一種磷酸奧司他韋的固體制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種磷酸奧司他韋的固體制劑及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 奧司他韋（oseltamivir)，化學名為（31?，41?，55)-乙酰胺-5-氨基-3(1-乙基丙氧 基）-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯，結構式如下 ：
[0004] 磷酸奧司他韋是一種新型的神經(jīng)氨酸酶（NA)抑制劑，選擇性極高，除了可用于流 感病毒感染癥、伴隨感染癥的支氣管炎、肺炎、全身疼痛、發(fā)熱重的疾病的治療和預防，尤其 對A和B型流感病毒有效。奧司他韋在1999年在瑞士上市，大量的臨床實踐證明其具有高 效，不易耐藥，患者耐受性好，安全性高的優(yōu)點，在臨床中廣泛被用作預防和治療流感。
[0005]目前我國上市的磷酸奧司他韋的制劑主要是膠囊劑，膠囊劑主要用于成年患者。 一方面因為其劑量太大，對于兒童患者不易準確給藥，無法保證用藥的安全性；另一方面膠 囊劑不易吞服，對于老年人、兒童及重癥患者的順應性較差，因此近年來，為方便兒童患者 服用，還開發(fā)了適于兒童服用的干糖漿劑，但是因為磷酸奧司他韋具有一定的苦味，為掩蓋 其在溶液中的苦味，需要加入能抑制或改善其口味的其他輔料，糖漿劑不僅攜帶不方便，而 且質量不易控制。
[0006] 中國專利CN 200610066995公開了一種磷酸奧司他韋的顆粒劑及其制備方法，采 用蔗糖作為稀釋劑和甜味劑，制備的顆粒劑可用于兒童用藥。其中，一方面，加入蔗糖與API 相容性較差，在儲存的過程中容易產(chǎn)生雜質，影響產(chǎn)品的質量穩(wěn)定性和用藥安全性；另一方 面，蔗糖是一種吸濕性極高的糖，尤其是應用在顆粒劑這種具有較大表面積的制劑中更容 易吸濕，不利于藥物的儲存；最后，蔗糖熱量極高，不適合肥胖和糖尿病人服用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明概述
[0008] 本發(fā)明第一方面提供了一種磷酸奧司他韋的固體制劑，提供的固體制劑具有質量 穩(wěn)定，安全有效，病人順應性好，用藥人群廣的特點。
[0009] 本發(fā)明第二方面提供了第一方面所述磷酸奧司他韋固體制劑的制備方法，工藝簡 單易行，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] 術語定義
[0011] 術語"RT"表示保留時間，即指被分離樣品組分從進樣開始到柱后出現(xiàn)該組分濃度 極大值時的時間。
[0012] 術語"RRT "表示相對保留時間，即指某組分的校正保留時間與相應標樣的校正保 留時間之比。
[0013] 術語"包含"或"包括"為開放式表達，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其 他方面的內(nèi)容。
[0014] 在本發(fā)明的上文中，無論是否使用"大約"或"約"等字眼，所有在此公開了的數(shù)字 均為近似值。每一個數(shù)字的數(shù)值有可能會出現(xiàn)10%以下的差異或者本領域人員認為的合理 的差異，如1%、2%、3%、4%或5%的差異。
[0015] 發(fā)明詳述
[0016] 本發(fā)明基于現(xiàn)有的制劑研究的不足，經(jīng)過反復研究API與不同稀釋劑的相容性情 況，開發(fā)了一種磷酸奧司他韋的固體制劑。該固體制劑中采用麥芽糖醇作為稀釋劑，一方面 麥芽糖醇在穩(wěn)定性實驗中與活性成分相容性好，而且不易吸濕，在高濕條件下質量長期保 持穩(wěn)定，提高產(chǎn)品質量的同時保證用藥的安全性；另一方面，麥芽糖醇是一種多元糖醇，熱 量極低，麥芽糖醇在人體內(nèi)幾乎不能被唾液、胃液、小腸膜酶等分解，除腸內(nèi)細菌可利用一 部分外，其余均無消化而排出體外，因此適用于肥胖和糖尿病人的用藥。
[0017] 另一方面，本發(fā)明還對粘合劑進行了研究，發(fā)現(xiàn)粘合劑的用量和濃度是顆粒增加 60目以上的顆粒收率的主要影響因素；通過篩選合適的粘合劑，使得制粒順暢，滿足生產(chǎn) 質量要求。
[0018] 另外，本發(fā)明人還意外發(fā)現(xiàn)，在開發(fā)本發(fā)明應用于掩味制劑劑型中，將三氯蔗糖作 為甜味劑，不僅能起到有效掩味的作用，而且與磷酸奧司他韋的相容性最佳，因此使得本發(fā) 明能廣泛應用于需要掩味的制劑劑型中，尤其是應用于兒童給藥劑型中。
[0019] 第一方面，本發(fā)明提供了一種磷酸奧司他韋的固體制劑，其包含藥物活性成分磷 酸奧司他韋和稀釋劑，其中所述稀釋劑是麥芽糖醇。
[0020] 所述的固體制劑，其中磷酸奧司他韋和麥芽糖醇的用量比為1:49~1 :29. 6。
[0021] 所述的固體制劑，還包含粘合劑，其中粘合劑選自但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羧甲 基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙二醇6000、阿拉伯膠中、或其組合。在一些實施方案中，所述 粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。
[0022] 在一些實施方案中，所述粘合劑溶于溶劑中形成粘合劑溶液，所述的溶劑選自水 或乙醇。
[0023] 在一些實施方案中，所述的粘合劑溶液的濃度為1 %-30% (w/w)。在一些實施例 中，濃度為 5% -15% (w/w)。
[0024] 所述的固體制劑，還可選地包含甜味劑、和/或食用香精。
[0025] 所述甜味劑選自但不限于三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精鈉、或其組合。
[0026] 所述食用香精選自但不限于水蜜桃香精、橙汁香精、草莓香精、菠蘿香精、蘋果香 精、荔枝香精、芒果香精、檸檬香精、或其組合。
[0027] 所述的固體制劑，按照重量百分數(shù)計算，包含0. 2 % -42. 0 %磷酸奧司他韋， 57% -98%麥芽糖醇，0. 1% -6.0%粘合劑。在一些實施方案中，包含1.5% -5.0%磷酸奧 司他韋，94 % -98 %麥芽糖醇，0. 5 % -3. 0 %粘合劑。
[0028] 在一些實施方案中，還包含0.01% -1.0%甜味劑、和/或食用香精。
[0029] 在一些實施方案中，一種磷酸奧司他韋的固體制劑，包含：
[0030] 1)0. 2% -42. 0%重量的磷酸奧司他韋；
[0031] 2)57%-98%重量的麥芽糖醇；和
[0032] 3)0. 1-6. 0%聚乙烯吡咯烷酮。
[0033] 在一些實施例方案中，一種磷酸奧司他韋的固體制劑，包含：
[0034] 1) 1. 5% -5. 0%重量的磷酸奧司他韋；
[0035] 2)94%-98%重量的麥芽糖醇；和
[0036] 3)0. 5 % -3. 0 %聚乙烯吡咯烷酮。
[0037] 在一些實施方案中，一種磷酸奧司他韋固體制劑，包含：
[0038] 1) 1. 5%-5. 0%重量的磷酸奧司他韋，
[0039] 2)94%-98%重量的麥芽糖醇，
[0040] 3)0. 5% -3. 0%聚乙烯吡咯烷酮，
[0041] 4)0. 01-1. 0%三氯蔗糖，和
[0042] 5)0. 01-1. 0%香精。
[0043] 在一些實施方案中，本發(fā)明提供的磷酸奧司他韋的固體制劑的制劑形式是顆粒 劑、咀嚼片或口崩片。
[0044] 在一些實施例中，每單位劑量的磷酸奧司他韋顆粒劑中含有以奧司他韋計的活性 成分15mg-150mg;在一些實施例中，每單位劑量的磷酸奧司他韋顆粒劑中含有以奧司他韋 計的活性成分15mg或25mg。
[0045] 本發(fā)明另一方面提供了磷酸奧司他韋固體制劑的制備方法，所述方法包括將磷酸 奧司他韋、稀釋劑、粘合劑及可選地食用香精、和/或甜味劑進行混合，過篩，加入粘合劑溶 液制軟材，過篩干燥，整粒等步驟。
[0046] 在一些實施例中，磷酸奧司他韋固體制劑可以按照以下方法制備：
[0047] 1)將磷酸奧司他韋、麥芽糖醇過100目篩，充分混合均勻；
[0048] 2)將粘合劑加入溶劑中，形成粘合劑溶液；
[0049] 3)將粘合劑溶液加入到1)混合的物料中，制軟材，用30目篩網(wǎng)制濕顆粒；
[0050] 4)可選地加入甜味劑、和/或食用香精；將濕顆粒置于溫度60°C條件下干燥，控制 顆粒水分2%以下；
[0051] 5)20目篩網(wǎng)整粒，將干顆?？偦旌筮^20目篩；
[0052]6)將干顆粒分裝，制成顆粒劑；或進一步壓片，制備成片劑。
[0053] 本發(fā)明提供的磷酸奧司他韋固體制劑可以包裝成瓶或包裝成袋，或進一步壓制成 片劑。
[0054] 本發(fā)明提供的磷酸奧司他韋固體制劑含量均勻，具有良好的儲存穩(wěn)定性，制成單 位包裝，方便儲存攜帶；另外，低熱量輔料適用于包括肥胖癥或糖尿病的患者服用，擴大了 用藥人群范圍，良好的口感及合適的制劑形式尤其適用于制備小兒用藥。本發(fā)明提供的磷 酸奧司他韋固體制劑制備方法簡單，采用較少的輔料，降低了生產(chǎn)成本，適合工藝化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0055] 為了使本領域的技術人員更好地理解本發(fā)明的技術方案，下面進一步披露一些非 限制實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。
[0056] 本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場上購買得到。
[0057] 本發(fā)明中，mg表示毫克，g表示克，RT表示保留時間，RRT表示相對保留時間。
[0058] 實施例1磷酸奧司他韋與稀釋劑相容性實驗
[0059] 1) API與蔗糖、甘露醇、果糖原輔料相容性實驗
[0060] 稱取適量原料藥和原輔料混合物適量于西林瓶，加適量純化水（w/w)后密封（模 擬高溫高濕環(huán)境）后置于60°C烘箱中，于第10天取樣，檢測其有關物質（含量數(shù)據(jù)用百分 數(shù)表示，％)。
[0061] 表1.API與蔗糖、甘露醇、果糖高溫高濕10天相容性結果
[0063] 表2.API與水溶性淀