專利名稱:抗心律不齊劑的制作方法
本發(fā)明涉及某些哌嗪基-吡啶及哌嗪基-咪唑，它們是抗心律不齊劑，本發(fā)明還涉及它們的中間體。
本發(fā)明的化合物延長在心肌及傳導(dǎo)組織上潛在作用的持續(xù)時間，因此增強(qiáng)了對過早刺激的不應(yīng)性。這樣，按照Vaughan Williams的分類(“抗心律不齊作用”E.M.Vayghan Williams，科學(xué)出版社1980)，本發(fā)明的化合物屬Ⅲ類抗心律不齊劑。它們在體外及體內(nèi)對心房、心室及傳導(dǎo)組織均是有效的，因而它們用于預(yù)防和治療多種心室和室上的心律不齊，包括心房和心室的纖維性顫動。由于它們不變更在博動傳導(dǎo)上的速度，它們比現(xiàn)行藥物(大部分Ⅰ類)對沉積或加重心律不齊有較少的傾向，并且也產(chǎn)生較小的神經(jīng)邏輯學(xué)付作用?；衔镏械哪承┻€具有一些強(qiáng)的影響收縮力的活性，因而它們對伴有心收縮功能障礙的病人特別有利。
本發(fā)明提供了下式的哌嗪衍生物及其藥物上可接受的鹽
其中“Het”選自(a)具有，1或2個取代基任意取代的3-或4-吡啶基，每個取代基分別選自有1-4個碳原子的烷基和氨基，(b)有氨基取代的2-吡啶基，(c)具有1或2個1-4個碳原子烷基任意取代的2-咪唑基和(d)有硝基取代的2-，3-或4-吡啶基，或它們的N-氧化物，或具有式-NHCOO(1-4個碳原子烷基取代的2-，3-或4-吡啶基;
R選自(a)-NHSO2R3其中R3是1-4個碳原子烷基，3-7個碳原子的環(huán)境烷基或-NR1R2其中R1和R2分別選自氫或1-4個碳原子的烷基，(b)-SO2NR1R2其中R1和R2如上述定義，(c)硝基，(d)氨基和(e)乙酰氨基;
和X是式-(CH2)m-基，這里m是從1-4的整數(shù)，-CO(CH2)n-基或-CH(OH)(CH2)n-基，這里n是1，2或3。
在其中R是硝基、氨基或乙酰氨基的式(Ⅰ)化合物是合成的中間體，它們也是抗心律不齊劑。
在其中“Het”是如上述(d)的取代部分定義時的式(Ⅰ)化合物僅是合成的中間體。
式(Ⅰ)化合物的一個最好的組合是那些其中“Het”是有1個或2個分別從1-4個碳原子烷基和氨基選擇的取代基任意取代的3-或4-吡啶基;
R選自(a)-NHSO2R3這里R3是1-4碳原子的烷基3-7個碳原子的環(huán)烷基，或-NR1R2這里R1和R2分別為氫或1-4個碳原子的烷基，(b)-SO2NR1R2這里R1和R2如上述定義，(c)硝基和(d)氨基;和X是式-(CH2)m-基，這里m是1-4的整數(shù);-CO(CH2)n-基或-CH(OH)(CH2)n-基，這里n是1，2或3。
在選擇方面，“Het”最好選自(a)有氨基或甲基任意取代的3-或4-吡啶基(b)有氨基取代的2-吡啶基，(c)有甲基取代的2-咪唑基，(d)有硝基取代的2-，3-或4-吡啶基，或它們的N-氧化物，或有式-NHCOO(1-4個碳原子烷基)〔最好是-NHCOOC2H5〕基取代的2-，3-或4-吡啶基。
R最好選自(a)-NHSO2R3這里R3是1-4個碳原子的烷基或-N(1-4個碳原子烷基)2，(b)-SO2NHR1這里R1是氫或1-4個碳原子烷基，(c)硝基，(d)氨基和(e)乙酰氨基。
X最好是-CH2-，-(CH2)2-，-COCH2-，-CO(CH2)2-，-CH(OH)CH2-或-CH(OH)(CH2)2-。
R的特例是-NHSO2CH3，-NHSO2C2H5，-NHSO2N(CH3)2，-SO2NH2，-SO2NHCH3，硝基，氨基和-NHCOCH3。
“Het”的特例是3-吡啶基，4-氨基-3-吡啶基，4-硝基-1-氧-3-吡啶基，4-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基，3-甲基-4-吡啶基，2-氨基-4-吡啶基，2-乙氧羰基氨基-4-吡啶基，4-硝基-2-吡啶基，4-氨基-2-吡啶基和1-甲基-咪唑基-2-基。
“Het”最好是4-吡啶基，2-氨基-4-吡啶基或4-氨基-2-吡啶基。X最好是-COCH2-或-CH(OH)CH2-。R最好是-NHSO2CH3，-SO2NH2或-SO2NHCH3。
“Het”更好是4-吡啶基。X更好是-COCH2-或-CH(OH)CH2-。R更好是-NHSO2CH3。
最好的式(Ⅰ)化合物是下式
這里的式(Ⅰ)化合物具有光學(xué)活性中心，因而本發(fā)明包括解析和未解析的形式。
式(Ⅰ)化合物的藥物上可接受的鹽包括從酸形成的酸加成鹽，這些形成的非毒性的酸加成鹽含有藥物上可接受的陰離子，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲基磺酸鹽、苯磺酸鹽和對-甲苯磺酸鹽。一些化合物，即在其中R3是烷基或環(huán)烷基的那些化合物，還可以形成金屬鹽，尤其是堿土金屬和堿金屬鹽。最好的金屬鹽是鈉鹽和鉀鹽。所有的鹽可以通過常規(guī)的技術(shù)制備。
為了評定化合物在心房不應(yīng)性的效應(yīng)，取quinea豬的右測心房固定在含有生理鹽水溶液的浴中，另一端與傳感器連結(jié)。用1赫茲電磁場刺激組織。在每8次基本刺激以后(S1)，引進(jìn)過早刺激(S2)測量不應(yīng)期效應(yīng)(ERP)。S1S2連接間隔是調(diào)節(jié)增加直至S2重復(fù)發(fā)出一個傳播反應(yīng)，這就是ERP的定義?；衔锏臐舛葘τ谠黾覧RP的需要用25%(ED25)然后進(jìn)行測定。ERP也可以用quinea豬右乳頭肌在生理鹽水溶液中孵化來測定，乳頭肌的一端用雙極電機(jī)刺激，另一端通過單極電極表面在傳播電感記錄器記錄。ERP如上用額外刺激技術(shù)來測定，通過測定上述制造品及電感記錄器上最大值之間的間隔時間，從數(shù)字貯存示波器上得到傳導(dǎo)時間(即，沿肌肉長度博動傳播所需時間)。
在麻醉的或有知覺的狗中，當(dāng)前庭或右心室處于正常速率的速度時，通過額外刺激技術(shù)也可以測定心房和心室ERP。
式(Ⅰ)的抗心律不齊化合物可以單獨施用，但是通常與藥物載體混合施用，這些載體可以考慮施用及標(biāo)準(zhǔn)藥物實踐的需要來選擇。上述兩種方式可以施用于抗心律不齊的病人，并且可以預(yù)言它們對改善心律不齊是很可能的。如它們可以含有某些如淀粉或乳糖賦形劑的片劑形式，或以含調(diào)味劑或助色劑的 劑或混懸液的形式口服施用。它們可以腸胃外注射，如靜脈內(nèi)的、肌肉的或皮下的注射。供腸胃外施用的，最好以無菌水溶液的形式，其中可以含有其它溶質(zhì)，如足夠的鹽或葡萄糖制成等滲溶液。
對于人類在心病患者如心室和室上的治療和預(yù)防性治療中的施用，包括心房和心室纖維性顫動時，預(yù)期式(Ⅰ)抗心律不齊化合物對于普通成年病人(70公斤)，每天的口服劑量從1-75毫克范圍，可以每天分四次服用。用于靜脈注射預(yù)期每次需要0.5-10毫克。急劇的心律不齊最好通過靜脈注射來治療，由于其能產(chǎn)生迅速協(xié)調(diào)的作用。這樣，于典型的成年病人，每個藥片或膠囊在合適的藥物上可接受的賦形劑或載體中可以含有1-25毫克的活性化合物。服用劑量可以根據(jù)患者的體重和情況發(fā)生變化，對醫(yī)學(xué)上的專業(yè)人員是已知的。
這樣，本發(fā)明提供了包括有如上述定義的式(Ⅰ)抗心律不齊化合物或其藥物上可接受的鹽，與藥物上可接受的稀釋劑或載體一起組成的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了一個預(yù)防或減輕在人類中發(fā)生的心臟心律不齊的方法，其中包括給他們施用有效量的式(Ⅰ)抗心律不齊化合物或其藥物上可接受的鹽，或如上述定義的藥物組合物。
本發(fā)明也進(jìn)一步提供了式(Ⅰ)抗心律不齊化合物或其藥物上可接受的鹽，用作藥劑。
本發(fā)明還提供了使用式(Ⅰ)抗心律不齊化合物或其藥物上可接受的鹽，制備用于預(yù)防或減輕心臟心律不齊的藥劑。
式(Ⅰ)化合物可以通過下列路線制備(1)該路線可用下列示意圖表示
式(Ⅰ)中的R、X和Het如上述定義及Q是離去基如溴、氯、-OSO2(1-4碳原子的烷基)或-OSO2苯基(苯基可以隨意取代，如被1-4個碳原子的烷基，最好是甲基取代)，Q較好是溴或-OSO2CH3，最好是溴。反應(yīng)一般在合適的有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行，反應(yīng)溫度在從室溫(約20℃)至反應(yīng)混合物的回流溫度，最好在20-100℃的范圍。加入堿如三乙胺或碳酸氫鈉(酸接受體)的情況是所希望的。在反應(yīng)完成以后，產(chǎn)品可以用常規(guī)操作分離和純化。
式(Ⅲ)和(Ⅳ)起始原料均是已知的化合物，或者可以用下列方法常規(guī)地制備
溴化可以常規(guī)地進(jìn)行，即用溴/氯仿/苯甲酰過氧化物(或其它游離基引發(fā)劑)，溴/二噁烷/乙醚，或吡啶鎓溴化物，過溴化物/乙酸。
其它咪唑類可以類似地用HSCN或在合適碳原子上被烷基取代的乙縮醛來制備。
式(Ⅲ)起始原料具有X如-CH(OH)(CH2)n-可以通過常規(guī)的酮還原來制備，在其中X是-CO(CH2)n-即用硼氫化鈉或氫/鈀/碳。如果需要避免硝基還原成氨基時，最好使用硼氫化鈉。
式(Ⅵ)和(Ⅶ)中間體也屬本發(fā)明的部分。
在上式中，R、X和“Het”與式(Ⅰ)定義相同，Q是離去基〔見路線(1)〕，Q1是離去基(最好是氯、溴或碘)，和Z是氨基-保護(hù)基，如苯甲基、乙酰基或甲?；?。
第一步可以在類似于路線(1)那些說明的條件下進(jìn)行，然后可以常規(guī)地進(jìn)行脫保護(hù)基，即當(dāng)Z是苯甲基時用氫氣/鈀/碳或當(dāng)Z是乙?；蚣柞；鶗r通過水解(如用鹽酸水溶液回流)。
最后步驟，即哌嗪與取代的雜環(huán)反應(yīng)，也可以常規(guī)地進(jìn)行，反應(yīng)一般在合適的有機(jī)溶劑如戊醇或N，N-二甲基甲酰胺中，在直至回流溫度下進(jìn)行，最好也在加堿如碳酸氫鈉的情況下進(jìn)行。
當(dāng)?shù)玫降慕K產(chǎn)品其中X是-CH(OH)(CH2)n-時，它常常轉(zhuǎn)化式(Ⅲ)的起始化合物，其中X是-CO(CH2)n-，因此可以在脫保護(hù)基之前加入硼氫化鈉/水來減輕此類情況的發(fā)生。當(dāng)Z是乙?；蚣柞；鶗r，脫保護(hù)基可以通過酸化溶液即相當(dāng)于減少之間體而簡單地進(jìn)行。
(3)在其中X是-CH(OH)(CH2)n-的化合物，它們通常大多數(shù)是經(jīng)過還原其中X是-CO(CH2)n-相應(yīng)的酮來制備的，還原劑最好是硼氫化鈉或氫氣/鈀/碳。還原條件是常規(guī)的。例如，用硼氫化鈉還原時，一般最好在乙醇中于回流溫度下進(jìn)行。當(dāng)硝基取代基不需要還原時，建議使用硼氫化鈉。
(4)式(Ⅰ)的某些化合物也可以從具有R為-NH2的相應(yīng)化合物來制
X和Het如式(Ⅰ)定義，Q是離去基，最好是氯。
式(ⅠA)化合物可以用下列方法簡便地得到
步驟(a)最好在堿(如碳酸氫鈉)存在下進(jìn)行;及步驟(b)通過還原進(jìn)行，一般用氫氣/鈀/碳，或通過化學(xué)方法如金屬/酸進(jìn)行。
式(ⅠA)氨基苯基化合物也可以通過使用如鹽酸水溶液在加熱條件下，水解相應(yīng)的乙酰氨基苯基衍生物來制備。
(5)該路線類似于上述路線(1)，但只是產(chǎn)生的化合物其中X是-CH(OH)CH2-，用下列示意圖表示
另外，反應(yīng)可以用常規(guī)方法進(jìn)行，一般在有機(jī)溶劑如乙醇中于直至反應(yīng)混合物回流溫度下進(jìn)行，反應(yīng)后，產(chǎn)品可以用常規(guī)方法分離及其純化。
在該路線的改進(jìn)中，苯乙烯氧化物(Ⅷ)可以與式(Ⅴ)N-有保護(hù)基哌嗪反應(yīng)(見路線2)，接著步驟與路線(2)相同。
(6)式(Ⅰ)化合物，其中“Het”是氨基取代的2-，3-，或4-吡啶基，也可以通過還原相應(yīng)的硝基吡啶化合物，如通過氫化催化，用氫氣/鈀/碳來制備。相應(yīng)的硝基吡啶基N-氧化物也可以還原成相應(yīng)的氨基吡啶基衍生物，一般用氫氣/雷尼鎳催化氫化。
相應(yīng)的1-4個碳原子的烷羰基氨基吡啶基衍生物進(jìn)行水解(酸或者堿)，它們可以方便地得到，也可以用于制備氨基吡啶基化合物。
和(7)其中X是-CO(CH2)2的式(Ⅰ)化合物，也可以通過曼尼希(Mannich)反應(yīng)，用式(Ⅳ)化合物與甲醛及下式化合物反應(yīng)
反應(yīng)可以常規(guī)進(jìn)行。甲醛一般通過分解多聚甲醛產(chǎn)生的。這樣，反應(yīng)一般通過在合適的溶劑如乙醇中，于酸性條件下加熱反應(yīng)直至回流溫度下進(jìn)行。產(chǎn)品可以通過常規(guī)技術(shù)回收和分離。
式(Ⅰ)化合物的鹽也可以常規(guī)得到。
下列實例將說明本發(fā)明例1N-｛4-[2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙?；鵠苯基｝-甲磺酰胺
1-(4-吡啶基)哌嗪(3.50克)，N-[4-溴乙?；交鵠甲磺酰胺(5.74克)(見“醫(yī)學(xué)化學(xué)”雜志操作2，9，94，1966)，三乙胺(6毫升)和乙醇(60毫升)的混合物，在室溫攪拌18小時。濾出固體，用乙醇洗、干燥并經(jīng)硅膠層析，洗脫液最初用二氯甲烷，再加入乙醇漸漸增加極性，最后用二氯甲烷/甲醇(4∶1)，合并洗脫液的后部分，蒸發(fā)得白色固體的標(biāo)題化合物(4.50克)熔點227-233℃伴隨分解(從乙醇中得到)。
分析%實測值C，57.86;H，6.00;N，14.75C18H22N4O3S理論值C，57.73;H，5.92;N，14.96例2
N-｛4-[1-羥基-2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)-乙基]苯基｝甲磺酰胺
將硼氫化鈉(25毫克)加至回流的N-｛4-[2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙酰基]-苯基｝甲磺酰胺(200毫克-見例1)在乙醇(30毫升)的溶液中，溶液加熱回流3小時，再進(jìn)一步加入25毫克硼氫化鈉，然后再在回流1小時及2小時后分別加入同樣量的硼氫化鈉。然后將溶液蒸發(fā)，殘余物溶于水中，加入5當(dāng)量鹽酸直至溶液剛變酸性，用碳酸氫鈉將PH調(diào)轉(zhuǎn)7-8，溶液用乙酸乙酯提取幾次，合并提取液蒸發(fā)，殘余物從乙醇/水中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(118毫克)，熔點214-6℃伴隨分解。
分析%實測值C，57.17;H，6.53;N，14.83C18H24N4O3S理論值C，57.42;H，6.43;N，14.88例3N-｛4-[2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝-甲磺酰胺(ⅰ)N-[4-(2-｛甲磺酰氧基｝乙基)苯基]甲磺酰胺
于℃，將甲磺?；然?50.4克)滴加至攪拌著的2-(4-氨基苯基)-乙醇(27.44克)在干燥吡啶(300毫升)的攪拌溶液中，溶液在0℃攪拌30分鐘然后在室溫攪拌2.5小時，再將溶液傾注入水中，濾出固體，用水洗滌、干燥，從乙酸乙酯中結(jié)晶得標(biāo)題化合物(39.0克)，熔點136-137℃。
分析%實測值C，40.59;H，5.22;N，4.93C10H15NO5S2理論值C，40.94;H，5.15;N，4.76(ⅱ)N-｛4-[2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]-苯基｝甲磺酰胺
1-(4-吡啶基)哌嗪(1.63克)，N-[4-(2-甲磺酰氧基乙基)苯基]甲磺酰胺(2.93克)和三乙胺(1.01克)在乙醇(25毫升)中的溶液，加熱回流18小時，然后蒸發(fā)。得到的油分配在二氯甲烷和水之間(一些不溶物留在水層中，水層用二氯甲烷洗，合并有機(jī)層，用水洗并干燥(硫酸鈉)。蒸發(fā)溶劑得到油，經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脫首先得到一些不純物，再將固體從甲醇/乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.75克)，熔點208-210℃。
分析%實測值C，60.22;H，6.86;N，15.17C16H24N4O2S理論值C，59.97;H，6.71;N，15.54例41-(4-吡啶基)-4-｛2-[4-硝基苯基]-2-羥乙基｝-哌嗪
1-(4-吡啶基)哌嗪(0.247克)和4-硝基苯乙烯氧化物(0.25克)在乙醇(5毫升)中的溶液，加熱回流1小時然后蒸發(fā)。殘余物溶于二氯甲烷，溶液用2N鹽酸提取，該酸性提取液用碳酸氫鈉堿化(PH8-9)，混合物并用二氯甲烷提取幾次。合并提取液干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)得到油，經(jīng)硅膠層析，洗脫液開始時用二氯甲烷，然后逐漸增加極性直至二氯甲烷/甲醇為9∶1。開始洗脫的是一些不純物，接著洗脫的是純化產(chǎn)品。合并含有產(chǎn)品的部分蒸發(fā)得到固體的標(biāo)題化合物，熔點166-167℃(從二氯甲烷中得到)。
分析%實測值C，61.96;H，6.23;N，17.08
C17H20N4O3理論值C，62.18;H，6.14;N，17.06例51-(4-吡啶基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪
1-(4-吡啶基)哌嗪(1.0克)，4-硝基苯基溴化物(1.32克)，碳酸氫鈉(3.0克)及乙醇(15毫升)的混合物，加熱回流攪拌5小時，然后冷卻及過濾，蒸發(fā)濾液，殘余物溶于二氯甲烷，溶液用水洗，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)作洗脫劑，在洗脫一些不純物后，洗脫出產(chǎn)品為油狀物，放置結(jié)晶，固體從乙酸乙酯/己烷結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.57克)熔點119-121℃。
分析%實測值C，64.30;H，6.08;N，18.39C16H18N4O2理論值C，64.41;H，6.08;N，18.78例61-(4-吡啶基)-4-(4-氨基芐基)哌嗪
1-(4-吡啶基)-4-(4-硝基芐基)哌嗪(0.63克-見例5)及5%鈀/碳(0.1克)在乙醇(20毫升)中的混合物，于50℃及3大氣壓(20.68千帕)壓力進(jìn)行氫化，直至還原完全。濾去催化劑并蒸發(fā)溶液，殘余物經(jīng)硅膠層析，全二氯甲烷/甲醇(50∶1)作洗脫劑，合并含有產(chǎn)品的部分并蒸發(fā)，殘余物從甲醇/乙酸乙酯結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.20克)熔點222-224℃。
分析%實測值C，71.24;H，7.66;N，21.11C16H20N4理論值C，71.61;H，7.51;N，20.88例7N-｛4-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基甲基]苯基｝-甲磺酰胺
向攪拌著的1-(4-吡啶基)-4-(4-氨基芐基)-哌嗪(110毫克-見例6)在干燥吡啶(3毫升)中的混合物里，加入甲基磺酰氯(52毫克)，繼續(xù)攪拌2小時，溶液蒸發(fā)，殘余物溶于水中，加入碳酸氫鈉得到固體，混合物用乙酸乙酯提取幾次，合并提取液干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)，殘余物從甲醇/乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(75毫克)熔點193-195℃。
分析%實測值C，58.78;H，6.50;N，15.96C17H22N4O2S理論值C，58.93;H，6.40;N，16.17例8N-甲基-4-｛2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙?；?苯磺酰胺
按例1方法處理1-(4-吡啶基)哌嗪(0.56克)與N-甲基-4-溴乙酰基苯磺酰胺(1.00克)[見美國專利2，726，264]得到標(biāo)題化合物的半水化物(0.30克)，熔點174-176℃。
分析%實測值C，56.63;H，5.96;N，14.49C18H22N4O3S·1/2H2O理論值C，56.38;H，6.05;N，14.61例9N-甲基-4-｛1-羥基-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基｝苯磺酰胺
按例2的方法處理例8的產(chǎn)品(0.40克)與硼氫化鈉，得到標(biāo)題化合物(0.13克)。熔點219-221℃。
分析%實測值C，57.15;H，6.46;N，14.54C18H24N4O3S理論值C，57.42;H，6.43;N，14.88例104-[2-｛4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基｝乙?；鵠苯磺酰胺
用例1的方法處理1-(4-吡啶基)哌嗪(0.59克)與4-(溴乙基)苯磺酰胺(1.00克)，得到標(biāo)題化合物，(0.40克)。熔點210-214℃。
分析%實測值C，56.80;H，5.80;N，15.31
C17H20N4O3S理論值C，56.65;H，5.59;N，15.55例114-｛1-羥基-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基｝苯磺酰胺
按照例2的方法，用硼氫化鈉還原例10的產(chǎn)物(0.13克)，得到標(biāo)題化合物(0.04克)，熔點213-214℃。
分析%實測值C，55.61;H，6.13;N，15.13;
C17H22N4O3S0.25H2O理論值C，55.64;H，6.18;N，15.27.
例124-｛2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基｝苯磺酰胺(ⅰ)4-[2-(4-乙?；?1-哌嗪基)乙基]苯磺酰胺。
在丁醇中的4-(2-氯乙基)苯磺酰胺(2.00克)，1-乙酰基哌嗪(1.17克)、碘化鈉(1.37克)和碳酸氫鈉(0.84克)的混合物在回流的條件下攪拌加熱66小時。該混合物稍微冷卻并過濾，使濾液靜置并過濾結(jié)晶出的固體并由乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.10克)，熔點203-204.5℃。
分析%實測值C，53.86;H，6.80;N，13.29;
C14H21N3O3S理論值C，54.00;H，6.80;N，13.50.
(ⅱ)4-[2-(1-哌嗪基)乙基]苯磺酰胺
在5N鹽酸(250毫升)中的(ⅰ)部分產(chǎn)物(12.7克)的溶液，在回流的條件下加熱2.5小時，然后蒸發(fā)，將殘余物溶解在水中，并通過加入固體碳酸氫鈉使該溶液呈堿性(PH8-9)，蒸發(fā)該混合物并用沸騰的甲醇提取殘余物幾次，合并甲醇提取液并蒸發(fā)，用水?dāng)嚢铓堄辔?5分鐘，過濾出固體，從甲醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(7.85克)，熔點239-242℃。
分析%實測值C，53.25;H，7.20;N，15.40;
C12H19N3O2S理論值C，53.50;H，7.11;N，15.40.
(ⅲ)4-｛2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基｝苯磺酰胺
(ⅱ)部分的產(chǎn)物(2.00克)和碳酸氫鈉(1.87克)的混合物，在戊醇中攪拌加熱至回流，加入4-氯吡啶鹽酸鹽(1.12克)并連續(xù)加熱攪拌18小時，該混合物冷卻、過濾并蒸發(fā)濾液，殘余物在硅膠上進(jìn)行色層層析，用含有1%三乙胺的二氯甲烷洗脫，先得到一些不純的產(chǎn)品，將洗脫液極性逐漸增大至二氯甲烷/甲醇/三乙胺(84∶15∶1)，得到純產(chǎn)品，合并含有產(chǎn)物的部分并蒸發(fā)得到固體，該固體從甲醇/乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.188克)，熔點241-243℃。
分析%實測值C，58.52;H，6.36;N，15.78;
C17H22N4O2S理論值C，58.93;H，6.40;N，16.17.
例13N-｛4-[2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙?；鵠苯基｝乙磺酰胺。
(ⅰ)N-[4-溴代乙?；交鵠乙磺酰胺
在40℃下，把吡啶鎓溴化物過溴化物(7.85克，90%純度)分批加到在醋酸(100毫升)中的N-(4-乙?；交?乙磺酰胺的攪拌的溶液中并在該溫度下連續(xù)攪拌2小時，將該溶液倒入水中，過濾該固體，用水洗滌并干燥得到對下面反應(yīng)已足夠純的標(biāo)題化合物(6.15克)。
(ⅱ)N-｛4-[2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙酰基苯基｝乙磺酰胺
按照實例1的方法，使(ⅰ)部分的產(chǎn)物(5.0克)和1-(4-吡啶基)哌嗪(2.66克)一起反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(2.77克)，熔點204-208℃。
分析%實測值C，57.67;H，6.21;N，13.99C19H24N4O3S，0.5H2O理論值C，57.41;H，6.34;N，14.10.
例14N-｛4-[1-羥基-2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝乙磺酰胺。
用例2的方法，使實例13的產(chǎn)物(0.64克)和硼氫化鈉一起處理，得到標(biāo)題化合物(0.21克)，熔點186-188℃。
分析%實測值C，57.80;H，6.75;N，13.82;
C19H26N4O3S0.25H2O理論值C，57.77;H，6.76;N，14.19.
例15N-｛4-[2-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙?；鵠苯基｝乙酰胺。
用例1的方法，將1-(4-吡啶基)哌嗪(10.19克)和N-[4-溴代乙?；交鵠乙酰胺(16.0克)一起處理，得到標(biāo)題化合物(10.16克)，熔點225-230℃(分解)。
分析%實測值C，67.54;H，6.57;N，16.51;
C19H22N4O2理論值C，67.43;H，6.55;N，16.56.
例161-(4-氨基苯基)-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙烷酮。
在100℃下，加熱在5N鹽酸(114毫升)中的實施例15的產(chǎn)物(1.14克)的溶液一小時，接著在50℃下蒸發(fā)至約15毫升，用碳酸氫鈉使冷卻溶液呈堿性(PH8-9)，并靜置至完全沉淀為止，濾出該固體用水洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物(0.80克)，熔點128-131℃。
分析%實測值C，64.57;H，6.64;N，17.50;
C17H20N4O·H2O理論值C，64.94;H，7.05;N，17.82.
例171-[2-(4-氨基苯基)-2-羥基乙基]-4-(4-吡啶基)哌嗪。
用例2的方法，將例16的產(chǎn)物(4.00克)與硼氫化鈉一起處理，得到標(biāo)題化合物(1.88克)，熔點201-203℃。
分析%實測值C，68.62;H，7.45;N，18.89;
C17H22N4O理論值C，68.43;H，7.43;N，18.78.
例18N，N-二甲基-N′-｛4-[1-羥基-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基]苯基｝磺酰胺。
將二甲基磺酰氯化物(0.158克)滴加到在吡啶(5毫升)中的1-[2-(4-氨基苯基)-2-羥乙基]-4-(4-吡啶基)哌嗪(實施例17的產(chǎn)物)(0.30克)的攪拌溶液中，并在室溫下攪拌該混合物72小時，蒸發(fā)溶劑，殘留物與碳酸氫鈉水溶液一起攪拌，接著該混合物用二氯甲烷提取幾次，干燥合并的提取液(在硫酸鈉上)并蒸發(fā)，得到油經(jīng)在硅膠上層析，用二氯甲烷/三乙胺(99∶1)洗脫得到一些不純的產(chǎn)品，進(jìn)一步用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(94∶5∶1)洗脫得到標(biāo)題化合物(0.09克)，熔點約205℃(分解)。
分析%實測值C，54.68;H，6.65;N，16.65;
C19H27N5O3S0.5H2O理論值C，55.00;H，6.81;N，16.90.
例19N-｛4-[2-(4-[3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
(ⅰ)1-(3-吡啶基)哌嗪
將在戊醇中的3-溴吡啶(10.0克)、哌嗪(11.0克)和碳酸鈉(10.0克)的混合物，在回流的條件下加熱14天，冷卻混合物，過濾，殘余物用乙醇洗滌，將合并的濾液和洗滌液蒸發(fā)，殘余物在硅膠上進(jìn)行色層層析，用氯仿/甲醇/濃氨水(80∶20∶1)洗脫，先得到一些不純產(chǎn)品，隨后得到油狀的純產(chǎn)品(2.20克)。
(ⅱ)N-｛4-[2-(4-[3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙?；鵠苯基｝甲磺酰胺。
按照例1的方法，將1-(3-吡啶基)哌嗪(0.65克)和N-[4-(溴代乙?；?苯基]甲磺酰胺(1.17克)一起處理，得到標(biāo)題化合物(0.90克)，熔點197-198℃。
分析%實測值C，57.76;H，5.90;N，14.82;
C18H22N4O3S理論值C，57.73;H，5.92;N，14.96.
例20N-｛4-[1-羥基-2-(4-[3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例2的方法，將例19的產(chǎn)物(0.37克)和硼氫化鈉一起處理，得到標(biāo)題化合物(0.19克)，熔點194-195℃。
分析%實測值C，57.57;H，6.53;N，14.79;
C18H24N4O3S理論值C，57.43;H，6.43;N，14.88.
例21N-｛4-[2-(4-[1-甲基-2-咪唑基]-1-哌嗪基)-乙?；鵠苯基｝甲磺酰胺。
(ⅰ)N-甲基-[4-甲酰-1-哌嗪基]碳硫代酰胺。
將在二氯甲烷(40毫升)中的異硫氰酸甲酯(7.30克)的溶液在15分鐘內(nèi)逐滴加到在二氯甲烷(120毫升)中的1-甲酰哌嗪(11.4克)的溶液中，使該混合物在室溫下靜置2小時，接著用冰冷卻，濾出該固體并從含有少量甲醇的二氯甲烷中結(jié)晶出，得到標(biāo)題化合物(14.6克)，熔點164-165℃(ⅱ)1-(甲基-2-咪唑基)哌嗪。
向在甲醇(80毫升)中的N-甲基-[4-甲酰-1-哌嗪基]碳硫代酰胺(5.60克)的溶液中加入碘甲烷(4.68克)的溶液，在室溫下攪拌該溶液18小時，接著蒸發(fā)，將殘余物溶解在吡啶中，加入氨基乙醛二乙基乙縮醛(4.40克)，該溶液在100℃下加熱6小時，接著蒸發(fā)，加入2N鹽酸(50毫升)和該溶液在回流下加熱1.5小時，接著蒸發(fā)，殘余物溶解在少量水中，該溶液向下通過Amberlite“IRA400”(商標(biāo))OH型的離子交換柱，用水作洗脫液，收集該溶液并蒸發(fā)，得到固體在硅膠上層析，用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.40克)，熔點73-74℃。
鹽酸鹽熔點237-238℃。
分析%實測值C，47.24;H，7.35;N，27.53;
C8H14N4·Hcl理論值C，47.40;H，7.46;N，27.64.
(ⅲ)N-｛4-[2-(4-(1-甲基-2-咪唑基]-1-哌嗪基)乙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例1的方法，將1-(1-甲基-2-咪唑基)哌嗪(0.37克)和N-[4-溴代乙?；交鵠甲磺酰胺(0.64克)一起處理，得到標(biāo)題化合物(0.36克)，熔點196-197℃。
分析%實測值C，53.90;H，6.24;N，18.58;
C17H23N5O3S理論值C，54.09;H，6.14;N，18.56.
例22N-｛4-[1-羥基-2-(4-[1-甲基-2-咪唑基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例2的方法，將例21的產(chǎn)物(0.15克)和硼氫化鈉一起處理得到標(biāo)題化合物(0.115克)，熔點191-192℃。
分析%實測值C，53.70;H，6.61;N，18.16;
C17H25N5O3S理論值C，53.80;H，6.64;N，18.46.
例23N-｛4-[2-(4-[2-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)-乙?；鵠苯基｝甲磺酰胺。
(ⅰ)1-(2-甲基-4-吡啶基)哌嗪
在戊醇(60毫升)中的4-氯-2-甲基吡啶硝酸鹽(5.00克)、哌嗪(9.00克)和碳酸氫鈉6.60克的混合物在回流的條件下，加熱48小時，接著冷卻并用少量水洗滌，用鹽水(4×25毫升)洗滌該有機(jī)層，用乙酸乙酯洗滌合并的水層，蒸發(fā)合并的乙酸乙酯和戊醇層，殘余物由乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(2.80克)，熔點93-94℃。
(ⅱ)N-｛4-[2-(4-[2-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙?；鵠苯基｝甲磺酰胺。
按照例1的方法，將1-[4-(2-甲基吡啶基)]哌嗪(0.71克)和N-[4-溴代乙酰基苯基]甲磺酰胺(1.17克)，得到標(biāo)題化合物(0.60克)，熔點201-203℃。
分析%實測值C，58.66;H，6.25;N，14.76;
C19H24N4O3S理論值C，58.74;H，6.23;N，14.42.
例24N-｛4-[1-羥基-2-(4-[2-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基]｝甲磺酰胺。
按照例2的方法，將例23的產(chǎn)物(0.31克)和硼氫化鈉一起處理，得到標(biāo)題化合物(0.275克)，熔點219-220℃。
分析%實測值C，58.08;H，7.09;N，13.98;
C19H26N4O3S理論值C，58.44;H，6.71;N，14.35.
例25N-｛4-[2-(4-[3-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)-乙?；鵠苯基｝甲磺酰胺。
(ⅰ)1-(3-甲基-4-吡啶基)哌嗪
在正丁醇(100毫升)中的4-氯-3-甲基吡啶鹽酸鹽(5.80克)、哌嗪(12.64克)和碳酸氫鈉(8.24克)的混合物在回流條件下加熱136小時，接著冷卻并過濾，蒸發(fā)濾液，殘余物在100℃，在真空下加熱以除去過量哌嗪，接著冷卻該殘余物，得到蠟狀固體的標(biāo)題化合物(1.02克)。
該草酸鹽熔點227-228℃。
分析%實測值C，53.37;H，6.42;N，15.30;
C10H15N3·C2H2O40.25H2O理論值C，53.03;H，6.49;N，15.46.
(ⅱ)N-｛4-[2-(4-[3-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙?；鵠苯基｝甲磺酰胺。
按照例1的方法，將(ⅰ)部分的產(chǎn)物(0.50克)和N-[4-溴代乙?；交鵠甲磺酰胺(1.10克)一起反應(yīng)應(yīng)得到標(biāo)題化合物(0.65克)，熔點201-205℃。
分析%實測值C，58.40;H，6.27;N，14.15;
C19H24N4O3S理論值C，58.74;H，6.23;N，14.42.
例26N-｛4-[1-羥基-2-(4-[3-甲基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例2的方法，將例25的產(chǎn)物(0.28克)和硼氫化鈉一起處理得到標(biāo)題化合物(0.125克)熔點193-196℃。
分析%實測值C，58.15;H，6.67;N，14.36;
C19H26N4O3S理論值C，58.44;H，6.71;N，14.35.
例27N-｛4-[1-羥基-2-(4-[4-氨基-2-吡啶基-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
(ⅰ)1-[4-硝基-2-吡啶基]哌嗪和1-[2-氯-4-吡啶基]哌嗪
在吡啶(90毫升)中的2-氯-4-硝基吡啶(4.89克)和哌嗪(7.90克)的溶液，在回流條件下加熱5小時，接著蒸發(fā)，將殘余物溶解在水中，用碳酸氫鈉使該溶液堿化(PH達(dá)到8-9)，接著用二氯甲烷連續(xù)提取，干燥提取液(在硫酸鈉上)并蒸發(fā)，得到油在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(98∶2∶1)洗脫，先得到一種固體，該固體從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到1-[4-硝基-2-吡啶基]哌嗪(1.21克)，熔點92-93℃。
分析%實測值C，51.63;H，5.89;N，26.82;
C9H12N4O2理論值C，51.91;H，5.81;N，26.91.
進(jìn)一步洗脫層析柱得到從乙酸乙酯/己烷結(jié)晶出的固體為1-[2-氯-4-吡啶基]哌嗪(0.30克)，熔點119-120℃。
分析%實測值C，54.38;H，6.04;N，21.06;
C9H12ClN3理論值C，54.68;H，6.12;N，21.26.
(ⅱ)N-｛4-[2-(4-[4-硝基-2-吡啶基]-1-哌嗪)乙?；鵠苯基｝甲磺酰胺。
按照例1的方法，將4-硝基-2-吡啶基]哌嗪和N-[4-溴代乙?；交鵠甲磺酰胺一起處理，得到標(biāo)題化合物。該化合物被直接用于下面步驟中。
(ⅲ)N-｛4-[2-(4-[4-氨基-2-吡啶基]-1-哌嗪)乙?；鵠苯基｝甲磺酰胺。
使(ⅱ)部分的產(chǎn)物(0.70克)和在乙醇中的5%鈀/碳(0.07克)的混合物在3.5大氣壓和20℃下氫化，濾出催化劑并蒸發(fā)濾液得到在硅膠上色層分析的固體，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脫，得到固體標(biāo)題化合物，該化合物被直接用于下面步驟中。
(ⅳ)N-｛4-[1-羥基-2-(4-[4-氨基-2-吡啶基]-1-哌嗪)乙基]苯基｝甲烷磺酰胺。
用例2的方法，將(ⅲ)部分的產(chǎn)物(0.10克)和硼氫化鈉一起處理，得到標(biāo)題化合物(0.06克)，熔點223-226℃。
分析%實測值C，54.98;H，6.52;N，17.49;
C18H25N5O3S理論值C，55.22;H，6.44;N，17.89.
例28N-｛4-[1-羥基-2-(4-[4-氨基-3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
(ⅰ)4-硝基-3-(1-哌嗪基)吡啶-N-氧化物。
將在正丁醇(50毫升)中的3-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物(3.00克)、哌嗪(6.00克)和碳酸鉀(3.00克)的混合物在回流的條件下，攪拌加熱2小時，接著蒸發(fā)，殘余物在二氯甲烷和10%碳酸鈉之間進(jìn)行分配，用二氯甲烷提取水層幾次，干燥合并的有機(jī)層(在硫酸鈉上)并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(3.0克)，其純度足供進(jìn)一步反應(yīng)，從乙醇/乙酸乙酯結(jié)晶的樣品熔點為167-169℃。
分析%實測值C，48.36;H，5.51;N，24.77;
C9H12N4O3理論值C，48.21;H，5.40;N，24.99.
(ⅱ)N-｛4-[2-(4-[4-硝基-1-氧-3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙?；鵠苯基｝甲磺酰胺。
按照例1的方法，將(ⅰ)部分的產(chǎn)物(1.50克)和N-[4-溴代乙?；交鵠甲磺酰胺一起處理得到標(biāo)題化合物(1.40克)，熔點202℃(分解)。
分析%實測值C，49.26;H，4.47;N，15.83;
C18H21N5O6S理論值C，49.64;H，4.86;N，16.08.
(ⅲ)N-｛4-[2-(4-[4-氨基-3-吡啶基-1-哌嗪基)乙?；?苯基｝甲磺酰胺。
在甲醇(180毫升)中的(ⅱ)部分的產(chǎn)物和雷尼鎳(0.12克)和乙酸(20毫升)的懸浮液在2個大氣壓和20℃氫化，如不再有氫吸收，就濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物被直接用于下面步驟中。
(ⅳ)N-｛4-[1-羥基-2-(4-[4-氨基-3-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例2的方法，將部分(ⅲ)的產(chǎn)物(0.70克)和硼氫化鈉一起處理，得到標(biāo)題化合物(0.40克)，熔點245-247℃。
分析%實測值C，55.52;H，6.41;N，17.95;
C18H25N5O3S理論值C，55.22;H，6.44;N，17.89.
例29N-｛4-[1-羥基-2-(4-[2-氨基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
(ⅰ)4-[4-苯基甲基-1-哌嗪基]-吡啶-2-羧酸酰肼。
在正丁醇(10毫升)中的4-氯吡啶-2-羧酸酰肼(1.71克)、1-苯甲基哌嗪(1.76克)和碳酸氫鈉(1.0克)的混合物，在回流下攪拌加熱24小時，接著蒸發(fā)，殘余物和水一起搗碎，濾出固體，用水洗滌，并從乙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，熔點140-142℃。
(ⅱ)N-｛4-[4-苯基甲基-1-哌嗪基]-2-吡啶基｝氨基甲酸乙酯。
在0℃，將在水中的亞硝酸鈉(2.63克)溶液，在15分鐘內(nèi)，滴加到在2當(dāng)量鹽酸(100毫升)的(ⅰ)部分產(chǎn)物(10.77克)的攪拌溶液中，該溶液在0℃攪拌1小時，接著用碳酸氫鈉，使溶液呈堿性(PH8-9)，用二氯甲烷提取得到的懸浮液幾次，干燥合并的提取液(在硫酸鈉上)，在室溫下真空蒸發(fā)，將殘余膠溶解在乙醇(120毫升)，該溶液在回流條件下加熱2小時，接著濃縮至約50毫升，使混合物靜置并濾出固體，干燥，得到標(biāo)題化合物(5.96克)，熔點156-157℃。
分析%實測值C，66.89;H，7.25;N，16.31;
C19H24N4O2理論值C，67.06;H，7.06;N，16.47.
(ⅲ)N-｛4-(1-哌嗪基)-2-吡啶基｝氨基甲酸乙酯
將10%鈀/碳(5.0克)，在30分鐘內(nèi)，分批加到在4.4%甲酸于甲醇(240毫升)溶液中的(ⅱ)部分產(chǎn)物的攪拌溶液中，在室溫下，劇烈攪拌該混合物18小時，接著過濾，將催化劑與甲醇一起煮沸并過濾，蒸發(fā)合并的提取液，得到標(biāo)題化合物(3.24克)熔點156-157℃。
分析%實測值C，57.34;H，7.47;N，22.54;
C12H18N4O2理論值C，57.60;H，7.20;N，22.40.
(ⅳ)N-｛4-[2-(4-[2-乙氧羰基氨基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例1的方法，將(ⅲ)部分的產(chǎn)物(4.10克)N-(4-溴代乙?；交?甲磺酰胺(4.85克)一起處理，得到標(biāo)題化合物(5.08克)，熔點215-6℃(隨著分解)(從氯仿/甲醇4∶1中結(jié)晶)。
(ⅴ)N-｛4-[1-羥基-2-(4-[2-乙氧羰基氨基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
按照例2的方法，將(ⅳ)部分的產(chǎn)物(4.95克)和硼氫化鈉一起處理，得到標(biāo)題化合物(4.51克)，熔點210-215℃(隨著分解)(從乙醇中結(jié)晶)該化合物被直接用于下面步驟中。
(ⅵ)N-｛4-[1-羥基-2-(4-[2-氨基-4-吡啶基]-1-哌嗪基)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
將上述(ⅴ)部分的產(chǎn)物(30毫克)，40%氫氧化鈉水溶液(3毫升)和乙醇(0.3毫升)在回流條件下加熱一小時，溶液冷卻后用2N鹽酸適當(dāng)酸化，接著用碳酸氫鈉使呈堿性(PH8-9)，用二氯甲烷提取該混合物幾次，干燥合并的提取液(在硫酸鈉上)并蒸發(fā)，得到標(biāo)題得到化合物(13毫克)，熔點226-227℃(從乙醇中結(jié)晶)。
分析%實測值C，54.18;H，6.57;N，17.05;
C18H25N5O3S，0.5H2O理論值C，54.00;H，6.50;N，17.50.
例30N-｛4-[3-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)丙?；鵠苯基｝甲磺酰胺。
用濃鹽酸使在乙醇(40毫升)中的1-(4-吡啶基)哌嗪(0.82克)的溶液適當(dāng)酸化，并加入N-(4-乙酰基苯基)甲磺酰胺(1.07克)和仲甲醛(0.18克)，該混合物在回流條件下加熱44小時，4小時后再加入多聚甲醛(0.18克)24小時后，再加入多聚甲醛(0.36克)，蒸發(fā)溶劑并加入水(20毫升)，用固體碳酸氫鈉，使該溶液呈堿性(PH8-9)，用二氯甲烷連續(xù)提取18小時，干燥有機(jī)層(硫酸鈉上)并蒸發(fā)，殘余物在其硅膠上進(jìn)行色層層析，用含有1%甲醇的二氯甲烷洗脫，逐漸增加甲醇的比例至5%，先洗脫不純的產(chǎn)物，隨后洗脫純產(chǎn)物，蒸發(fā)含有純產(chǎn)物的部分，得到一種固體標(biāo)題化合物(0.40克)，熔點218-220℃(從甲醇結(jié)晶)。
分析%實測值C，58.45;H，6.26;N，14.15;
C19H24N4O3S理論值C，58.74;H，6.23;N，14.42.
例31N-｛4-[1-羥基-3-(4-[4-吡啶基]-1-哌嗪基)丙基]苯基｝甲磺酰胺。
用例2的方法，用硼氫化鈉還原例30產(chǎn)物(0.155克)，得到標(biāo)題化合物(0.09克)，熔點195-196℃。
分析%
實測值C，58.15;H，6.30;N，14.09;
C19H26N4O3S理論值C，58.44;H，6.71;N，14.35.
例32N-(4-｛1-羥基-2[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基｝苯基)甲磺酰胺。
(ⅰ)N-｛4-[(4-乙?；?1-哌嗪基)乙酰基]苯基｝甲磺酰胺。
將含有三乙胺(82.7克)的在工業(yè)用甲基化甲醇酒精(IMS)中的N-乙?；哙?100克)的溶液在20分鐘內(nèi)加到在IMS(556毫升)中的N-[4-溴代乙酰基苯基]甲磺酰胺(228克)的懸浮液中，得到一種澄清的溶液。
維持45℃的放熱溫度半小時，在該時間內(nèi)的，產(chǎn)物開始沉淀，在-5℃，維持該反應(yīng)混合物一小時后，濾出該產(chǎn)物，用水(2×1升)洗，并在70℃真空干燥該產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(230.9克)，熔點156-158℃。
分析%實測值C，52.92;H，6.26;N，12.26;
C15H21N3O4S理論值C，53.03;H，6.19;N，12.37.
(ⅱ)N-(4-｛1-羥基-2-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基｝苯基)甲磺酰胺。
將在水(675毫升)中的N-｛4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙?；鵠苯基｝甲磺酰胺(225克)的懸浮液攪拌加熱至95-100℃，并在半小時內(nèi)，向該懸浮液加入含有40%苛性堿溶液(4毫升)的在水(225毫升)中的硼氫化鈉(76.6克)溶液，在加入硼氫化鈉溶液后不久加入濃鹽酸(400毫升)，全部回流一小時除去N-乙?；?，使該反應(yīng)冷卻至50℃，得到一種鹽酸鹽的懸浮液，冷卻時加入40%苛性堿溶液(300毫升)，得到一種游離堿溶液，過濾該溶液除去某些不溶性的無機(jī)鹽，該水溶液和異戊醇(750毫升)一起，在迪安-斯達(dá)克(Deam-Stark)條件下，蒸餾除去水分，結(jié)果，剩下在異戊醇中的N-｛4-[1-羥基-2-(1-哌嗪)乙基]苯基｝甲磺酰胺。
向該懸浮液加入在異戊醇中的4-氯吡啶溶液，該4-氯吡啶溶液是用40%苛性堿溶液堿化的4-氯吡啶鹽酸鹽(99.5克)制備的，并用異戊醇(3×100毫升)提取上述懸浮液，在加入三乙胺(132克)后，全部在115-120℃下，在氮氣下回流24小時，用蒸汽蒸餾除去異戊醇，并加入I.M.S.(250毫升)和40%苛性堿溶液，使PH達(dá)到13，得到一種褐色溶液，用濃鹽酸，使還原在PH8.5時進(jìn)行，得到215克粒狀標(biāo)題化合物。
為了提純，在回流1小時下，用I.M.S.吸收該粒狀標(biāo)題化合物，使懸浮液冷卻，濾出該產(chǎn)物(183.8克)，該純化產(chǎn)物與例2的產(chǎn)物具有相同的紅外和核磁共振譜。
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物或其藥物上可接受的鹽的方法，
其中“Het”是從(a)一個具有分別由1-4個碳原子的烷基和氨基選擇的1個或2個取代基隨意取代的3-或4-吡啶基，(b)有氨基取代基的2-吡啶基，(c)有1個或2個1-4個碳原子烷基隨意取代的2-咪唑基，(d)有硝基，或硝基N-氧化物取代的2-，3-或4-吡啶基，或有式-NHCOO(1-4個碳原子烷基)取代的2-，3-或4-吡啶基中選擇；R從(a)-NHSO2R3其中R3是1-4個碳原子的烷基，3-7個碳原子的環(huán)烷基或-NR1R2其中R1和R2各為氫或1-4個碳原子烷基，(b)-SO2NR1R2其中R1和R2如上述定義，(c)硝基，(d)氨基(e)乙酰氨基中選擇；和X是從式-(CH2)m其中m為1-4的整數(shù)，-CO(CH2)n或-CH(OH)(CH2)n其中n是1，2或3中選擇，其特征在于(i)式(Ⅲ)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)
其中R和X如式(Ⅰ)定義及Q是離去基，
其中“Het”如式(Ⅰ)定義；(ii)式(Ⅶ)化合物與式Het-Q1化合物起反應(yīng)
其中R和X如式(Ⅰ)定義；其中“Het”如式(Ⅰ)定義及Q1是離去基；(iii)式(Ⅷ)化合物與式(Ⅳ)化合物起反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅰ)化合物，其中X僅是-CH(OH)CH2-，
其中R如式(Ⅰ)定義，
其中“Het”如式(Ⅰ)定義，(Ⅳ)式(Ⅸ)化合物與甲醛及式Ⅳ的哌嗪反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅰ)的化合物，其中X僅是-CO(CH2)2-
其中R如式(Ⅰ)所定義
其中“Het”如式(Ⅰ)所定義(Ⅴ)式(Ⅰ)化合物，其中X和“Het”如式(Ⅰ)定義及R是氨基，與適當(dāng)?shù)幕酋０坊蚴?1-4個碳原子烷基、SO2)2O或R3SO2·Q，其中R3是1-4個碳原子烷基，3-7個碳原子環(huán)烷基，-NH(1-4個碳原子烷基)或-N(1-4個碳原子烷基)2及Q是離去基團(tuán)的化合物起反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ⅰ)化合物，其中R是-NHSO2R3，其中R3如式(Ⅰ)定義。(Ⅵ)還原式(Ⅰ)化合物，其中R和X如式(Ⅰ)定義及“Het”是硝基取代的2-，3-或4-吡啶基，或它們的N-氧化物，產(chǎn)生式(Ⅰ)的相應(yīng)化合物，其中“Het”是氨基取代的2-，3-或4-吡啶基；(Ⅶ)還原式(Ⅰ)化合物，其中R和“Het”如式(Ⅰ)定義及X是-CO(CH2)n-其中n如式(Ⅰ)定義，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物，其中X是-CH(OH)(CH2)n-；(Ⅷ)還原式(Ⅰ)化合物，其中X和“Het”如式(Ⅰ)定義及R是硝基，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物，其中R是氨基，(Ⅸ)水解式(Ⅰ)化合物，其中R和X如式(Ⅰ)定義及“Het”是有式-NHCOO(1-4個碳原子烷基)基取代的2，3-或4-吡啶基，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物，其中“Het”是氨基取代的2-，3-或4-吡啶基，或(X)水解式(Ⅰ)化合物，其中X和“Het”如式(Ⅰ)定義及R是乙酰氨基，產(chǎn)生相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物，其中R是氨基；繼方法(i)-(x)之后，可以隨意地將式(Ⅰ)轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的鹽。
2.按權(quán)利要求
1(ⅰ)所述的方法，其特征在于Q是溴、氯、-OSO2(1-4個碳原子烷基)或-OSO2ph，其中ph是具有1-4個碳原子烷基隨意取代的苯基及反應(yīng)是在酸接受體存在下進(jìn)行。
3.按權(quán)利要求
1(ⅱ)上述的方法，其特征在于Q是氯、溴或碘。
4.按權(quán)利要求
1(ⅶ)上述的方法，其特征在于還原是用硼氫化鈉進(jìn)行。
5.按權(quán)利要求
1(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)，(ⅳ)或(ⅶ)上述的方法，其特征在于“Het”是從(a)有氨基或甲基(b)隨意取代的3-或4-吡啶基(b)氨基取代的2-吡啶基，(c)甲基取代的2-咪唑基，(d)硝基取代的2-，3-或4-吡啶基或它們的N-氧化物，或式-NHCOO(C1-C4烷基)取代的2-，3-或4-吡啶基中選擇的。
6.按權(quán)利要求
5所述的方法，其特征在于R是從(a)-NHSO2R3，其中R3是1-4個碳原子烷基或-N(1-4個碳原子烷基)2，(b)-SO2NHR1其中R1是氫或1-4個碳原子烷基，(c)硝基，(d)氨基和(e)乙酰氨基中選擇的。
7.按權(quán)利要求
1(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅴ)，(ⅵ)，(ⅷ)，(ⅸ)或(ⅹ)所述的方法，其特征在于X是-CH2-，-(CH2)2-，-COCH2-，-CO(CH2)2-，-CH(OH)CH2-或-CH(OH)(CH2)2-。
8.按權(quán)利要求
1(ⅰ)和(ⅶ)用于制備下式化合物的方法
其特征在于式(ⅢA)化合物與式(ⅣA)化合物起反應(yīng)，接著還原所得的式(ⅡA)產(chǎn)品，產(chǎn)生式(Ⅱ)化合物
其中Q是離去基，
9.按權(quán)利要求
8所述的方法，其特征在于在式(ⅢA)化合物，其Q是溴，與式(ⅣA)化合物反應(yīng)是在酸接受體存在下進(jìn)行，在還原中是用硼氫化鈉進(jìn)行的。
10.按權(quán)利要求
1(ⅶ)所述制備如權(quán)利要求
8定義的式(Ⅱ)化合物的方法，其特征在于還原如權(quán)利要求
8定義的式(ⅡA)化合物。
11.按權(quán)利要求
1(ⅱ)所述制備如權(quán)利要求
8定義的式(Ⅱ)化合物的方法，其特征在于下式化合物
與下式化合物反應(yīng)
其中Q1是離去基。
12.按權(quán)利要求
11所述的方法，其特征在于Q是氯、溴或碘。
13.一種制備藥物組合物的方法，其特征在于通過如權(quán)利要求
1定義的式(Ⅰ)化合物，其中“Het”不同于權(quán)利要求
1中(d)部分定義，或它們藥物上可接受的鹽，與藥物上可接受的稀釋劑或載體混合。
專利摘要
一種如下式的化合物或其藥物上可接受的鹽
文檔編號A61K31/4409GK87100652SQ87100652
公開日1987年8月19日 申請日期1987年2月7日
發(fā)明者彼得·愛德華·克羅斯, 羅杰·彼得·迪金森 申請人:菲澤有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan