阿哌沙班液體制劑的制作方法
【專利說明】阿脈沙班液體制劑
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 根據(jù)35U. S. C. § 119(e)，本申請要求2012年9月26日提交的美國臨時專利申請 61/705, 943和2013年3月5日提交的美國臨時專利申請61/773, 032的優(yōu)先權(quán)；將這些申 請的全部內(nèi)容通過引用的方式并入本申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及阿哌沙班（apixaban)藥物制劑。本發(fā)明具體地涉及阿哌沙班液體制 劑。
【背景技術(shù)】
[0004] 阿哌沙班為具有以下結(jié)構(gòu)的已知化合物：
[0005]
【主權(quán)項】
1. 液體制劑，其包含阿哌沙班和媒介物， 所述媒介物包括水和選自以下的至少兩種增溶劑：非離子型表面活性劑、離子型表面 活性劑、親水性聚合物、乙醇、多元醇、聚乙二醇和碳水化合物， 其中阿哌沙班在媒介物中的溶解度為至少0. 50mg/mL。
2. 權(quán)利要求1的液體制劑，其中阿哌沙班在媒介物中的溶解度為至少0. 60mg/mL。
3. 權(quán)利要求1或2的液體制劑，阿哌沙班在媒介物中的溶解度為約0. 70mg/mL至約 0. 74mg/mL〇
4. 權(quán)利要求1至3中任一項的液體制劑，其中： 媒介物的水含量為媒介物的約20 %至約30% ; 媒介物的非離子型表面活性劑含量為媒介物的約11 %至約14% w/w ; 媒介物的離子型表面活性劑含量為媒介物的〇%至約1% w/w ; 媒介物的親水性聚合物含量為媒介物的約1 %至約6% w/w ; 媒介物的多元醇含量為媒介物的約31 %至約37% ; 媒介物的聚乙二醇含量為媒介物的約4%至約6% ;且 媒介物的碳水化合物含量為媒介物的約18%至約22%。
5. 權(quán)利要求1至4中任一項的液體制劑，其中： 媒介物的水含量為媒介物的約23 %至約27% w/w ; 媒介物的非離子型表面活性劑含量為媒介物的約11. 5%至約13. 5% w/w ; 媒介物的離子型表面活性劑含量為媒介物的約〇. 2%至約0. 8% ; 媒介物的親水性聚合物含量為媒介物的約2 %至約5 % w/w ; 媒介物的多元醇含量為媒介物的約32%至約36% w/w ; 媒介物的聚乙二醇含量為媒介物的約4. 5%至約5. 5% w/w ;且 媒介物的碳水化合物含量為媒介物的約19%至約21%。
6. 權(quán)利要求1至5中任一項的液體制劑，其中： 媒介物的水含量為媒介物的約23. 5 %至約26% w/w ; 媒介物的非離子型表面活性劑含量為媒介物的約12%至約13% ; 媒介物的離子型表面活性劑含量為媒介物的約〇. 4%至約0. 6 % w/w ; 媒介物的親水性聚合物含量為媒介物的約2. 2%至約4. 2% ; 媒介物的多元醇含量為媒介物的約33%至約35% w/w ; 媒介物的聚乙二醇含量為媒介物的約4. 8%至約5. 2% w/w ;且 媒介物的碳水化合物含量為媒介物的約19. 8%至約20. 2% w/w。
7. 權(quán)利要求1至3中任一項的液體制劑，其包含： 甘油，其占媒介物的〇%至約30% w/w ; 丙二醇，其占媒介物的〇%至約20% w/w ; 聚乙二醇，其占媒介物的0%至約20% w/w ; 聚山梨醇酯，其占媒介物的0%至約20% w/w ; 聚維酮，其占媒介物的0%至約7% w/w ; 山梨醇，其占媒介物的〇%至約30% w/w ; 月桂基硫酸鈉，其占媒介物的0%至約2% w/w ; 交聚維酮，其占媒介物的O%至約7% w/w ; 泊洛沙姆，其占媒介物的〇 %至約7 % w/w ; 果糖，其占媒介物的〇%至約30% w/w，和 鹿糖，其占媒介物的〇%至約30% w/w。
8. 權(quán)利要求7的液體制劑，其包含： 甘油，其占媒介物的約15%至約25% w/w ; 丙二醇，其占媒介物的約7%至約20% w/w ; 聚乙二醇，其占媒介物的約2%至約7% w/w ; 聚山梨醇醋，其占媒介物的約5%至約18% w/w ; 聚維酮，其占媒介物的約2%至約5% w/w ; 山梨醇，其占媒介物的約15%至約25% w/w ; 月桂基硫酸鈉，其占媒介物的約0. 25%至約1% w/w ; 交聚維酮，其占媒介物的約2%至約5% w/w ; 泊洛沙姆，其占媒介物的約2%至約7% w/w ; 果糖，其占媒介物的約15%至約25% w/w ;和 鹿糖，其占媒介物的約15%至約25% w/w。
9. 權(quán)利要求1至6中任一項的液體制劑，其中所述非離子型表面活性劑選自聚氧乙烯 脫水山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧甘油酯、維生素E聚乙二 醇琥珀酸酯和聚乙二醇15羥基硬脂酸酯。
10. 權(quán)利要求1至6中任一項的液體制劑，其中所述離子型表面活性劑選自月桂基硫酸 鈉和多庫酯鈉。
11. 權(quán)利要求1至6中任一項的液體制劑，其中所述親水性聚合物選自聚維酮和交聚維
12. 權(quán)利要求1至6中任一項的液體制劑，其中所述多元醇選自甘油、丙二醇、山梨醇和 甘露醇。
13. 權(quán)利要求1至6中任一項的液體制劑，其中所述碳水化合物選自果糖和蔗糖。
14. 權(quán)利要求1至13中任一項的液體制劑，其還包含矯味劑、增甜劑、防腐劑、緩沖液或 其任意組合。
15. 權(quán)利要求1至14中任一項的液體制劑，其適于口服給藥。
16. 權(quán)利要求1至15中任一項的液體制劑，其適于經(jīng)鼻胃管給藥。
17. 藥物組合物的給藥方法，其中所述方法包括給藥一定劑量的在口服可接受的液體 制劑中包含阿哌沙班的藥物組合物，其中所述劑量小于30毫升且至少每日給藥一次。
18. 權(quán)利要求17的給藥方法，其中阿哌沙班的溶解度為至少0. 50mg/mL。
19. 權(quán)利要求17或18的給藥方法，其中阿哌沙班的溶解度為至少0. 60mg/mL。
20. 權(quán)利要求17至19中任一項的給藥方法，其中阿哌沙班的溶解度為至少0. 64mg/ mL〇
21. 權(quán)利要求17至20中任一項的給藥方法，其中阿哌沙班的溶解度為至少0. 70mg/ mL〇
22. 權(quán)利要求17至21中任一項的給藥方法，其中阿哌沙班的溶解度為至少0. 74mg/ mL〇
23. 權(quán)利要求17至22中任一項的給藥方法，其中阿哌沙班以小于約0. 8mg/mL的濃度 存在。
24. 權(quán)利要求17至23中任一項的給藥方法，其中藥物組合物中阿哌沙班的濃度為約 0? 3mg/mL 至約 0? 5mg/ml。
25. 權(quán)利要求17至24中任一項的給藥方法，其中藥物組合物中阿哌沙班的濃度為約 0? 3mg/mL〇
26. 權(quán)利要求17至24中任一項的給藥方法，其中藥物組合物中阿哌沙班的濃度為約 0. 4mg/mL〇
27. 權(quán)利要求17至24中任一項的給藥方法，其中藥物組合物中阿哌沙班的濃度為約 0? 5mg/mL〇
28. 權(quán)利要求17至27中任一項的給藥方法，其中所述劑量小于或等于約25mL。
29. 權(quán)利要求17至28中任一項的給藥方法，其中所述劑量小于或等于約20mL.
30. 權(quán)利要求17至29中任一項的給藥方法，其中所述劑量小于或等于約15mL。
31. 權(quán)利要求17至30中任一項的給藥方法，其中所述劑量小于或等于約12. 5mL。
32. 權(quán)利要求17至31中任一項的給藥方法，其中所述劑量小于或等于約10mL。
33. 權(quán)利要求17至32中任一項的給藥方法，其中所述劑量小于或等于約5mL。
34. 權(quán)利要求17至33中任一項的給藥方法，其中所述劑量小于或等于約2. 5mL。
35. 權(quán)利要求17至34中任一項的給藥方法，其中所述劑量小于或等于約lmL。
36. 權(quán)利要求17至35中任一項的給藥方法，其中所述劑量小于或等于約0. 5mL.
37. 權(quán)利要求17至36中任一項的給藥方法，其中所述劑量具有阿哌沙班的pK特性： Cmax為約 120ng ? h/mL 至約 287ng ? h/mL。
38. 權(quán)利要求17至37中任一項的給藥方法，其中所述劑量具有阿哌沙班的pK特性： Cmax為約120ng ? h/mL至約287ng ? h/mL和T max為給藥后約0. 5小時至約4小時。
39. 權(quán)利要求17至38中任一項的給藥方法，其中所述劑量每天兩次給藥。
40. 權(quán)利要求17至39中任一項的給藥方法，其中所述液體制劑包含水。
41. 權(quán)利要求17、18或23至40中任一項的給藥方法， 其中所述液體制劑包含媒介物，所述媒介物包括水和選自以下的至少兩種增溶劑：非 離子型表面活性劑、離子型表面活性劑、親水性聚合物、乙醇、多元醇、聚乙二醇和碳水化合 物， 其中阿哌沙班的溶解度為至少0. 50mg/mL。
42. 權(quán)利要求17至41中任一項的給藥方法，其中所述組合物包含約Img阿哌沙班。
43. 權(quán)利要求17至41中任一項的給藥方法，其中所述組合物包含約2. 5mg阿哌沙班。
44. 權(quán)利要求17至41中任一項的給藥方法，其中所述組合物包含約5. Omg阿哌沙班。
45. 液體阿哌沙班制劑，其包含阿哌沙班和口服可接受的液體媒介物，其中所述制劑基 本上不含阿哌沙班晶體。
46. 權(quán)利要求45的液體阿哌沙班制劑，其中所述制劑在室溫穩(wěn)定2年期間。
47. 權(quán)利要求45或46的液體阿哌沙班制劑，其中所述制劑在40°C穩(wěn)定3個月。
48. 權(quán)利要求45至47中任一項的液體阿哌沙班制劑，其中阿哌沙班的溶解度為至少 0. 50mg/mL〇
49. 權(quán)利要求45至48中任一項的液體阿哌沙班制劑，其中阿哌沙班的溶解度為至少 0? 60mg/mL。
50. 權(quán)利要求45至49中任一項的液體阿哌沙班制劑，其中阿哌沙班的溶解度為至少 0? 70mg/mL。
51. 權(quán)利要求45至50中任一項的液體阿哌沙班制劑，其中阿哌沙班的溶解度為至少 0. 74mg/mL〇
52. 權(quán)利要求45至51中任一項的液體阿哌沙班制劑，其中制劑中阿哌沙班的濃度小于 約 0. 8mg/mL。
53. 權(quán)利要求45至52中任一項的液體阿哌沙班制劑，其中制劑中阿哌沙班的濃度為約 0? 3mg/mL 至約 0? 5mg/mL。
【專利摘要】本申請?zhí)峁┝税⑦呱嘲嘁后w制劑。本申請還提供了阿哌沙班液體制劑的給藥方法。
【IPC分類】A61K9-08, A61K47-36, A61K47-34, A61K31-437, A61K47-38
【公開號】CN104736142
【申請?zhí)枴緾N201380049617
【發(fā)明人】S·I·F·巴達(dá)維, S·盧姆
【申請人】百時美施貴寶公司, 美國輝瑞有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2013年9月26日
【公告號】CA2885899A1, EP2900217A1, US20150224053, WO2014052678A1