含甲醛的有機(jī)溶劑外腔灌沖藥及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及灌沖藥領(lǐng)域，尤其涉及一種含甲醛的有機(jī)溶劑外腔灌沖藥及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲醛是蛋白質(zhì)的衍生物，在人體各個(gè)系統(tǒng)組織中廣泛存在，特別是在中樞神經(jīng)系 統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、消化及泌尿系統(tǒng)等（KatoS，borkePJKochTHetal2001)，甲醒還是機(jī)體 內(nèi)正常的代謝產(chǎn)物，具有一定的生物學(xué)功能。由于具有強(qiáng)化學(xué)活性，該物質(zhì)在人體中能與 一些重要生物分子，如蛋白質(zhì)、DNA、RNA及神經(jīng)遞質(zhì)等發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而呈現(xiàn)生理作用。存在 于血液中的甲醛含量很難因外源性暴露而改變，因?yàn)榧兹┰诮佑|位點(diǎn)就被迅速吸收，快速 代謝，使其在血液中濃度處于一個(gè)平衡狀態(tài)。我國化學(xué)家王維新通過實(shí)驗(yàn)證明進(jìn)入動物體 內(nèi)的甲醛代謝非常迅速，可立即氧化為甲酸，并迅速氧化為C02，從肺部呼出，甲酸從尿中排 出，因此，人和動物吸入甲醛后,血液中甲醛濃度未見升高。
[0003] 基于上述優(yōu)點(diǎn)，甲醛溶液已經(jīng)在外腔灌沖等醫(yī)學(xué)方面廣泛應(yīng)用，并在臨床上用于 人體多種非密閉性腔道的灌注或沖洗以治療感染性及出血性疾病。如：蘇州醫(yī)學(xué)院附屬 第二醫(yī)院泌尿外科醫(yī)生顏純海，利用甲醛溶液膀胱內(nèi)灌注治療放射性膀胱炎引起的大出血 (顏純海，1%?4%甲醛溶液膀胱內(nèi)灌注治療放射性膀胱炎引起的大出血，《臨床泌尿外科 雜志》，2000年第12期第15卷）；李炎冬、徐加鶴局部采用4%福爾馬林治療放射性直腸 炎出血（李炎冬，福爾馬林治療放射性直腸炎出血，《結(jié)直腸肛門外科》，2006年第12卷第 3期）；中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院結(jié)直腸外科醫(yī)生王磊與馬騰輝研究了局部敷貼創(chuàng)面治療放 射性胃腸炎以及灌腸治療出血性放射性直腸炎（王磊、馬騰輝及郭學(xué)峰福爾馬林液與復(fù)方 灌腸劑治療出血性放射性直腸炎的隨機(jī)對照研究，《臨床醫(yī)學(xué)工程》2012年19卷09期）。
[0004] 但上述方法均采用單一甲醛溶液治療，見效慢，療時(shí)長，易感染，因此，亟需一種治 愈率高、無毒、無副作用、迅速止血且對組織刺激性小的灌沖藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明為解決上述問題，提供了一種含甲醛的有機(jī)溶劑外腔灌沖藥及其制備方 法。
[0006] 本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的：將多聚甲醛和有機(jī)溶劑同時(shí)投放于密閉容器中，在100? 120°C下真空加熱8?15h，待多聚甲醛全部溶解，即得灌沖藥。
[0007] 所述的有機(jī)溶劑為聚乙二醇、丙二醇、丙三醇及乙三醇中的一種。
[0008] 或者，所述的有機(jī)溶劑為二甲基乙砜與聚乙二醇的混合物。
[0009] 作為優(yōu)選，所述的聚乙二醇為PEG600。
[0010] 作為優(yōu)選，所述的多聚甲醛聚合度為15?20。
[0011] 作為優(yōu)選，所述的多聚甲醛濃度為1?10%。
[0012] 作為優(yōu)選，所述的多聚甲醛濃度為1?4%。
[0013] 本發(fā)明還要求保護(hù)由上述方法制備而得的含甲醛的有機(jī)溶劑外腔灌沖藥。
[0014] 本發(fā)明藥理學(xué)機(jī)理是：甲醛活性在有機(jī)溶液中被約束，藥物接觸到人體外腔道組 織后，混溶于組織表面存在水分或滲出的水分時(shí)才逐漸表現(xiàn)出活性，由此甲醛對其所接觸 到的組織刺激性顯著減弱。
[0015] 為證實(shí)上述結(jié)論，申請人還做了如下對比試驗(yàn)：
[0016] 實(shí)驗(yàn)組1:
[0017] 使用含甲醛10%的聚乙二醇200溶液為20只30日齡小白鼠直接灌服，無一只發(fā) 生嘔吐等不正常現(xiàn)象，其口腔、食道及胃黏膜無肉眼可見的充血等遭較明顯刺激的現(xiàn)象出 現(xiàn)。
[0018] 實(shí)驗(yàn)組2:
[0019] 使用含甲醛4%聚乙二醇600溶液每隔12h灌注20只30日齡小白鼠尿道一次并 在其內(nèi)保留30min，待藥液排出后觀察尿道黏膜，24只稍見充血，2h后消失。所有小白鼠的 食欲、一定時(shí)間內(nèi)排尿頻率等均基本如常。
[0020] 對照組1 :
[0021] 使用甲醛10%溶液為20只30日齡小白鼠直接灌服，26只發(fā)生嘔吐等不正?，F(xiàn) 象，其口腔、食道及胃黏膜出現(xiàn)肉眼可見的充血等遭較明顯刺激的現(xiàn)象。對照組2 :
[0022] 使用甲醛4%溶液每隔12h灌注20只30日齡小白鼠尿道一次并在其內(nèi)保留 30min，待藥液排出后觀察尿道黏膜，30只全部肉眼可見充血，2h內(nèi)不消失。21只小白鼠的 食欲減弱、24只小白鼠在一定時(shí)間內(nèi)排尿頻率不正常。
[0023] 本發(fā)明選擇低濃度甲醛原因是：1、經(jīng)灌注及沖洗進(jìn)入動物體或人體外腔道，首先 與接觸到的上皮組織表面的大量物質(zhì)迅速反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化，進(jìn)入黏膜細(xì)胞的甲醛溶液僅為微 量，經(jīng)過細(xì)胞膜和在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化入血液中，與血蛋白等迅速反應(yīng)并被氧化成甲酸，進(jìn) 一步分解為二氧化碳與水。2、甲醛在體內(nèi)吸收量極少，并在血液中以極短的（1.5min)半衰 期被代謝，使人體血液以及上皮組織所含甲醛處于一個(gè)穩(wěn)定的生理狀態(tài)，甲醛經(jīng)血液分布 至全身各組織，因此選擇甲醛制備灌沖藥無毒理學(xué)意義。
[0024] 根據(jù)現(xiàn)有理論，甲醛可溶解于很多有機(jī)溶劑中，所以選擇醇類及多元醇和二甲基 乙砜等作為溶解劑，當(dāng)甲醛和有機(jī)溶劑共同存在時(shí)，甲醛活性被有機(jī)溶液約束，藥物接觸到 人體外腔道組織后，混溶于其表面存在的水分或者滲出的水分進(jìn)而逐漸表現(xiàn)出活性，由此， 可以顯著減弱甲醛對其所接觸到的組織刺激性。
[0025] 當(dāng)甲醛進(jìn)入水環(huán)境后活性逐漸顯現(xiàn)，對腔道表面病原微生物起到抑制作用，并使 上皮組織細(xì)胞的酶、蛋白質(zhì)等失去活性以及脂質(zhì)被溶解等，導(dǎo)致病原微生物等不能繼續(xù)作 用于上皮及其下層組織，達(dá)到防止感染的目的。
[0026] 優(yōu)選的有機(jī)溶劑如較高分子量的聚乙二醇，其黏稠度要比水高得多，可附著于出 血處，對其形成一定的封堵作用，血液中的蛋白質(zhì)物質(zhì)被甲醛變性而形成沉積，較單一甲醛 溶液能起到更確實(shí)、更迅速的止血作用。
[0027] 在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)過程中，可以按照本發(fā)明所述方法制備成含甲醛有機(jī)溶劑外腔灌沖 藥并打包銷售，使用時(shí)，可先在1〇〇?120°C下真空加熱后直接使用。
[0028] 本發(fā)明具有如下有益效果：
[0029] 1.無毒性作用：本發(fā)明制得藥物用于沖洗及灌注人體外腔，只接觸少量的甲醛， 不會對用藥人形成致癌、致畸及致突變等慢性毒性作用。
[0030] 2.減弱甲醛副作用：由于甲醛活性在其混溶于組織表面存在水分或滲出的水分 時(shí)才逐漸表現(xiàn)出活性，因此甲醛對其所接觸到的組織刺激性顯著減弱。
[0031] 3.防止感染：甲醛藥物逐漸混溶于腔道表面存在及分泌的水分后，對腔道表面病 原微生物起到抑制作用，并同時(shí)使上皮組織細(xì)胞的酶、蛋白質(zhì)等失去活性和脂質(zhì)被溶解等 有效防止感染。
[0032] 4.止血：甲醛溶液中所含水分對正在滲出或流出的血液具有一定的稀釋作用，而 且有機(jī)溶液的加入對出血處形成一定的封堵，血液中的蛋白質(zhì)物質(zhì)被甲醛變性而形成沉 積，較單一的甲醛溶液起到更確實(shí)、更迅速的止血作用。
[0033] 5.有效防止氧化：制備該緩沖藥的過程中是真空進(jìn)行，有效避免甲醛和有機(jī)溶劑 的氧化，影響藥效。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 在以下的實(shí)施例中將進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明。這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，但