的1/15。
[0047] [26]上述[20] - [22]中的任一項的中空顆粒，其中所述用作起始原料的其它添 加劑的平均粒度不超過用作起始原料的聚合物的平均粒度的1/25。
[0048] [27]上述[20] - [22]中的任一項的中空顆粒，其中用作起始原料的藥物和其它 添加劑的混合粉末的平均粒度不超過用作起始原料的聚合物的平均粒度的1/5。
[0049] [28]上述[20] - [22]中的任一項的中空顆粒，其中用作起始原料的藥物和其它 添加劑的混合粉末的平均粒度不超過用作起始原料的聚合物的平均粒度的1/10。
[0050] [29]上述[20] - [22]中的任一項的中空顆粒，其中用作起始原料的藥物和其它 添加劑的混合粉末的平均粒度不超過用作起始原料的聚合物的平均粒度的1/15。
[0051] [30]上述[20] - [22]中的任一項的中空顆粒，其中用作起始原料的藥物和其它 添加劑的混合粉末的平均粒度不超過用作起始原料的聚合物的平均粒度的1/25。
[0052] [31]上述[1] - [30]中的任一項的中空顆粒，其中所述中空顆粒具有1.0 - 1.5 的長寬比。
[0053] [32]上述[1] - [31]中的任一項的中空顆粒，其中所述中空顆粒具有不小于2. 0 MPa的顆粒殼強度（或顆粒壁強度）。
[0054] [33]上述[1] - [31]中的任一項的中空顆粒，其中所述中空顆粒具有不小于3. 0 MPa的顆粒殼強度（或顆粒壁強度）。
[0055] [34] -種藥物組合物，其包含多個上述[1] - [33]中的任一項的中空顆粒。
[0056] [35]上述[34]的藥物組合物，其中所述中空顆粒具有不超過6的粒度分布寬度 (D90/D10)。
[0057] [36]上述[34]或[35]的藥物組合物，其中所述中空顆粒具有50 - 1000iim的 平均粒度。
[0058] [37]上述[34]或[35]的藥物組合物，其中所述中空顆粒具有50 - 500iim的平 均粒度。
[0059] [38]上述[34] - [37]中的任一項的藥物組合物，其呈微粒、片劑和膠囊劑中的任 一種的形式。
[0060] [39]上述[38]的藥物組合物，其呈片劑的形式。
[0061] [40] -種用于制備上述[1] - [5]和[12] - [19]中的任一項的中空顆粒的方 法，所述方法包括以下步驟：在噴霧能夠溶解聚合物的溶劑的同時，將含有藥物和聚合物的 粉末混合物造粒。
[0062] [41]上述[40]的制備方法，其中所述造粒是攪拌造粒。
[0063] [42]上述[40]或[41]的制備方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度 不小于所述藥物的平均粒度的5倍。
[0064] [43]上述[40]或[41]的制備方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度 不小于所述藥物的平均粒度的10倍。
[0065] [44]上述[40]或[41]的制備方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度 不小于所述藥物的平均粒度的15倍。
[0066] [45]上述[40]或[41]的制備方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度 不小于所述藥物的平均粒度的25倍。
[0067] [46]上述[40] - [45]中的任一項的制備方法，其中所述粉末混合物進一步含有 除了所述藥物和所述聚合物以外的添加劑。
[0068] [47]上述[46]的制備方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于 所述藥物和/或其它添加劑的平均粒度的5倍。
[0069] [48]上述[46]的制備方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于 所述藥物和/或其它添加劑的平均粒度的10倍。
[0070] [49]上述[46]的制備方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于 所述藥物和/或其它添加劑的平均粒度的15倍。
[0071] [50]上述[46]的制備方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于 所述藥物和/或其它添加劑的平均粒度的25倍。
[0072] [51]上述[46]的制備方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于 所述藥物和其它添加劑的混合粉末的平均粒度的5倍。
[0073] [52]上述[46]的制備方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于 所述藥物和其它添加劑的混合粉末的平均粒度的10倍。
[0074] [53]上述[46]的制備方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于 所述藥物和其它添加劑的混合粉末的平均粒度的15倍。
[0075] [54]上述[46]的制備方法，其中所述粉末混合物中的聚合物的平均粒度不小于 所述藥物和其它添加劑的混合粉末的平均粒度的25倍。
[0076] [55]上述[46] - [54]中的任一項的制備方法，其中所述其它添加劑選自：填充 齊IJ、粘合劑、甜味劑、矯味劑、氣味掩蔽劑、香料、流化劑、抗靜電劑、著色劑、崩解劑、潤滑劑、 塑化劑、抗凝血劑和包衣劑。
[0077] [56]上述[46] - [54]中的任一項的制備方法，其中所述其它添加劑選自：填充 齊IJ、粘合劑、甜味劑、矯味劑、氣味掩蔽劑、香料、流化劑、抗靜電劑、著色劑和包衣劑。
[0078] [57] -種用于制備中空顆粒的方法，所述方法包括以下步驟：在噴霧能夠溶解聚 合物的溶劑的同時，將含有藥物和聚合物的粉末混合物造粒。
[0079] [58]如下得到的中空顆粒：在噴霧能夠溶解聚合物的溶劑的同時，將含有藥物和 聚合物的粉末混合物造粒。
[0080] [59]上述[1]-[33]中的任一項的中空顆粒，其如下得到：在噴霧能夠溶解聚合 物的溶劑的同時，將含有藥物和聚合物的粉末混合物造粒。
[0081] 本發(fā)明的效果 由于本發(fā)明的含有藥物的顆粒具有足夠的強度，可以容易地進行加工諸如壓制、涂布 等。另外，由于所要添加的聚合物可以提供期望的功能（例如，快速的崩解性能、快速的溶 出性能、腸可溶性、胃可溶性、持續(xù)釋放、苦味掩蔽等），可以將它更方便地應用于制劑，并可 以提供這樣的制劑：其使得藥物在期望的部位以期望的時間吸收并達到期望的效力。此外， 由于通過選擇聚合物的粒度和粒度分布可以自由地控制含有藥物的顆粒的粒度和粒度分 布寬度，可以容易地生產(chǎn)適合于目的的顆粒。
[0082] 由于本發(fā)明的含有藥物的顆粒允許通過增加藥物比率來制備含有高藥物含量的 顆粒，所以可以減小制劑的尺寸，并可以提高制劑的順從性。根據(jù)本發(fā)明，可以生產(chǎn)具有高 球形度的含有藥物的顆粒，并且具有高球形度的本發(fā)明的含有藥物的顆粒會改善藥物的差 流動性，甚至可以將少量具有任何粒度和任何粒度分布寬度的所述顆粒非常準確地填充在 膠囊中，且達到優(yōu)良的顆粒均一性。因此，即使當將少量填充在膠囊中時，每個膠囊的質(zhì)量 不一致性不會容易地發(fā)生，且當在藥物產(chǎn)品的早期臨床開發(fā)中提供具有變化劑量的制劑 時，可以方便地提供具有任意劑量的那些。
[0083] 此外，由于本發(fā)明的顆粒具有空腔，通過改變空腔比率可以改變顆粒在胃腸道中 的傳遞速率。此外，由于可以適當?shù)乜刂祁w粒密度，當將本發(fā)明的顆粒和其它添加劑混合并 將混合物制片時，混合均勻度變好。
【附圖說明】
[0084] [圖1-1]圖1-1的電子顯微照片顯示了實施例1-1的含有90%的化合物A的球形 顆粒的外觀。
[0085] [圖1-2]圖1-2的電子顯微照片顯示了實施例1-2的含有90%的化合物B的球形 顆粒的外觀。
[0086] [圖1-3]圖1-3的電子顯微照片顯示了實施例1-3的含有90%的化合物C的球形 顆粒的外觀。
[0087] [圖1-4]圖1-4的電子顯微照片顯示了實施例1-4的含有90%的化合物D的球形 顆粒的外觀。
[0088] [圖1-5]圖1-5的電子顯微照片顯示了實施例1-5的含有90%的化合物E的球形 顆粒的外觀。
[0089] [圖1-6]圖1-6的電子顯微照片顯示了實施例1-6的含有90%的化合物F的球形 顆粒的外觀。
[0090] [圖1-7]圖1-7的電子顯微照片顯示了實施例1-1的含有90%的化合物A的球形 顆粒的橫截面。
[0091] [圖1-8]圖1-8的電子顯微照片顯示了實施例1-3的含有90%的化合物C的球形 顆粒的橫截面。
[0092] [圖1-9]圖1-9的電子顯微照片顯示了實施例1-4的含有90%的化合物D的球形 顆粒的橫截面。
[0093] [圖1-10]圖1-10顯示了實施例1-6中聚合物（羥丙基纖維素）的粒度分布和含 有藥物的顆粒的粒度分布之間的關系。
[0094] [圖2-1]圖2-1的電子顯微照片顯示了實施例2-1的含有化合物A的球形顆粒的 外觀。
[0095] [圖2-2]圖2-2的電子顯微照片顯示了實施例2-2的含有化合物A的球形顆粒的 外觀。
[0096] [圖2-3]圖2-3的電子顯微照片顯示了實施例2-1的含有化合物A的球形顆粒的 橫截面。
[0097] [圖2-4]圖2-4的電子顯微照片顯示了實施例2-2的含有化合物A的球形顆粒的 橫截面。
[0098] [圖2-5]圖2-5的電子顯微照片顯示了實施例2-3的含有化合物A的球形顆粒的 橫截面。
[0099] [圖3]圖3是實施例3-5的含有化合物A的球形顆粒的X射線CT圖像。
[0100][圖4]圖4的電子顯微照片顯示了實施例5-3的片劑中的含有化合物A的顆粒的 橫截面。
[0101] [圖5]圖5是對比實施例1的含有藥物的顆粒的X射線CT圖像。
[0102] [圖6-1]圖6-1顯示了使用干燥的甲基丙烯酸共聚物LD作為聚合物，對于在對比 實施例2-1、2-2和實施例3-7中的溶出試驗，含有化合物A的球形顆粒在第2種流體中的 溶出速率。
[0103] [圖6-2]圖6-2顯示了使用甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E作為聚合物，對于在 對比實施例2-1、2-3和實施例6-2中的溶出試驗，含有化合物A的球形顆粒在第2種流體 中的溶出速率。
[0104] [圖6-3]圖6-3顯示了使用甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS作為聚合物，對于在 對比實施例2-1、2-4和實施例6-3中的溶出試驗，含有化合物A的球形顆粒在第2種流體 中的溶出速率。
[0105] [圖6-4]圖6-4顯示了使用羥丙基纖維素作為聚合物，對于在對比實施例2-1、 2-5和實施例6-4中的溶出試驗，含有化合物A的球形顆粒在第2種流體中的溶出速率。 [0106][圖6-5]圖6-5顯示了使用甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E作為聚合物，對于在 對比實施例2-1、2-3和實施例6-2中的溶出試驗，含有化合物A的球形顆粒在第2種流體 中的溶出速率。
[0107] [圖7]圖7顯示了使用不同的聚合物，對于在實施例7-1、7-2、7-3、7_4中的溶出 試驗，含有化合物G的球形顆粒在第2種流體中的溶出速率。
[0108] [圖8-1]圖8-1顯示了實施例8-1的含有化合物A的球形顆粒的粒度分布。
[0109] [圖8-2]圖8-2的電子顯微照片顯示了實施例8-1的含有化合物A的球形顆粒的 外觀。
[0110] [圖9-1]圖9-1的電子顯微照片顯示了對比實施例3-1的含有藥物的顆粒的外 觀。
[0111] [圖9-2]圖9-2的電子顯微照片顯示了對比實施例3-1的含有化合物A的顆粒的 橫截面。
[0112] [圖9-3]圖9-3的電子顯微照片顯示了對比實施例3-2的含有化合物A的顆粒的 外觀。
[0113] [圖9-4]圖9-4是對比實施例3-2的含有化合物A的顆粒的X射線CT圖像。
[0114] [圖9-5]圖9-5的電子顯微照片顯示了對比實施例3-3的含有藥物的顆粒的外 觀。
[0115] [圖9-6]圖9-6是對比實施例3-3的含有藥物的顆粒的X射線CT圖像。
[0116] [圖10-1]圖10-1的電子顯微照片顯示了實施例9-1的含有化合物A的顆粒的外 觀。
[0117] [圖10-2]圖10-2的電子顯微照片顯示了實施例9-2的含有化合物A的顆粒的外 觀。
【具體實施方式】
[0118] 在下面更詳細地解釋本發(fā)明。
[0119] 本發(fā)明的含有藥物的顆粒含有藥物和聚合物作為基本組分要素。所述顆粒是指一 個顆粒和多個顆粒的聚集體兩者。
[0120] 在本發(fā)明中，"平均粒度"是指粉末顆粒的基于體積的測量中的累積50%粒度D50。 這樣的平均粒度通過激光衍射粒度分析儀（例如，由POWREXCORPORATION制造的Particle Viewer，或由ShimadzuCorporation制造的SALD-3000J，或由SympatecGmbH制造的 HEL0S&R0D0S)基于體積來測量。
[0121] ⑴藥物 可以沒有特別限制地使用藥物。所要用于本發(fā)明的方法的"藥物"可以是任意藥物或 化合物，無論性質(zhì)（諸如堿性、酸性、兩性、中性等）和溶解度如何。在它們中，從穩(wěn)定性和 容易操作的方面看，結晶性藥物或化合物是優(yōu)選的。另外，可以使用一種或更多種藥物的混 合物。對于具有低溶解度的藥物而言，本發(fā)明的顆粒也是有效的。例如，當將下述水溶性聚 合物用作聚合物時，可以表現(xiàn)出快速的崩解性能和快速的溶出性能。
[0122] 在本發(fā)明中用作起始原料的藥物的較小平均粒度可以提供具有較光滑表面的含 有藥物的顆粒。它優(yōu)選地不超過20ym，更優(yōu)選地不超過10ym，進一步優(yōu)選地不超過5 Um，最優(yōu)選地不超過3ym。藥物的平均粒度通常不小于0. 1ym。
[0123] 在本發(fā)明中，作為起始原料的藥物的平均粒度可以是任意的，只要它是在上述范 圍內(nèi)，并且可以隨含有藥物的顆粒的制備方法等