一種泰妙菌素膠體注射劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸藥制劑制備技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種含延胡索酸泰妙菌素或含延胡 索酸泰妙菌素和泰妙菌素堿的乳膠狀注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 延胡索酸泰妙菌素是泰妙菌素堿（游離堿形式的泰妙菌素）與延胡索酸形成的酸 式鹽，是一種動(dòng)物專用的半合成抗生素，主要用于防治由革蘭氏陽(yáng)性菌和支原體所致的感 染性疾病。目前市售產(chǎn)品僅有用延胡索酸泰妙菌素制備的可溶性粉劑和預(yù)混劑，還沒(méi)有商 品化的延胡索酸泰妙菌素注射劑上市。專利CN103006551A公開(kāi)了一種用助溶劑（己醇、 1,2-丙二醇或苯甲醇）和芝麻油為溶劑來(lái)制備含泰妙菌素10%的油質(zhì)注射劑。專利CN 101703776A在"一種抗感染劑長(zhǎng)效注射液的制備方法"中公開(kāi)了用己醇、苯甲醇和N-甲基 化咯燒酬作為助溶劑來(lái)制備含泰妙菌素的溶液型油質(zhì)注射劑。專利CN103550148A公開(kāi)了 一種含延胡索酸泰妙菌素的油懸劑，制劑中所述的緩釋材料為己酸異了酸庶糖醋和氨化藍(lán) 麻油，或己酸異了酸庶糖醋和硬脂酸侶，制劑具有很好的緩釋效果。專利CN103271873B公 開(kāi)了 "一種獸用泰妙菌素混懸注射劑"，它是一種W水為介質(zhì)制備的水懸劑，從發(fā)表的文章 內(nèi)容可W看出（黃賀賢等，泰妙菌素注射混懸液的研制及其在豬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究，中國(guó) 畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)獸醫(yī)藥理毒理學(xué)分會(huì)第十次研討會(huì)論文摘要集，2009,第149頁(yè)），該水懸劑 是用延胡索酸泰妙菌素制備的。
[0003] 延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素堿在水溶性方面有著顯著的差異，泰妙菌素堿在水 中幾乎不溶解，常溫條件下為粘稠的半固體狀態(tài)（油膏狀），很難制備成固體狀態(tài)的泰妙菌 素堿，并且至今沒(méi)有商品化的泰妙菌素堿及其制劑上市。延胡索酸泰妙菌素可溶于水，其在 水中的溶解度在5%左右。一般而言，在水中的溶解度大于0. 5%的藥物，W水為介質(zhì)制備 的注射劑，多不具有長(zhǎng)效作用。我們對(duì)公開(kāi)的專利技術(shù)進(jìn)行了重復(fù)性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，即使 W油或其它非水溶劑為介質(zhì)，采用常規(guī)的方法（不加入緩釋材料）也不易制得含延胡索酸 泰妙菌素的長(zhǎng)效注射劑。
[0004] 本發(fā)明公開(kāi)的制劑，就表觀性狀而言，不是常規(guī)的溶液型油劑或油懸劑或水懸劑， 本發(fā)明是一種膠體制劑，它W注射方式給藥，具有明顯的緩釋效果（見(jiàn)實(shí)施例6)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明是一種含泰妙菌素的膠體注射液，該注射液外觀呈均勻的乳膠狀態(tài)，制劑 流動(dòng)性好，通針性好，粘著率低，就物理性狀而言，本劑優(yōu)于用常規(guī)技術(shù)制備的混懸劑，并且 本劑具有很好的緩釋作用。
[0006] 選擇的注射液組成為，在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素或延胡索酸泰妙菌 素和泰妙菌素堿150-220g，己西蠟1. 5-llg，分散介質(zhì)加至1升。所述的分散介質(zhì)是：體積 比為1:1的甲醒縮甘油/苯甲酸節(jié)醋或體積比為3:3:1:1的S己酸甘油醋/甲醒 縮甘油/I，2-丙二醇/苯甲酸節(jié)醋。
[0007] 在所述的每升注射液中還包含60-300ml單油酸甘油醋。
[000引在制備W上注射液過(guò)程中，可加入10水碳酸鋼（化20)3? 10&0)，在制備的每1升 注射劑中，10水碳酸鋼的加入量為38. 0-63. 3g，加入的該些Na2C03會(huì)與延胡索酸泰妙菌素 發(fā)生反應(yīng)，使延胡索酸泰妙菌素轉(zhuǎn)化為泰妙菌素堿，由此所制備的制劑，其活性組份包含泰 妙菌素堿和未反應(yīng)的延胡索酸泰妙菌素兩種成份。試驗(yàn)顯示，W延胡索酸泰妙菌素和碳酸 鋼為原料制備含泰妙菌素堿和延胡索酸泰妙菌素的注射液時(shí)，適宜的分散介質(zhì)為=己酸甘 油醋/甲醒縮甘油/苯甲酸節(jié)醋/1，2-丙二醇（3 : 3 : 1 : 1，體積比）。
[0009] 在每升注射液中還可加入0. 1-0. 3g的抗氧劑，選擇的抗氧劑為叔了基-4-哲基茵 香離炬HA)、二了基哲基甲苯炬HT)、沒(méi)食子酸丙醋（PG)或叔了基對(duì)苯二酪仰冊(cè)）中的一 種或一種W上任何比例的混合物。
[0010] 優(yōu)選的注射液配方組成如下：
[0011] 注射液a;在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素或延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌 素堿180-200g、單油酸甘油醋100-200ml、己西蠟2. 5-6. 5g、BHTQ0. 2g，體積比為1 : 1的 甲醒縮甘油/苯甲酸節(jié)醋加至1升。
[0012] 注射液b;在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素堿160-185g、單油 酸甘油醋100ml、己西蠟2-6.5g，體積比為3 : 3 : 1 : 1的S己酸甘油醋/甲醒縮甘油/I， 2-丙二醇/苯甲酸節(jié)醋加至終體積。制備注射液b所用的原料藥為延胡索酸泰妙菌素，在 制備注射液b過(guò)程中，需加入10水碳酸鋼，10水碳酸鋼的適宜加入量為45-55g。當(dāng)制備過(guò) 程中加入碳酸鋼時(shí)，一部分延胡索酸泰妙菌素與碳酸鋼發(fā)生反應(yīng)而轉(zhuǎn)變?yōu)樘┟罹貕A。因 此，通過(guò)改變碳酸鋼的加入量可調(diào)整制劑中泰妙菌素堿與延胡索酸泰妙菌素的含量比例。
[0013] 制劑中泰妙菌素堿與延胡索酸泰妙菌素的含量比例和臨床使用時(shí)的給藥劑量對(duì) 藥效的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短和速釋效果有明顯的影響。提高制劑中泰妙菌素堿與延胡索酸泰妙 菌素的含量比值和提高給藥劑量，可有效的延長(zhǎng)藥效維持時(shí)間（該與泰妙菌素堿水溶性差 油溶性好有關(guān)）。但對(duì)于W治療作用為主的抗菌藥物而言，為了有利于重癥感染動(dòng)物的及 時(shí)治療，在考慮制劑的長(zhǎng)效作用同時(shí)，更不可忽視制劑的速效作用，因此，在確定泰妙菌素 堿與延胡索酸泰妙菌素在制劑中的含量比例時(shí)，應(yīng)W保證制劑速效作用為前提。W綿羊?yàn)?試驗(yàn)對(duì)象所做的篩選試驗(yàn)顯示；當(dāng)制劑中延胡索酸泰妙菌素與泰妙菌素堿的含量比例在 1 : 1. 4左右，給藥劑量為20mg/kgb.W.時(shí)，在給藥后1. 5小時(shí)左右血藥濃度達(dá)到了峰濃度 水平，有效血藥濃度可持續(xù)48小時(shí)；當(dāng)給藥劑量為30mg/kgb.W.時(shí)，有效血藥濃度的持續(xù) 時(shí)間可達(dá)到72小時(shí)或更長(zhǎng)。
[0014] 制備本發(fā)明注射液所用的延胡索酸泰妙菌素是已市售的商品，凡是符合USP、EP、 BP標(biāo)準(zhǔn)的延胡索酸泰妙菌素均適用于本制劑的制備。
[0015] 本發(fā)明制劑中使用的甲醒縮甘油為市售商品，由于甲醒縮甘油無(wú)毒副作用，因此 在藥劑制造中常作為注射劑的溶劑使用。在本制劑中，甲醒縮甘油是作為溶解延胡索酸泰 妙菌素的助溶劑使用。試驗(yàn)顯示；當(dāng)甲醒縮甘油在制劑中的濃度偏離所述的范圍時(shí)，會(huì)導(dǎo)致 延胡索酸泰妙菌素不能與單油酸甘油醋和苯甲酸節(jié)醋更好的形成乳膠體，從而降低了制劑 的穩(wěn)定性和緩釋效果，因此，在制備本發(fā)明制劑時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制制劑中甲醒縮甘油的含量在 限定的范圍內(nèi)。
[0016] 本發(fā)明制劑中使用的單油酸甘油醋，是已市售商品，它是由甘油與油酸生成的單 醋，為非離子表面活性劑，在藥劑中單油酸甘油醋更多的是用于油膏、乳膏、栓劑等劑型的 制造。近些年的研究顯示，單油酸甘油醋具有在體內(nèi)吸收水份（體液）達(dá)到35%的平衡含 量后發(fā)生相變的特性（由層流狀轉(zhuǎn)化為高粘度的立方相），因此，人們利用它的該一特性， W它作為緩釋材料來(lái)開(kāi)發(fā)原位膠凝長(zhǎng)效注射劑，有關(guān)該方面的研究，已公開(kāi)的專利很多，并 且W單油酸甘油醋為載體的原位膠凝注射劑已有商品上市。
[0017] 本發(fā)明制劑所用的苯甲酸節(jié)醋為市售商品，通常苯甲酸節(jié)醋在藥劑中主要作為油 性注射劑的潛溶劑使用（上海醫(yī)藥工業(yè)研究藥物制劑部，藥物制劑國(guó)家工程研究中屯、編 著，藥用輔料應(yīng)用技術(shù)，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002年7月第二版，第45頁(yè)；羅明生，高天惠 主編，藥劑輔料大全，四川科學(xué)技術(shù)出版社，1995年1月第一版，第489-490頁(yè)）。在本發(fā)明 制劑中苯甲酸節(jié)醋并非是作為潛溶劑使用，在本制劑中苯甲酸