為化妝品或藥品的用途，所述 組合物用于皮膚科疾病的治療，并且具體地用于痤瘡的治療中。
[0002] 痤瘡為常見的多因素病狀，其攻擊富含皮脂腺的皮膚（面部、肩部區(qū)域、手臂和擦 爛區(qū)域（intertriginal areas))。這是皮膚病最常見的發(fā)生形式。以下五種致病因素在痤 瘡的形成中起到?jīng)Q定性的作用：
[0003] 1.遺傳傾向，
[0004] 2.皮脂過度產(chǎn)生（皮脂溢），
[0005] 3.雄激素，
[0006] 4.濾泡角質(zhì)化紊亂（新生暗瘡），以及
[0007] 5.細(xì)菌定殖和炎癥因素。
[0008] 存在幾種形式的痤瘡，所有它們的共同因素為對(duì)毛囊皮脂腺濾泡的攻擊。具體地 可提到聚合性痤瘡、頸項(xiàng)部瘢痕瘤性痤瘡、藥物性痤瘡（acne medicamentosa)、復(fù)發(fā)粟粒性 痤瘡、壞死性痤瘡、新生兒痤瘡、經(jīng)前痤瘡、職業(yè)性痤瘡、紅斑痤瘡、老年痤瘡、日光性痤瘡和 尋常痤瘡。
[0009] 尋常座瘡，也被稱為多形態(tài)的青少年座瘡，是最常見的。它包括以下四個(gè)階段：
[0010] -階段1對(duì)應(yīng)特征為大量敞口的和/或閉合的粉刺和大量的微囊的粉刺性痤瘡；
[0011] -階段2,或丘疹膿皰性痤瘡，具有輕度或中度的嚴(yán)重性。其特征為敞口和/或閉合 的粉刺的存在、微囊的存在、還有紅丘疹和膿皰的存在。這主要影響面部并留下少許疤痕；
[0012] -階段3,或丘疹粉刺性痤瘡，為更嚴(yán)重的并擴(kuò)展至背部、胸部和肩部。其伴隨大量 疤痕；
[0013] -階段4,或結(jié)節(jié)囊性痤瘡，伴隨大量疤痕。其表現(xiàn)出結(jié)節(jié)和還有疼痛的體積大的 深紅色膿皰。
[0014] 上文描述的各種形式的痤瘡可用活性劑例如抗皮脂溢劑和抗感染藥，例如過氧化 苯甲酰（具體地由Pierre Fabre公司出售的產(chǎn)品Ecjaran_;)，用類維生素 A例如維A酸 (具體地由Galderma出售的產(chǎn)品Retacnyl? )或異維A酸（由Roche Laboratoires出 售的產(chǎn)品Roaccutane? )，或另外用萘甲酸衍生物治療。萘甲酸衍生物例如6-[3-(1-金 剛烷基）-4-甲氧苯基]-2-萘甲酸，其常被稱為阿達(dá)帕林（由Galderma出售的產(chǎn)品 Differine? )，被廣泛描述并公認(rèn)為與維A酸同樣有效的用于治療痤瘡的活性成分。 Ioannides D. , Rigopoulos D.和 Katsambas A. , 2002. Topical adapalene gel 0.1 % vs. isotretinoin gel0.0 5 % in the treatment of acne vulgaris:a randomized open-label clinical trial[Br J Dermatol. Sep ; 147 (3):523-7]〇
[0015] 與Rx產(chǎn)品（主要地用于局部/ 口服的類維生素 A) -起出現(xiàn)的一些不良事件產(chǎn)生 重要的相關(guān)AE以及頻繁發(fā)生的影響皮膚的副作用例如Ziana :27%的對(duì)象具有相關(guān)施用位 點(diǎn)的AE并且最重要的為干燥的皮膚。
[0016] 皮膚科醫(yī)生建議的用于治療痤瘡的護(hù)膚方案包括以下步驟：
[0017] 步驟1:清洗
[0018] 步驟2 :藥物治療（Rx治療）
[0019] 步驟3:水合&保護(hù)
[0020] 擁有改善痤瘡征兆/癥狀的護(hù)膚產(chǎn)品是有用的。
[0021] 已充分證實(shí)Rx治療是有效的。但需要新的耐受性良好的局部藥物組合物，其既具 有治療、改善皮膚質(zhì)量的特性，又具有清洗優(yōu)選地痤瘡病人的皮膚的特性。所以根據(jù)本發(fā) 明，步驟2的藥物治療是可選的或可被認(rèn)為通過在所述組合物中使用過氧化苯甲酰（BPO) 自動(dòng)實(shí)現(xiàn)。
[0022] 本發(fā)明提供局部用的皮膚科/藥物組合物并具體地提供穩(wěn)定的并且耐受性良好 的BPO洗液組合物。
[0023] 當(dāng)BPO與皮膚接觸時(shí)，所述BPO的有效性與它的分解有關(guān)聯(lián)。在該分解過程中所 生成的自由基的氧化特性產(chǎn)生了期望的作用。因此，為了保持所述過氧化苯甲酰的最佳有 效性，在使用之前，即在貯藏期間阻止它的分解是重要的。
[0024] BPO為不穩(wěn)定的并且與大量的原材料特別地表面活性劑和油反應(yīng)的化合物。這種 固有的不穩(wěn)定性使得BPO難以配制在成品中，特別地含有表面活性劑（出于它們的清潔和 發(fā)泡特性的益處）的洗液組合物。
[0025] 發(fā)明人還已觀察到，熟知的表面活性劑不能與BPO相容并且導(dǎo)致更不穩(wěn)定的組合 物。還已知具有清潔特性的經(jīng)典表面活性劑對(duì)皮膚有刺激性。
[0026] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供以減少繼痤瘡治療發(fā)生的不良事件（即干燥的皮 膚；紅疹；刺痛/灼燒）為目的的組合物。
[0027] BPO洗液產(chǎn)品已在市場(chǎng)上存在；但許多都沒有很好地穩(wěn)定。一些產(chǎn)品使用兩性表 面活性劑，這已顯示使得BPO不穩(wěn)定。因此存在這些組合物可為化學(xué)更不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)。這 些產(chǎn)品中的某些在包裝上指出所述產(chǎn)品需要在使用前劇烈搖晃。這暗示所述組合物和/或 BPO懸浮液經(jīng)歷沉淀并因此顯示出物理不穩(wěn)定性的形式，附加地這些產(chǎn)品中的某些使用這 類高濃度的BPO和/或惡化與痤瘡治療有關(guān)的刺激的某些表面活性劑。通過一些病患的 意見使得各種產(chǎn)品的刺激作用顯著。這些產(chǎn)品中的幾種確實(shí)具有如病患優(yōu)選的最佳發(fā)泡特 性。這些限制影響病患的順從性和痤瘡治療的最終有效性。
[0028] 發(fā)泡特性通常不能與乳液相容，因?yàn)闉樾纬扇橐核璧拇蠖鄶?shù)乳化劑（即乳化在 外相或連續(xù)相中的乳液的內(nèi)相）抑制泡沫的形成即它們?yōu)榕菽茐恼?。因此，生產(chǎn)具有所 需水平的物理和化學(xué)穩(wěn)定性以及適當(dāng)水平的發(fā)泡特性的乳液基BPO洗液是非常具有挑戰(zhàn) 的。然而可想像乳液基BPO洗液乳比凝膠基BPO洗液配方可提供針對(duì)化妝品而言更具吸引 力的配方。軟化性，皮膚觸感和鋪展性和其它感官特性為乳液熟知的優(yōu)點(diǎn)；但它們可具有凝 膠可能不具有的穩(wěn)定性挑戰(zhàn)例如相分離。
[0029] 因此需要非刺激性的BPO洗液乳。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供BPO洗液組 合物，優(yōu)選地采用具有期望的耐受性、穩(wěn)定性、發(fā)泡特性的乳液基洗液的形式。
[0030] 專利權(quán)人已發(fā)現(xiàn)，可在相同的組合物中使用至少一種特定的表面活性劑，葡糖酸 鋅，甘草酸或甘草次酸的鹽或衍生物以及合適的乳化劑（一種或多種）來滿足該需求以獲 得具有適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)和物理穩(wěn)定性的含BPO的乳液基洗液。
[0031] 因此本發(fā)明的一個(gè)方面為組合物，其為包含以下成分的局部用洗液乳：
[0032] a)過氧化苯甲酰（BPO)
[0033] b)至少一種溫和的表面活性劑，其具有清潔和/或發(fā)泡特性，能與BPO相容，選自 陰離子型和/或非離子型表面活性劑類
[0034] c)葡糖酸鋅
[0035] d)甘草酸二鉀
[0036] e)油相
[0037] f)至少一種非離子型乳化劑，其來自糖酯衍生物，和/或聚甘油酯和/或雙子表面 活性劑（gemini surfactant)家方矣。
[0038] 所述組合物包括過氧化苯甲酰（BPO)。
[0039] BPO可溶解或分散于所述組合物中。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，所述過氧化苯 甲酰是以分散的形式在所述組合物中。根據(jù)本發(fā)明通過分散的形式，BPO被認(rèn)為正維持 在所述組合物中的穩(wěn)定的懸浮液內(nèi)。備選地，所述過氧化苯甲酰被封裝（除了在專利US 7, 758, 888所描述的封裝工藝）或被吸附或被吸收/被涂布在載體上或采取游離形式。
[0040] 例如，BPO可被封裝在由多孔微球構(gòu)成的聚合物系統(tǒng)中，例如由Cardinal Health 以名稱過氧化苯甲酰MICROSPONGE P009A銷售的微海綿或甲基丙烯酸烯丙酯交聯(lián)聚合物例 如由Amcol HBS以名稱Poly-Pore 438BP/過氧化苯甲酰銷售的Poly-Pore。
[0041] 優(yōu)選地，所述組合物包含在0. 5%和10% w/w之間的ΒΡ0,優(yōu)選地在1% w/w和15% w/w之間，優(yōu)選地在2. 5% w/w和3. 5% w/w之間。重量重量比的百分?jǐn)?shù)（％ w/w)用相對(duì)于 所述組合物的總重量的活性成分的重量表示。
[0042] 專利權(quán)人已注意到，用相對(duì)較低濃度的BPO (例如〈5 % w/w ΒΡ0)比較高濃度的BPO 更難以實(shí)現(xiàn)BPO的化學(xué)穩(wěn)定性。但由于對(duì)低刺激性和高耐受性的要求，本發(fā)明的組合物應(yīng) 含有優(yōu)選地不超過3. 5%濃度的ΒΡ0。該低濃度導(dǎo)致為確保隨著時(shí)間在所述組合物中可接 受的BPO穩(wěn)定性的附加的困難。
[0043] 本發(fā)明人已觀察到，大多數(shù)熟知的表面活性劑不能與BPO相容并且這導(dǎo)致更不穩(wěn) 定的組合物。
[0044] 具體地，還發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用特定類型的表面活性劑時(shí)，包含BPO的組合物的化學(xué)穩(wěn)定 性得以大幅改善。確實(shí)，考慮到一大組的表面活性劑例如兩性表面活性劑，非離子型，陰離 子型表面活性劑或陽離子型表面活性劑，出于本發(fā)明的目的在實(shí)例中已顯示僅特定的陰離 子型表面活性劑和非離子型表面活性劑可提供具有BPO的穩(wěn)定的組合物。
[0045] 因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供組合物，其含有具有清潔和/或發(fā)泡特性的 新一代的非常溫和的陰離子型和/或非離子型表面活性劑，所述表面活性劑適應(yīng)痤瘡和敏 感性皮膚并能與BPO以及乳液基洗液組合物相容。
[0046] 當(dāng)表面活性劑的應(yīng)用引起皮膚的最小程度的腫脹、緊繃和刺激時(shí)，這樣的表面活 性劑被認(rèn)為是溫和的。通常將月桂基硫酸鈉（SLS)選為刺激性表面活性劑的參考實(shí)例。溫 和的表面活性劑不但比月桂基硫酸鈉、還比月桂基醚硫酸鈉更不具有刺激性。通常認(rèn)為月 桂基醚硫酸鈉是比SLS更不具有刺激性的陰離子型表面活性劑。
[0047] 表面活性劑的第一分類為具有去垢、清潔和/或發(fā)泡特性的溫和表面活性劑，其 選自陰離子型和/或非離子型表面活性劑并且更具體地選自以下列表，單獨(dú)或聯(lián)合使用。 [0048] 陰離子型表面活性劑被定名為這樣歸因于分子的負(fù)電性離子的存在。陰離子型表 面活性劑的通式為RX M+，其中R為碳鏈長度，M為中和基團(tuán)（例如鈉、鉀、鎂、鋅、鋁、銨、三乙 醇胺…），X為負(fù)電性物質(zhì)，其可為以下任一種：羧酸根、磺酸根、硫酸根或磷酸根。
[0049] 這些表面活性劑具有期望的發(fā)泡和去垢和/或清潔的特性。