專利名稱：藥用溶液的多隔間容器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腹膜透析法，其時透析溶液被放置在一個設(shè)有三個或更多隔間的多隔間容器內(nèi)。
本發(fā)明特別涉及這樣的容器，在其內(nèi)存放的透析溶液含有作為緩沖劑的碳酸氫鹽以及葡萄糖和鈣離子。
腹膜透析用的容器曾在WO 97／05852中公開過。該容器含有傳統(tǒng)的透析溶液和作為緩沖劑的乳酸鹽。該容器具一個大的第一隔間，其中含有乳酸鈉、氯化鈉、氯化鈣和氯化鎂，以及兩個小隔間，其中含有高濃度和低pH值的葡萄糖。當(dāng)這些溶液在所說隔間內(nèi)就位后，容器就在壓熱器內(nèi)消毒。使用時通過易碎桿將一個或兩個小隔間連接到大隔間上，就可得到含有所需葡萄糖濃度如1．5％、2．5％或4％的透析溶液。采用三隔間的容器，能用單一容器得到三種濃度，這樣便可減少后勤和存儲費(fèi)用。
本發(fā)明的一個目的是要使按照WO 97／05852的容器適用于腹膜透析，其中乳酸鹽緩沖劑要完全或部分被含有碳酸氫鹽的緩沖劑替換掉。
但大家都知道，碳酸氫鹽不能在大隔間內(nèi)與鈣或鎂結(jié)合，因?yàn)檫@會導(dǎo)致碳酸鹽的沉淀，例如在長期存儲時或在高pH值下。因此，碳酸氫鹽和鈣／鎂必須分開一直維持到使用前不久才能讓它們結(jié)合。
一種選擇是將鈣包括在含有葡萄糖的小隔間內(nèi)而將碳酸氫鹽放在大隔間內(nèi)。葡萄糖和鈣／鎂大部分可兼容，即它們不會沉淀。但二價離子能催化葡萄糖使它分解到一定程度。在使用前不久將小隔間內(nèi)的內(nèi)含物與大隔間內(nèi)的內(nèi)含物混合時，碳酸鹽沉淀的危險(xiǎn)很低，因?yàn)檎麄€溶液的pH值已被保持在遠(yuǎn)低于7．4的狀態(tài)下。
傳統(tǒng)的腹膜透析溶液具有的鈣離子濃度為1．75mM(mmol／l，毫克分子／升)，鎂離子濃度在0．25-0．50mM之間。緩沖劑可以只是碳酸氫鹽，這時正常存在的濃度是30-40mM，或者可以是碳酸氫鹽和乳酸鹽的組合物，例如25mM的碳酸氫鹽和15mM的乳酸鹽。
下面將只考慮鈣離子，因?yàn)樗鼈兙哂泻艽蟮呐R床意義，但本發(fā)明的原理同樣適用于鎂離子。
如果上述要使用的溶液被存放到WO 97／05852所說明的那種三隔間的容器內(nèi)，再如果鈣離子以同一濃度被存放到小隔間內(nèi)，那么問題就會發(fā)生。當(dāng)將其中一個小隔間的內(nèi)含物與大隔間的內(nèi)含物混合時，那么可以得到例如一個濃度為1．5％的葡萄糖和1．75mM的鈣的溶液，其中1．75mM的鈣是由葡萄糖的數(shù)量和鈣在第一小隔間內(nèi)的濃度調(diào)節(jié)而成。如果將第二小隔間的內(nèi)含物與大隔間的內(nèi)含物混合時，那么可以得到一個濃度為2．5％的葡萄糖和1．75mM的鈣的溶液，其中1．75mM的鈣是由葡萄糖的數(shù)量和鈣在第二小隔間內(nèi)的濃度調(diào)節(jié)而成。但若要得到葡萄糖的第三個濃度即4％時，那么就須將第一和第二小隔間的內(nèi)含物與大隔間的內(nèi)含物混合，這樣雖然可以得到濃度為4％的葡萄糖，但鈣的濃度就太大了，在本例中約為3．5mM。因此看來這種三隔間容器并不可能提供三種不同濃度的葡萄糖，因?yàn)樵谄咸烟堑淖罡邼舛认?，鈣的濃度會過高。也許有必要將概念擴(kuò)展到四隔間容器，但該容器可能會產(chǎn)生新的安全問題。
本發(fā)明另一目的是要提供一種上述型式的三隔間容器，其中上述問題要被解決。
由腹膜透析和血液透析用鈣引起的問題是復(fù)雜的，因?yàn)橥肝霾∪送ǔＲ秤锰妓徕}來結(jié)合食物中存在的磷酸鹽。隨同食物消耗的一部分碳酸鈣在腸道內(nèi)被吸收并增加血液內(nèi)鈣的濃度。同時，碳酸鈣結(jié)合磷酸鹽使病人的磷酸鹽負(fù)擔(dān)減輕。磷酸鹽是一種難以從身體上除去的分子，因?yàn)樗蝗菀琢鲃油ㄟ^薄膜，不管是合成的薄膜還是腹膜的薄膜。
在腹膜透析溶液中使用的鈣濃度目前一般被推薦為1．75mM。因?yàn)殁}在血液內(nèi)或是自由態(tài)，或與蛋白質(zhì)、特別是清蛋白結(jié)合，上述推薦值看來是一個合適的折中值，它與自由鈣在血液中的正常生理濃度相當(dāng)。如果病人體內(nèi)的鈣濃度增加，那么就要除去鈣，而當(dāng)濃度過低，就要將鈣補(bǔ)充到體內(nèi)。
如果發(fā)生鈣質(zhì)過多，即血鈣過多癥，那么會有下列癥狀嘔吐、頭暈眼花、肌肉功能減弱、心電圖混亂和疽鈣化。
血鈣過多癥通常由病人自己糾正，須連續(xù)數(shù)日避免食用碳酸鈣，鈣濃度就會迅速下降。
在另一方面，血鈣過少癥會有下列癥狀絞痛、反射元進(jìn)、抽筋、心電圖變化和副甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)。
血鈣過低癥通常用增加碳酸鈣的攝取來消解，其時在透析溶液內(nèi)的鈣濃度通常保持恒定。
應(yīng)該認(rèn)識到由鈣引起的問題是難以解決的，因?yàn)樯厦嫠鲞@些癥狀都難于診斷。
最近曾經(jīng)提出進(jìn)一步將透析溶液內(nèi)的鈣濃度減少到1．35、1．25甚至1．0mM。理由是可以增加碳酸鈣的口服攝取并進(jìn)一步減少病人的磷酸鹽負(fù)擔(dān)。因此發(fā)生血鈣過低的危險(xiǎn)會增加，有必要增加對診斷和治療的了解。
早先的實(shí)驗(yàn)曾經(jīng)證明，鈣離子穿越腹膜薄膜的遷移是被腹膜透析溶液內(nèi)的葡萄糖的濃度所影響的，但這個效應(yīng)很少被人討論。
按照本發(fā)明，這個發(fā)現(xiàn)在WO 97／05852所說明的那種三隔間容器中被用來解決上面提到的問題，從而使這個容器適用于具有碳酸氫鹽為緩沖劑的濃度。
我們的對鈣的穿越腹膜薄膜的遷移的模擬實(shí)驗(yàn)指出下列出乎意料的結(jié)果。如果要在四小時的期間內(nèi)使腹膜透析溶液對鈣的移動為中性(流入量和流出量相同)，那么該溶液在1．5％的葡萄糖時應(yīng)具有約為1．2mM的鈣，在2．5％的葡萄糖時約為1．6mM的鈣，而在4．0％的葡萄糖時約為2．3mM的鈣，即鈣的濃度應(yīng)與在最終溶液中的葡萄糖濃度基本上成正比。
以基本上相同的濃度將鈣存放在三隔間容器的兩個小的葡萄糖隔間內(nèi)就能做到這一點(diǎn)。在混合溶液內(nèi)的最終葡萄糖的濃度是由小隔間的體積決定的，因?yàn)樵谶@兩個小的葡萄糖隔間內(nèi)，葡萄糖濃度完全相同，例如為50％。這樣就能使鈣濃度總是保持與葡萄糖濃度成正比。葡萄糖濃度越高(體積越大)，超過濾就越多，這樣在混合溶液內(nèi)的鈣濃度也就越高。鈣濃度因此可被這樣選擇使病人對鈣或是凈減、或是凈增或是得到中性的平衡，而可不管超過濾和葡萄糖的濃度如何。
本發(fā)明又一個目的就是要提供一種上述型式的三隔間容器，將碳酸氫鹽存放在大隔間內(nèi)，而將葡萄糖連同鈣存放在兩個小隔間內(nèi)，從而使在最高的葡萄糖濃度下鈣濃度的增加得到比以前更好的鈣控制。本發(fā)明完全不同于以前已知的方法，在以前的方法中，不管葡萄糖的濃度如何，總是使用相同的鈣濃度。
現(xiàn)在我們使用的腹膜透析溶液的鈣濃度總是正比于葡萄糖濃度，因此能在兩個小隔間內(nèi)使用相同的溶液，那就是說，用來充填三隔間容器的設(shè)備只需生產(chǎn)兩種成分不同的溶液，一種是供大隔間用的，另一種是供兩個小隔間用的。這樣，制造費(fèi)用就可減少。
因此，按照本發(fā)明提供的、含有藥用溶液特別是腹膜透析溶液的容器具有一個大的隔間，其容積大到足夠容納最終制備的藥用溶液；還具有至少兩個小的隔間，其中含有一部分藥用溶液，這部分溶液是在長期存儲時不能與大隔間內(nèi)的內(nèi)含物共處的。大隔間含有碳酸氫鹽離子，而小隔間含有葡萄糖和鈣離子。
本發(fā)明的一個優(yōu)點(diǎn)是，在最終制備的藥用溶液中，葡萄糖的濃度基本上與鈣離子濃度成比例。
為了得到這種成比例的濃度，兩個小隔間可具有濃度相同只是體積不同的葡萄糖和鈣的溶液；或者第一小隔間所含葡萄糖和鈣離子具有這樣的濃度，使當(dāng)所說第一小隔間的內(nèi)含物與大隔間的內(nèi)含物混合時，葡萄糖的濃度能夠得到第一預(yù)定值如1．5％，鈣離子的濃度能夠得到第二預(yù)定值如1．0mM；而第二小隔間所含葡萄糖和鈣離子具有這樣的濃度，使當(dāng)所說第二小隔間的內(nèi)含物與大隔間的內(nèi)含物混合時，得到的葡萄糖濃度為第三預(yù)定值如2．5％，鈣離子濃度為第四預(yù)定值如1．6mM；而當(dāng)最終使第一和第二小隔間的內(nèi)含物與大隔間的內(nèi)含物混合時，便可得到葡萄糖和鈣離子具有較高濃度如4％的葡萄糖和2．5mM的鈣的最終制備的溶液。
小隔間還可具有鎂離子，其濃度可使最終制備的溶液中的鎂離子濃度約為0．25-0．75mM。
本發(fā)明還涉及藥用溶液特別是腹膜透析溶液的制備方法，這個方法所用容器有一個第一大隔間，其容積大到足可容納最終制備的藥用溶液，還有多個小隔間，其中存放著在長期存儲中不能與大隔間的內(nèi)含物共處的那部分藥用溶液。大隔間含有碳酸氫鹽離子，小隔間則含有葡萄糖和鈣離子。一個或多個小隔間的內(nèi)含物與大隔間的內(nèi)含物混合使可產(chǎn)生藥用溶液，其中葡萄糖的濃度基本上與鈣離子濃度成正比。
最后，本發(fā)明還涉及制備腹膜透析溶液的容器的使用，其中葡萄糖濃度和鈣離子濃度基本上具有比例關(guān)系。
下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的數(shù)個實(shí)施例作出詳細(xì)說明，閱后當(dāng)可對本發(fā)明的另外一些目的、問題、解決方案和特點(diǎn)有清楚的了解。


圖1為一可被用于本發(fā)明的容器的平面圖。
圖2、3和4均為計(jì)算機(jī)模擬圖，示出穿越腹膜薄膜的鈣平衡。
圖1示出一個可被用于本發(fā)明的三隔間容器。容器1的兩端都用焊縫20和21密封。容器還用焊縫11、12和13劃分成為一個大隔間10和兩個小隔間14和15。
小隔間14及／或15用易碎桿18、19與大隔間10連接，在正常情況下，這兩桿被密封，但能用人工打開。當(dāng)易碎桿18及／或19被打開時，隔間14及／或15的內(nèi)含物將向下流動到大隔間10內(nèi)，并與其內(nèi)的內(nèi)含物混合。
在制造容器時，由延伸通過焊縫20和21的輸入管16、17和22將合適的溶液供應(yīng)到各個隔間內(nèi)。有一取樣口及／或輸液口23延伸通過焊縫21使能從隔間10內(nèi)取樣并輸液給它。
隔間10內(nèi)的溶液通過一根管道24供給病人。容器利用上焊縫20上的孔25可掛在一個立柱上。這里說明的袋基本上與WO 97／05852公開的袋相同。
容器最好具有這樣的大小，使兩公升的腹膜透析溶液能在立即混合的狀態(tài)下容納在大隔間10內(nèi)。按照本發(fā)明較大或較小的容器當(dāng)然也是可行的。
我們曾研究過在用含有葡萄糖和各種不同濃度的鈣離子的腹膜透析溶液治療時鈣離子穿越腹膜薄膜的遷移與時間的函數(shù)關(guān)系。圖2、3和4分別示出對濃度分別為1．5％、2．5％和4％的葡萄糖研究的結(jié)果。顯然鈣的遷移不僅與穿越腹膜薄膜的濃度梯級有關(guān)，也與超過濾有關(guān)。正常的CAPD(計(jì)算機(jī)輔助腹膜透析)治療要求病人挾帶PD(腹膜透析)溶液4小時(240分鐘)，然后更換新鮮的PD溶液。如果這種PD溶液能夠在240分鐘的期間內(nèi)達(dá)到穿越腹膜薄膜的鈣的零遷移，那么所需鈣濃度應(yīng)分別為1．2mM、1．6mM和2．3mM。
計(jì)算時曾預(yù)先假定腹膜薄膜的某些性能。還曾推斷，當(dāng)鈣濃度基本上正比于葡萄糖濃度時能造成基本上為中性的鈣治療，即穿越腹膜薄膜的鈣遷移在兩個方向上都一樣，與所選用的葡萄糖濃度無關(guān)。
按照本發(fā)明，用來制備腹膜透析溶液的容器1內(nèi)的緩沖劑由碳酸氫鹽構(gòu)成。因此在各隔間內(nèi)的溶液如下例1隔間10含有1900ml，成分為碳酸氫鈉 40mM氯化鈉132mM隔間14含有100ml，成分為葡萄糖 30％氯化鈣 20mM氯化鎂 5mM氯化鈉132mM隔間15含有100ml，成分為葡萄糖 50％氯化鈣 33mM
氯化鎂8mM氯化鈉 132mM將隔間14和隔間10的內(nèi)含物混合，可得到如下成分的腹膜透析溶液葡萄糖 1．5％鈣 1．0mM碳酸氫鹽 38mM鈉 132mM鎂 0．25mM將隔間15和隔間10的內(nèi)含物混合，可得到如下成分的腹膜透析溶液葡萄糖2．5％鈣 1．65mM碳酸氫鹽38mM鈉 132mM鎂0．4mM將小隔間14和15與大隔間10的內(nèi)含物混合，可得到如下成分的透析溶液葡萄糖4％鈣 2．5mM碳酸氫鹽 36mM鈉 132mM鎂 0．6mM在本發(fā)明的第二個例子中，兩個小隔間都具有如下相同的成分只是具有不同的體積例2隔間10含有1950ml，成分為碳酸氫鈉25mM乳酸鈉 15mM
氯化鈉 132mM隔間14含有60ml，成分為葡萄糖 50％氯化鈣 33mM氯化鎂8mM氯化鈉 132mM隔間15含有100ml，成分為葡萄糖 50％氯化鈣33mM氯化鎂 8mM氯化鈉132mM在本發(fā)明的另一個可替代的實(shí)施例中，在各隔間10、14和15內(nèi)具有如下成分的溶液隔間10含有1850ml，成分為碳酸氫鈉 27mM乳酸鈉 16mM氯化鈉132mM隔間14含有150ml，成分為葡萄糖 20％氯化鈣 13mM氯化鎂3．2mM氯化鈉 132mM隔間15含有260ml，成分為葡萄糖20％氯化鈣12．5mM氯化鎂 3．1mM氯化鈉 132mM由于稀釋的原故，鈣濃度比上兩例子稍低。
為了避免高pH值帶來的問題，大隔間內(nèi)的pH值通常被調(diào)節(jié)為pH=7．2。小隔間內(nèi)的pH值通常較低，約為3．0，為了防止葡萄糖在加壓加熱時的分解。
當(dāng)一病人使用按照本發(fā)明的容器時，他將經(jīng)歷到鈣的流入和流出，這是由血液內(nèi)的自由鈣、和鈣在最終制備的透析溶液中的濃度、以及葡萄糖的濃度決定的。在具有最高葡萄糖濃度的情況下可以得到與低濃度大致相同的凈效果，因此對病人來說，使用這種容器是容易和簡單的。
本發(fā)明已就較優(yōu)實(shí)施例進(jìn)行了說明。行家們當(dāng)會認(rèn)識到還可能作另外的組合。但這些對行家來說顯然容易作出的修改應(yīng)屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的范圍只應(yīng)由所附權(quán)利要求來限定。
權(quán)利要求
1．含有藥用溶液特別是腹膜透析溶液的容器具有一個大的隔間(10)，其容積大到足夠容納最終制備的藥用溶液；還具有至少兩個小的隔間(14、15)，其中含有一部分藥用溶液，這部分溶液是在長期存儲時不能與大隔間內(nèi)的內(nèi)含物共處的；其特征為，大隔間(10)含有碳酸氫鹽離子，而小隔間(14、15)含有葡萄糖和鈣離子。
2．按照權(quán)利要求1的容器，其特征為，葡萄糖的濃度基本上正比于在最終制備的藥用溶液中的鈣濃度。
3．按照權(quán)利要求2的容器，其特征為，兩個小隔間(14、15)具有濃度相同只是體積不同的葡萄糖和鈣的溶液。
4．按照權(quán)利要求1的容器，其特征為，第一小隔間所含葡萄糖和鈣離子具有這樣的濃度，使當(dāng)所說第一小隔間的內(nèi)含物與大隔間的內(nèi)含物混合時，葡萄糖的濃度能夠得到第一預(yù)定值如1．5％，鈣離子的濃度能夠得到第二預(yù)定值如1．0mM；第二小隔間所含葡萄糖和鈣離子具有這樣的濃度，使當(dāng)所說第二小隔間的內(nèi)含物與大隔間的內(nèi)含物混合時，得到的葡萄糖濃度為第三預(yù)定值如2．5％，鈣離子濃度為第四預(yù)定值如1．6mM；而當(dāng)使第一(14)和第二(15)小隔間的內(nèi)含物與大隔間(10)的內(nèi)含物混合時，可得到具有較高濃度如4％的葡萄糖和2．5mM的鈣的最終制備的溶液。
5．按照以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)的容器，其特征為，小隔間(14、15)還具有鎂離子，其濃度可使最終制備的溶液中的鎂離子濃度約為0．25-0．75mM。
6．制備藥用溶液特別是腹膜透析溶液的方法，所用容器有一大隔間，其大小足可容納最終制備的藥用溶液；還有多個小隔間，其中存放著在長期存儲中不能與大隔間的內(nèi)含物共處的那部分溶液；其特征為，一個或多個小隔間的內(nèi)含物與大隔間的內(nèi)含物混合時便可產(chǎn)生藥用溶液，其中葡萄糖濃度與鈣離子濃度基本上成正比。
7．按照權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的制備腹膜透析溶液的容器的用途，其中葡萄糖濃度和鈣離子濃度具有比例關(guān)系。
全文摘要
藥用溶液特別是腹膜透析溶液用的容器。有一大隔間(10)含有大部分藥用溶液如碳酸氫鈉、乳酸鈉和氯化鈉。另外設(shè)有多個小隔間(14、15),其中含有在長期存儲中不能與大隔間內(nèi)含物共處的那部分內(nèi)含物如鈣離子和葡萄糖。將第一(14)或第二(15)小隔間的內(nèi)含物與大隔間(10)的內(nèi)含物混合時所得到的溶液可具有1.5%或2.5%的葡萄糖及1.0mM和1.6mM的鈣。將兩個小隔間的內(nèi)含物與大隔間的內(nèi)含物混合時所得到的溶液具有4.0%的葡萄糖和2.5mM的鈣。由于在高葡萄糖的濃度下增加的超過濾作用,這些藥用溶液在用作腹膜透析溶液時對鈣為中性的,即穿越薄膜的鈣遷移在兩個方向上都一樣。
文檔編號A61J1/05GK1280481SQ9881162
公開日2001年1月17日 申請日期1998年11月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月28日
發(fā)明者安德斯·維斯蘭德, 本特·里珀 申請人:甘布羅股份公司