診斷、預防和治療關節(jié)疾病的制作方法
【專利說明】診斷、預防和治療關節(jié)疾病
[0001] 關節(jié)疾病對患者造成巨大負擔，因為腿或手指的運動性可受到顯著影響。關節(jié)的 常見疾病是關節(jié)病變，其中一種形式是關節(jié)炎。超過100種不同形式的關節(jié)炎是已知的。最 常見形式是骨關節(jié)炎，一種退行性關節(jié)疾病，其可能由關節(jié)創(chuàng)傷、關節(jié)感染或年齡引起。其 它關節(jié)炎形式是類風濕性關節(jié)炎、銀肩病關節(jié)炎和相關自身免疫疾病。膿毒性關節(jié)炎由關 節(jié)感染造成。
[0002] 關節(jié)病變的患者遭受關節(jié)疼痛，這種疼痛通常是長期性的并且可定位于受影響的 關節(jié)。在受影響的關節(jié)中，疼痛可能由于在關節(jié)周圍或內部出現(xiàn)的炎癥、來自疾病的關節(jié)損 傷、關節(jié)的日常磨損、由針對僵硬的有力動作造成的肌肉拉傷、疼痛的關節(jié)和疲勞而產生。
[0003] 在美國，關節(jié)炎是最常見的殘疾原因并且超過2千萬患者在它們的日常生活中經 歷局限性。關節(jié)炎患者的缺勤和頻繁門診造成大量成本，據估計接近1000億美元，其中接 近50 %造成收入受損。
[0004] 很多形式的關節(jié)病變不能被治愈，且準確治療取決于具體類型的關節(jié)疾病。治療 包括物理治療、生活方式改變、整形支撐、藥物和偶爾的關節(jié)置換手術。藥物可有助于減輕 關節(jié)的炎癥，從而減少疼痛。此外，通過減輕炎癥可減緩關節(jié)損傷。
[0005] 關節(jié)病變可通過系統(tǒng)性或局部施用適合藥物或者系統(tǒng)性或局部施用的組合來解 決。治療類風濕性關節(jié)炎中所使用的系統(tǒng)性藥物的實例是依那西普（Enbrel)和英利昔單 抗（Remicade)或甲氨蝶呤。
[0006] 局部治療的實例是將可的松注射入受影響的關節(jié)。由于許多原因，藥物對關節(jié)的 局部施用是優(yōu)選的。系統(tǒng)性副作用可能被遏抑或完全避免并且在受影響的位點處的治療濃 度更容易達到。然而不幸的是，注射入關節(jié)的藥物的外流是非常高的，并且滑膜清除可導致 藥物在一天內從關節(jié)區(qū)域洗出。
[0007] 例如，已發(fā)現(xiàn)注射IL-Ira入關節(jié)不會顯著地減輕骨關節(jié)炎的癥狀（Chevalier等 人，J.Rheumatol32 (2005) 1317-23)，并且觀察到的較差功效與滑膜內IL-Ira的短半衰期 有關（Richette等人JRheumatol35(2008) 1650-4)。
[0008] 因此，治療功效大幅下降且需要重復的頻繁施用，這構成挑戰(zhàn)，因為注射入關節(jié)對 于患者和執(zhí)行施用的健康保健專業(yè)人員兩者而言是繁瑣的程序。
[0009] 已測試各種方法來提供以局部方式持久遞送治療劑，以治療關節(jié)疾病，如貯庫制 劑或基因治療。然而，已在測試此類遞送系統(tǒng)中經歷重大挫折。在小體積施用中仍然存在 障礙，因為可用于關節(jié)內注射的關節(jié)間隙可僅容納Iml或更少的滑液。出于相同原因，注射 劑粘度和針頭大小必須匹配注射入小關節(jié)間隙的需要。此外，必須實現(xiàn)對疾病改善劑的時 間-作用分布的有效控制。
[0010] 鑒于以上情況，對提供至少部分克服這些缺點的施用形式存在需要。
[0011] 本目的通過用于預防、診斷和/或治療關節(jié)疾病的聚合物前藥和/或包含聚合物 前藥的藥物組合物來實現(xiàn)。
[0012] 優(yōu)選的是預防和/或治療關節(jié)疾病。
[0013] 本發(fā)明進一步涉及用于關節(jié)內注射的聚合物前藥和/或包含聚合物前藥的藥物 組合物。
[0014] 本發(fā)明也涉及在預防、診斷和/或治療關節(jié)疾病中用于關節(jié)內注射的聚合物前藥 和/或包含聚合物前藥的藥物組合物。
[0015]目前令人驚訝地發(fā)現(xiàn)：聚合物前藥提供對于預防、診斷和/或治療關節(jié)疾病有益 的持久貯庫。此類聚合物前藥是載體連接的前藥，其中載體是聚合物并且生物活性部分通 過可逆的前藥接頭連接于所述載體，并且生物活性部分從聚合物前藥以藥物形式釋放。
[0016] 本發(fā)明也涉及預防、診斷和/或治療關節(jié)疾病的方法，其中所述方法包括向需要 其的患者施用治療有效量的本發(fā)明的聚合物前藥或藥物組合物的步驟。
[0017]當藥物以治療有效的濃度在延長的時間段內釋放時，避免了藥物過度集中。
[0018] 在本發(fā)明內術語以如下含義使用。
[0019] 如本文所使用，"關節(jié)疾病"是影響哺乳動物的一個或多個關節(jié)的任何疾病、病狀 或疾患。
[0020] 術語"關節(jié)內注射"是指注射入關節(jié)。用于關節(jié)內施用的關節(jié)類型是纖維關節(jié)、軟 骨關節(jié)和滑膜關節(jié)。在解剖學上，根據本發(fā)明適用于關節(jié)內施用的關節(jié)是手關節(jié)、肘關節(jié)、 腕關節(jié)、腋關節(jié)、胸鎖關節(jié)、脊椎關節(jié)、顳下頒關節(jié)、骶髂關節(jié)、臀關節(jié)、膝關節(jié)、足關節(jié)。
[0021] 本發(fā)明的聚合物貯庫的施用可以以單關節(jié)或多關節(jié)的方式執(zhí)行，即注射可以對一 個或超過一個關節(jié)執(zhí)行。
[0022] 如本文所使用，術語"水凝膠"意指由均聚物或共聚物組成的親水性或兩親性聚合 物網絡，其由于共價化學交聯(lián)的存在是不溶的。所述交聯(lián)提供網絡結構和物理完整性。水 凝膠展現(xiàn)出與水的熱力學相容性，水使它們在水性介質中溶脹。
[0023] 如本文所使用，術語"試劑"意指包含至少一個用于與另一試劑或部分的官能團反 應的官能團的化學化合物。
[0024] 如本文所使用，術語"骨架試劑"意指作為起始材料適合用于形成水凝膠的試劑。 如本文所使用，骨架試劑優(yōu)選不包含生物可降解的鍵聯(lián)。骨架試劑可以包含超過一個其它 部分與其附接的"分支核心"（是指原子或部分）。
[0025] 如本文所使用，術語"交聯(lián)試劑"意指線性或支化試劑，其作為起始材料適合用于 交聯(lián)骨架試劑。優(yōu)選，交聯(lián)試劑是線性化學化合物。交聯(lián)試劑包含至少兩個生物可降解的 鍵聯(lián)。
[0026] 如本文所使用，術語"部分"意指分子的一部分，其相比于相應試劑缺少一個或多 個原子。如果，例如式"H-X-H"的試劑與另一試劑反應并且成為反應產物的部分，則反應產 物的相應部分具有結構"H-X- "或"-X- "，而各""指示與另一部分的附接。因此，生 物活性部分從前藥作為藥物釋放。
[0027] 因此，短語"以結合形式"用于指試劑的相應部分，即"以結合形式的賴氨酸"是指 缺少一個或多個賴氨酸試劑的原子并且是分子的部分的賴氨酸部分。
[0028]如本文所使用，術語"官能團"意指可與其它官能團反應的一組原子。官能團包 括但不限于下列基團：羧酸（_ (C = O)OH)、伯胺或仲胺（-NH2, -NH-)、馬來酰亞胺、硫 醇（-SH)、磺酸（-(0 = S = 0)0H)、碳酸醋、氨基甲酸酯（_0(C = 0)N〈）、羥基（-OH)、 醛（-(C = 0)H)、酮（-(C = 0)-)、肼（>N-N〈）、異氰酸醋、異硫氰酸醋、磷酸（-0(P = 0) 0H0H)、膦酸（-0(P = 0)0HH)、鹵代乙酰基、烷基鹵化物、丙烯?；?、芳基氟化物、羥基胺、二 硫化物、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮烷、環(huán)氧乙烷和氮雜環(huán)丙烷。
[0029] 如果化學官能團偶聯(lián)于另一官能團，則所得化學結構被稱為"鍵聯(lián)"。例如，胺基與 羧基的反應產生酰胺鍵聯(lián)。
[0030] 如本文所使用，術語"活化官能團"意指連接于活化基團的官能團，即官能團與活 化試劑反應。優(yōu)選的活化官能團包括但不限于活化酯基團、活化氨基甲酸酯基團、活化碳酸 酯基團和活化硫代碳酸酯基團。優(yōu)選的活化基團選自式（(f-i)至（f-vi):
【主權項】
1. 用于預防、診斷和/或治療關節(jié)疾病的聚合物前藥。
2. 用于關節(jié)內注射的聚合物前藥。
3. 在預防、診斷和/或治療關節(jié)疾病中用于關節(jié)內注射的聚合物前藥。
4. 權利要求1至3中任一項所用的聚合物前藥， (i) 其中所述聚合物前藥包含聚合物載體，所述聚合物載體包含至少一種聚合物，以及 (ii) 其中一個或多個生物活性部分通過可逆的前藥接頭部分可逆地連接于所述聚合 物載體。
5. 權利要求1至4中任一項所用的聚合物前藥，其中所述聚合物載體是水溶性的。
6. 權利要求5所用的聚合物前藥，其中所述聚合物載體包含線性、支化或樹枝狀的基 于PEG的聚合物，優(yōu)選由線性、支化或樹枝狀的基于PEG的聚合物組成。
7. 權利要求1至4中任一項所用的聚合物前藥，其中所述聚合物載體是水不溶性的。
8. 權利要求7所用的聚合物前藥，其中所述聚合物載體包含基于PEG的水凝膠，優(yōu)選由 基于PEG的水凝膠組成。
9. 藥物組合物，其包含權利要求1至8中任一項所用的聚合物前藥，和任選的一種或多 種藥學上可接受的賦形劑，所述藥物組合物 (a) 用于預防、診斷和/或治療關節(jié)疾病，和/或 (b) 用于關節(jié)內注射。
10. 權利要求1和3至9中任一項所用的聚合物前藥或藥物組合物，其中所述關節(jié)疾 病選自感染性關節(jié)病變（M00-M03)、炎癥性多關節(jié)?。∕05-M14)、關節(jié)炎（M15-M19)、其它 關節(jié)病癥（M20-M25)和系統(tǒng)性結締組織病癥（M30-M36)、背部病變（M40-M54)、軟組織病癥 (M60-M79)、骨病和軟骨?。∕80-M94)。
11. 權利要求1至10中任一項所用的聚合物前藥或藥物組合物，其中所述一個或多個 生物活性部分選自下組：（i)非留體抗炎藥（NSAID)、調節(jié)疾病的抗風濕藥（DMARD)、（iii) 皮質類固醇和（iv)生物制品。
12. 權利要求1至11中任一項所用的聚合物前藥或藥物組合物，其中所述一個或多個 生物活性部分是IL-lra。
13. 預防和/或治療關節(jié)疾病的方法，其中所述方法包括向需要其的患者施用治療有 效量的權利要求1至12中任一項的聚合物前藥或藥物組合物的步驟。
14. 權利要求13的方法，其中所述聚合物前藥或藥物組合物通過關節(jié)內注射施用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療、預防和/或診斷關節(jié)疾病的聚合物前藥和包含所述聚合物前藥的藥物組合物和醫(yī)療設備。
【IPC分類】A61K47-48, A61P19-02
【公開號】CN104755104
【申請?zhí)枴緾N201380053348
【發(fā)明人】D·費特爾, U·赫澤爾, K·斯普羅格, N·卡魯扎, O·凱爾, G·邁特羅, H·拉烏
【申請人】阿森迪斯藥物股份有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年10月8日
【公告號】CA2885169A1, EP2906245A1, WO2014056915A1