一種新型的鹽酸沙格雷酯緩釋制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸沙格雷醋（Sarpogrelate Hydrochloride)，分子式為：C24H31NO6HCl,分子量為 465. 97,為日本三菱株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的5-HT受體阻滯劑，其藥理作用有以下幾方面：對(duì)于血 小板以及血管平滑肌的5-HT2受體具有特異性拮抗作用；抑制血小板凝聚作用；抗血栓作 用；抑制血管收縮作用；微循環(huán)改善作用。
[0003] 目前上市的產(chǎn)品僅有鹽酸沙格雷酯片，商品名為安步樂(lè)克，規(guī)格為lOOmg，臨床用 于改善慢性動(dòng)脈閉塞癥所引起的潰瘍疼痛以及冷感等缺血性癥狀。用法用量為：成人每天 3次，每次lOOmg，飯后口服，但應(yīng)根據(jù)年齡、癥狀的不同適當(dāng)增減藥量。
[0004] 主要的不良反應(yīng)有：惡心、燒心、腹痛、消化道出血等，多為消化道刺激所致。另有 其他系統(tǒng)性不良反應(yīng)，但發(fā)生率極低。
[0005] 目前市場(chǎng)上銷售的鹽酸沙格雷酯片為普通制劑，存在如下缺陷： 1) 體外釋放顯示30分鐘后釋藥達(dá)到80%以上，而胃的排空時(shí)間約為2小時(shí)，因此，但絕 大部分藥物在胃內(nèi)釋放后，局部濃度較高，因此容易導(dǎo)致消化道刺激，產(chǎn)生惡心、燒心、消化 道出血等不良反應(yīng)； 2) 鹽酸沙格雷酯片需每天服藥3次，患者用藥不便，順應(yīng)性較差的現(xiàn)象。
[0006] 藥物在存儲(chǔ)過(guò)程中的穩(wěn)定性是反應(yīng)藥物質(zhì)量的關(guān)鍵屬性，而鹽酸沙格雷酯容易發(fā) 生降解，藥物的降解會(huì)導(dǎo)致有效成分含量下降，雜質(zhì)含量增加，直接影響藥物的有效性和安 全性。
[0007] 因此，需要穩(wěn)定性更好、不良反應(yīng)更少、患者服藥更方便的鹽酸沙格雷酯長(zhǎng)效制劑 的出現(xiàn)。
[0008] 中國(guó)專利201210049546. 7公開(kāi)了 一種鹽酸沙格雷酯緩釋制劑及其制備方法，其 制劑處方中采用枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、谷氨酸、富馬酸中的一種或幾種作為穩(wěn)定 劑，用量為1-5%。處方中還添加了水溶性聚合物控制藥物釋放速度，據(jù)稱可達(dá)到24小時(shí)80% 的釋放率，但其說(shuō)明書(shū)中的釋放度檢測(cè)結(jié)果并未提供24小時(shí)的釋放率，難以支持其每日服 用1次的設(shè)計(jì)目的。
[0009] 中國(guó)專利200810059724. 8公開(kāi)了一種鹽酸沙格雷酯單層滲透泵控釋制劑及其制 備方法，其組成包括：鹽酸沙格雷酯、起滲透作用的輔料、起控釋作用的膜材料、其他輔料和 釋藥小孔。稱其可達(dá)到每日給藥1次、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小。但并未提到鹽酸 沙格雷酯的降解穩(wěn)定性問(wèn)題。
[0010] 中國(guó)專利201010275574. 1公開(kāi)了一種鹽酸沙格雷酯緩釋制劑及制備方法，將鹽 酸沙格雷酯與不溶性聚合物及其他添加物一同混合，用直接壓片或濕法制粒法制成，根據(jù) 其說(shuō)明書(shū)，所采用的聚合物與中國(guó)專利201210049546. 7采用的聚合物相同，均為水溶性， 并未提到不溶性聚合物。也并未提及鹽酸沙格雷酯的穩(wěn)定性問(wèn)題。
[0011] 本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸沙格雷酯穩(wěn)定性更好，且可以真正緩慢釋放藥物達(dá) 24小時(shí)的緩釋制劑，每日僅需服藥1次，安全性更好，與現(xiàn)有產(chǎn)品相比具有顯著進(jìn)步。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下： 一種新型鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于該緩釋制劑由鹽酸沙格雷酯、穩(wěn)定劑、 緩釋材料、粘合劑、潤(rùn)滑劑、填充劑中的一種或幾種組成。所述的穩(wěn)定劑是指含聚乙烯醇 (PVA)、丙烯酸樹(shù)脂、乙基纖維素中的一種或多種的包衣材料。
[0013] 上述鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于鹽酸沙格雷酯與穩(wěn)定劑的重量比為 1:0. 4-1:0. 8。
[0014] 上述鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于鹽酸沙格雷酯與穩(wěn)定劑的重量比為 1:0. 4-1:0. 7〇
[0015] 上述鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于鹽酸沙格雷酯與穩(wěn)定劑的重量比為 1:0. 5~1:0. 6〇
[0016] 上述鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于所述的緩釋材料選自羥丙甲纖維素、羥 乙基纖維素、羥丙基纖維起到素、聚乙二醇、阿拉伯膠中的一種或多種的組合。
[0017] 上述鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于鹽酸沙格雷酯與緩釋材料的重量比為 1:0. 1-1:0. 5〇
[0018] 上述鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于鹽酸沙格雷酯與緩釋材料的重量比為1:0. 2_1:0. 5。
[0019] 上述鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于鹽酸沙格雷酯與緩釋材料的重量比為 1:0. 2-1:0. 3〇 上述鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于所述填充劑選自乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊 精、枸櫞酸、蔗糖、甘露醇等中的一種或多種混合物。
[0020] 上述鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于所述粘合劑選自聚維酮、淀粉、羥丙甲纖 維素、羥乙基纖維素中的一種或者多種混合物。
[0021] 上述鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石 粉、硬脂酸鈣、聚乙二醇中的一種或者多種混合物。
[0022] 本發(fā)明的鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，優(yōu)選方案如下，均為重量百分比： 鹽酸沙格雷酯 20-70% 穩(wěn)定劑 10-40% 緩釋材料 5-20% 填充劑 0-30% 粘合劑 3-6% 潤(rùn)滑劑 0. 1-1% 本發(fā)明的鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，進(jìn)一步優(yōu)選方案如下，均為重量百分比： 鹽酸沙格雷酯 30-60% 穩(wěn)定劑 15-30% 緩釋材料 5-20% 填充劑 0-30% 粘合劑 3-6% 潤(rùn)滑劑 0. 1-1% 本發(fā)明的鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，更進(jìn)一步優(yōu)選方案如下，均為重量百分比： 鹽酸沙格雷酯 40-50% 穩(wěn)定劑 20-30% 緩釋材料 10-15% 填充劑 0-30% 粘合劑 3-6% 潤(rùn)滑劑 0. 1-1% 本發(fā)明的鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其制備過(guò)程如下： 首先將鹽酸沙格雷酯原料采用具有防潮效果的包衣材料進(jìn)行包衣，制得鹽酸沙格雷 酯包衣粉末或包衣顆粒，然后將鹽酸沙格雷酯包衣粉末或包衣顆粒與其他輔料通過(guò)濕法制 粒、干法制粒、粉末直壓、擠出滾圓等制劑工藝方式制成適宜的制劑型式。
[0023] 本發(fā)明所得制劑具有以下特點(diǎn)及優(yōu)點(diǎn)：1)具有明顯的緩釋特征，其在水、pHl. 2鹽 酸溶液、pH4. 5醋酸鹽緩沖液、pH6. 8磷酸鹽緩沖液中均具有以下緩釋特征：2小時(shí)釋放30% 以下，6小時(shí)釋放50%左右，12小時(shí)釋放75%以上，24小時(shí)釋放90%以上。2)具有良好的穩(wěn) 定性，具體表現(xiàn)為在溫度40°C、相對(duì)濕度75%RH加速條件下放置6個(gè)月，其有關(guān)物質(zhì)仍無(wú)較 大變化（最大單個(gè)雜質(zhì)不大于〇. 2%，總雜質(zhì)不大于1%)。
[0024]
【具體實(shí)施方式】： 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容進(jìn)行進(jìn)一步闡述，為更好的說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)良效果還 將對(duì)比試驗(yàn)舉例說(shuō)明，并通過(guò)體外釋放度試驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)等數(shù)據(jù)加以證明。
[0025] 對(duì)比例1 : 鹽酸沙格雷酯 60% 羥丙甲纖維素K15M 20% 枸櫞酸 5% 乳糖 9% 聚維酮K30 5% 硬脂酸鎂 1% 制備方法：1)將聚維酮K30配制成合適濃度的溶液作為粘合劑備用。2)將鹽酸沙格雷 酯、羥丙甲纖維素K15M、枸櫞酸、乳糖置濕法混合制粒機(jī)中，攪拌混合均勻。3)將粘合劑加 入濕法混合制粒機(jī)中，攪拌切割制粒。4)將制得的濕顆粒進(jìn)行干燥。5)將干燥后的顆粒與 硬脂酸鎂混合均勻。6)將總混后的顆粒壓制成片劑。
[0026] 對(duì)比例2 : 鹽酸沙格雷酯 60% 羥丙甲纖維素K4M 20% 枸櫞酸 14% 聚維酮K30 5% 硬脂酸鎂 1% 制備方法：1)將聚維酮K30配制成合適濃度的溶液作為粘合劑備用。2)將鹽酸沙格雷 酯、羥丙甲纖維素K4M、枸櫞酸、置濕法混合制粒機(jī)中，攪拌混合均勻。3)將粘合劑加入濕法 混合制粒機(jī)中，攪拌切割制粒。4)將制得的濕顆粒進(jìn)行干燥。5)將干燥后的顆粒與硬脂酸 鎂混合均勻。6)將總混后的顆粒壓制成片劑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新型鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于該緩釋制劑由鹽酸沙格雷酯、穩(wěn)定 劑、緩釋材料、粘合劑、潤(rùn)滑劑、填充劑中的一種或幾種組成；所述的穩(wěn)定劑是指含聚乙烯醇 (PVA)、丙烯酸樹(shù)脂、乙基纖維素中的一種或多種的包衣材料。
2. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于鹽酸沙格雷酯與穩(wěn)定劑的 重量比為1:0. 4-1:0. 8。
3. 如權(quán)利要求2所述的鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于鹽酸沙格雷酯與穩(wěn)定劑的 重量比為1:0. 4-1:0. 7。
4. 如權(quán)利要求3所述的鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于鹽酸沙格雷酯與穩(wěn)定劑的 重量比為1:0. 5-1:0. 6。
5. 如權(quán)利要求1-4所述的鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于所述的緩釋材料選自羥 丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維起到素、聚乙二醇、阿拉伯膠中的一種或多種的組 合。
6. 如權(quán)利要求5所述的鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于鹽酸沙格雷酯與緩釋材料 的重量比為1:0. 1-1:0. 5。
7. 如權(quán)利要求5所述的鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于鹽酸沙格雷酯與緩釋材料 的重量比為1:0. 2-1:0. 5。
8. 如權(quán)利要求5所述的鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于鹽酸沙格雷酯與緩釋材料 的重量比為1:0. 2-1:0. 3。
9. 如權(quán)利要求1-8所述的鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，其特征在于通過(guò)以下步驟制備： 1) 將穩(wěn)定劑包衣材料配制成包衣液，對(duì)鹽酸沙格雷酯原料進(jìn)行粉末包衣； 2) 將包衣后的鹽酸沙格雷酯原料、緩釋材料、填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等通過(guò)適當(dāng)?shù)闹?劑手段制備成鹽酸沙格雷酯緩釋制劑。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，公開(kāi)了一種新型的鹽酸沙格雷酯緩釋制劑，按照本發(fā)明的技術(shù)方案制得的產(chǎn)品在放置過(guò)程中穩(wěn)定性大大提高，降低了因降解雜質(zhì)所導(dǎo)致的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。
【IPC分類】A61K47-32, A61P9-08, A61K47-38, A61K31-225, A61K9-00, A61P7-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104739752
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410738952
【發(fā)明人】王棟, 王振, 常建暉, 宋永亮, 其他發(fā)明人請(qǐng)求不公開(kāi)姓名
【申請(qǐng)人】濟(jì)南齊拓醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2014年12月8日