抑制egfr導(dǎo)致的癌癥中細(xì)胞增殖的方法
【專利說(shuō)明】抑制EGFR導(dǎo)致的癌癥中細(xì)胞増殖的方法
[0001] 本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)（申請(qǐng)日：2011年10月14日；【申請(qǐng)?zhí)枴?201180049813. 4(國(guó)際【申請(qǐng)?zhí)枴縋CT/US2011/056457);發(fā)明名稱：抑制EGFR導(dǎo)致的癌癥中 細(xì)胞增殖的方法）的分案申請(qǐng)。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 本發(fā)明涉及用于抑制細(xì)胞增殖和治療一些癌癥的藥物組合物和方法。
[0004] 促使癌細(xì)胞增殖的特定基因損傷（例如引起某些酪氨酸激酶激活的那些損傷）使 一些癌癥對(duì)于抑制激酶的治療劑高度敏感。然而，這類制劑的療效往往受限于靶激酶結(jié)構(gòu) 域的突變的發(fā)展，該突變通過(guò)減少抑制劑結(jié)合來(lái)賦予抗性。
[0005] 例如，ABL激酶抑制劑伊馬替尼已經(jīng)徹底改變了慢性粒細(xì)胞白血?。–ML)患者的 治療，所述患者的疾病由激活的BCR-ABL融合癌蛋白所導(dǎo)致。然而，隨著時(shí)間的推移，ABL激 酶結(jié)構(gòu)域的突變的發(fā)展在相當(dāng)比例的患者中賦予抗性。第二代ABL抑制劑達(dá)沙替尼和尼羅 替尼由于是更有效的ABL抑制劑，因而表現(xiàn)出卓越的療效，并能夠克服大部分伊馬替尼所 表現(xiàn)出的基于突變的抗性。
[0006] 已確認(rèn)出更多的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR)的近期基因損傷，顯示出對(duì)第一代抑 制劑的敏感性和對(duì)基于突變的抗性的易感性的相似模式。EGFR的激活突變已在10% -20% 的NSCLC患者中確認(rèn)，并且EGFR激酶抑制劑吉非替尼和厄洛替尼在這些患者中已證明具有 活性。
[0007] EGFR的激活突變可表現(xiàn)為激酶結(jié)構(gòu)域的小缺失或點(diǎn)突變的形式，已在科學(xué)文獻(xiàn)中 詳盡地分類和描述。參見(jiàn)例如，Sharma，Nat. Rev. Cancer 7:169(2007)(以氨基酸747的 框內(nèi)缺失為特征的外顯子19的突變，占突變的45%，外顯子21的突變導(dǎo)致L858R置換， 占突變的40 % -45%，余下的10%的突變涉及外顯子18和20) ;Sordella等人，Science 305:1163(2004);和 Mulloy 等人，Cancer Res. 67:2325(2007)。
[0008] 然而，吉非替尼和厄洛替尼的臨床療效最終受限于抗性的發(fā)展，例如EGFR激酶結(jié) 構(gòu)域門(mén)衛(wèi)殘基（gatekeeper residue) (T790M)的突變，其發(fā)生在50%的患者中。
[0009] 明確需要抑制具有EGFR突變（如T790M)的細(xì)胞的新方法，所述突變對(duì)當(dāng)前的 EGFR酪氨酸激酶抑制劑（"TKI"）產(chǎn)品賦予抗性。治療與這種突變相關(guān)的癌癥的新療法將 具有深遠(yuǎn)的利益。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 本發(fā)明的特征在于一類具有下式（I)結(jié)構(gòu)的化合物：
[0012]
[0013] 其中
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于治療受試者中EGFR導(dǎo)致的癌癥的方法，所述方法包括給予所述受試者治 療有效量的式（I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中 Rd為H、C H烷基、C H烷氧基或鹵素；且R e為H或NH 2;或R d和R e與它們所連接的嘧啶 環(huán)原子一起，形成含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中所述 5-或6-元環(huán)被Rh取代； Rh為H、CH烷基或鹵素； Ra2為H、CK烷氧基、C 3_6條基氧基或C 3_6環(huán)烷基氧基； RgS -P (O) (R 3A) (R3b)、-S (O) N (R3c) (R3d)、-S (O) 2R3E、-OC (O) N (R3f) (R3g)、-NR3hC (O) OR31、含1、2、3或4個(gè)N原子的5或6元雜環(huán)，或與Rg2結(jié)合形成5-至7-元雜環(huán)，其中每個(gè)R3A、 R3B、R3e、R3D、R3E、R 3F、R' R3h和R 31獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基和 雜烷基，或儼和R3B，或儼和R 3D，或RlP R '與它們所連接的原子一起，結(jié)合形成未取代的 或取代的5-或6-元雜環(huán)； Rg2為H、F、C H烷基，或R 82和R g與它們所連接的原子一起形成含1-3個(gè)獨(dú)立地選自P、 N、0和S的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)為未取代的或取代的； Rgl為H、F或者含1或2個(gè)N原子的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)為未取代的或取代的； Rb2為H、F或者含1、2或3個(gè)N或0原子的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)為未取代的或取代 的； Rb4為 H、F、CH烷氧基、C 3_6烯基氧基或 C 3_6環(huán)烷基氧基、-OC (0) N (R 5A) (R5b)、-NR5eC (0) OR511;含1、2或3個(gè)N或0原子的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)為未取代的或取代的，或RbIP Ral 與它們所連接的原子一起形成含1、2或3個(gè)N或0原子的6元雜環(huán)，所述雜環(huán)為未取代的 或取代的； 每個(gè)R5A、R5B、R5^ R 511獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基和雜烷基，或R 54和R 5B與它們所 連接的原子一起，結(jié)合形成5-或6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)為未取代的或取代的； Ral與 R M結(jié)合形成 6 元雜環(huán)，或者 Ral為 H、鹵素、-CN、-NO 2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR 1R2、-N R1-NR1R2、-NR1-OR2、-C(O) YR2、-OC (O)YR2'-NR1C(O) YR2、-SC(O) YR2、-NR1C ( = S) YR2、-OC ( = S) YR2、-C( = S)YR2、-YC ( = NR1) YR2、-YC ( = N-OR1) YR2、-YC ( = N-NR1R2) YR2、-YP ( = 0) (YR1) (YR2)、-NR1SO2R^ -S (0) rR2、-SO2NR1R^ -NR1SO2NR1R2或
每個(gè)Y獨(dú)立地為鍵、-0-、-S-或-NR1-; 每次出現(xiàn)時(shí)，R1和R2獨(dú)立地為H、烷基、條基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)條基、環(huán)炔基、芳基、雜燒 基、雜環(huán)基或雜芳基； 每個(gè)XjP X 2獨(dú)立地為CH或N ;和 R4為烷基、條基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)條基、環(huán)炔基、芳基、雜烷基、雜環(huán)基或雜芳基。
2. -種用于治療受試者中EGFR導(dǎo)致的癌癥的方法： a) 提供具有特征在于存在表皮生長(zhǎng)因子受體激酶（EGFR)突變的癌癥的受試者，和 b) 給予所述受試者治療有效量的式（I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中 Rd為H、C H烷基、C H烷氧基或鹵素；且R e為H或NH 2;或R d和R e與它們所連接的嘧啶 環(huán)原子一起，形成含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中所述 5-或6-元環(huán)被Rh取代； Rh為H、C H烷基或鹵素； Ra2為H、C K烷氧基、C 3_6條基氧基或C 3_6環(huán)烷基氧基； RgS -P (O) (R 3A) (R3b)、-S (O) N (R3c) (R3d)、-S (O) 2R3E、-OC (O) N (R3f) (R3g)、-NR3hC (O) OR31、 含1、2、3或4個(gè)N原子的5或6元雜環(huán)，或與Rg2結(jié)合形成5-至7-元雜環(huán)，其中每個(gè)R 3A、 R3B、R3e、R3D、R 3E、R3F、R' R3h和R 31獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基和 雜烷基，或儼和R3B，或儼和R 3D，或RlP R '與它們所連接的原子一起，結(jié)合形成未取代的 或取代的5-或6-元雜環(huán)； Rg2為H、F、C H烷基，或R 82和R g與它們所連接的原子一起形成含1-3個(gè)獨(dú)立地選自P、 N、0和S的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)為未取代的或取代的； Rgl為H、F或者含1或2個(gè)N原子的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)為未取代的或取代的； Rb2為H、F或者含1、2或3個(gè)N或0原子的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)為未取代的或取代 的； Rb4為 H、F、C H烷氧基、C 3_6烯基氧基或 C 3_6環(huán)烷基氧基、-OC (0) N (R 5A) (R5b)、-NR5eC (0) OR511;含1、2或3個(gè)N或0原子的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)為未取代的或取代的，或RbIP Ral 與它們所連接的原子一起形成含1、2或3個(gè)N或0原子的6元雜環(huán)，所述雜環(huán)為未取代的 或取代的； 每個(gè)R5A、R5B、R5IP R 511獨(dú)立地為H、烷基、烯基、炔基或雜烷基；或R 54和R 5B與它們所連 接的原子一起，結(jié)合形成5-或6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)為未取代的或取代的； Ral與 R M結(jié)合形成 6 元雜環(huán)，或者 Ral為 H、鹵素、-CN、-NO 2、-R1、-OR2、-O-NR1R2、-NR 1R2、-N
每個(gè)Y獨(dú)立地為鍵、-0-、-S-或-NR1-; 每次出現(xiàn)時(shí)，R1和R2獨(dú)立地為H、烷基、條基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)條基、環(huán)炔基、芳基、雜燒 基、雜環(huán)基或雜芳基； 每個(gè)XjP X 2獨(dú)立地為CH或N;和 R4為烷基、條基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)條基、環(huán)炔基、芳基、雜烷基、雜環(huán)基或雜芳基。
3. 權(quán)利要求2所述的方法，其中所述EGFR導(dǎo)致的癌癥的特征在于存在一個(gè)或多個(gè)選 自以下的突變：（i)L858R、（ii)I790M、（iii)L858R 和 T790M 二者、（iv)delE746_A750,以及 (V)elE746_A750 和 T790M 二者。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述EGFR導(dǎo)致的癌癥是非小細(xì)胞肺癌 (NSCLS);膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；胰腺癌；頭頸癌（例如，鱗狀細(xì)胞癌）；乳腺癌；結(jié)腸直腸癌；上皮 癌；卵巢癌；前列腺癌；或腺癌。
5. -種抑制表達(dá)EGFR突變株的細(xì)胞增殖的方法，所述方法包括用式（I)化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽以足以抑制增殖的量接觸所述細(xì)胞：
其中 Rd為H、C H烷基、C H烷氧基或鹵素；且R e為H或NH 2;或R d和R e與它們所連接的嘧啶 環(huán)原子一起，形成含1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O的雜原子的5-或6-元環(huán)，其中所述5-或 6-元環(huán)被Rh取代； Rh為H、C H烷基或鹵素； Ra2為H、C K烷氧基、C 3_6條基氧基或C 3_6環(huán)烷基氧基； RgS -P (O) (R 3A) (R3b)、-S (O) N (R3c) (R3d)、-S (O) 2R3E、-OC (O) N (R3f) (R3g)、-NR3hC (O) OR31、 含1、2、3或4個(gè)N原子的5或6元雜環(huán)，或與Rg2結(jié)合形成5-至7-元雜環(huán)，其中每個(gè)R 3A、 R3B、R3e、R3D、R 3E、R3F、R' R3h和R 31獨(dú)立地選自H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔