專利名稱：霉酚酸鹽的包有腸溶衣的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及霉酚酸。
霉酚酸，本文中也稱之為MPA，于1896年首次分離，并已就其作為潛在的有商業(yè)利益的藥物進行了廣泛研究。已知其具有抗腫瘤、抗病毒、免疫抑制、抗牛皮癬和抗炎活性〔參見例如，W.A.Lee等人，藥學(xué)研究(1990),7,p.161-166，并結(jié)合在此文中參考〕。Lilly科學(xué)家們已在出版物上發(fā)表了關(guān)于MPA作為抗癌劑的文章，參見例如，M.J.Sweeney等人，癌癥研究(1972),32,1795-1802,ICI科學(xué)家們也發(fā)表了這方面的文章，參見例如，GB 1,157,099和1,203,328，以及其作為免疫抑制劑的文章，參見例如，A.Mitsui等人，抗菌素雜志(1969)22,p.358-363。在上面提到的W.A.Lee等人的文章中，據(jù)說已試圖通過制造衍生物來提高MPA的生物利用率或特異性。酸的低生物利用率被認(rèn)為是由未確定的因素如藥物在胃腸腔中的絡(luò)合，狹窄的吸收窗，吸收前的代謝等而引起的。已有關(guān)于制備嗎啉代乙酯，也稱作霉酚酸莫非替爾(有時在本文中也稱之為MMF)，的描述，它具有比MPA高得多的生物利用率(MMF為100％，而MPA為43％)。目前這種衍生物已引入商業(yè)中作為免疫抑制劑用于治療或預(yù)防器官或組織移植排斥，每日劑量為口服約200mg到約3g，例如口服約2g?；颊邔MF的順應(yīng)性不理想，特別是由于副作用例如胃腸副作用，其起因不明。
經(jīng)過排除試驗后，現(xiàn)在我們已發(fā)現(xiàn)當(dāng)霉酚酸鹽在包有腸溶衣或適宜于在腸例如在十二指腸、空腸和/或回腸的上部釋放時是有效的、耐受性好的、特別針對免疫抑制性適應(yīng)證尤其是治療或預(yù)防器官、組織或細(xì)胞例如在移植后的同種移植或異種移植排斥，或者治療或預(yù)防免疫介導(dǎo)的疾病(自身免疫疾病)的藥物，并具有值得關(guān)注的生物利用率和穩(wěn)定性特性。另外，需要給藥的單位劑型也比MMF小，這使得給藥更容易。
一方面，本發(fā)明提供了包含霉酚酸鹽的藥物組合物，該組合物適于在腸道的上部釋放霉酚酸鹽(下文中稱之為本發(fā)明組合物)。該組合物也可以任何常規(guī)方式，優(yōu)選以適于防止霉酚酸鹽在胃中釋放并確保其在腸道上部釋放的方式進行改造。另一方面，本發(fā)明提供了包含包衣的藥學(xué)上可接受的霉酚酸鹽的藥物組合物。
這樣的鹽是陽離子鹽，例如堿金屬鹽，特別是鈉鹽。霉酚酸鈉鹽是已知的，例如在南非專利68/4959中。我們優(yōu)選使用一鈉鹽。這可通過從丙酮/乙醇，如果需要加水，中重結(jié)晶而以結(jié)晶形式得到；Mpt.189-191℃。
更具體地說，本發(fā)明提供了一種口服應(yīng)用的單位劑型的包有腸溶衣的固體組合物，該組合物的核心含有固體或液體形式的霉酚酸鈉。
術(shù)語“核心”包含霉酚酸鈉(或其他陽離子鹽)，如果需要，與另外的生理學(xué)上可接受的物質(zhì)結(jié)合，它可被腸溶衣包裹。在寬范圍的意義上，術(shù)語“核心”不僅包含片劑，小丸或顆粒，而且包含膠囊，例如明膠或淀粉的軟或硬膠囊。這樣的核心可用常規(guī)方法制備。我們已發(fā)現(xiàn)霉酚酸鹽，特別是鈉鹽，尤其適于制備片劑。當(dāng)使用片劑核心時，它們優(yōu)選硬度為約10到70N。
小丸或顆粒在應(yīng)用了下文中描述的腸溶衣后可以就這樣使用，或者填充到膠囊例如硬明膠膠囊中。另一方面，如果需要，該膠囊也可以是包腸溶衣的，例如以常規(guī)方式。
該核心中也可存在其他藥學(xué)上可接受的成分，例如在藥物組合物的制備中常用的那些，例如填充劑如乳糖，助流劑如二氧化硅，和潤滑劑如硬脂酸鎂。
術(shù)語“腸溶衣”包含任何藥學(xué)上可接受的防止活性劑在胃中釋放而在腸道中充分崩解(通過與接近中性或堿性的腸液接觸)的包衣，以使活性劑通過腸道壁吸收。各個國家的藥典中已公布了用于測定包衣是否是腸溶衣的各種體外試驗。
更具體地說，本文中所用的術(shù)語“腸溶衣”是指在與象在36到38℃下HCl的pH為1這樣的人工胃液的接觸中保持完整至少2小時，優(yōu)選之后在30分鐘內(nèi)在象pH 6.8的KH2PO4緩沖液這樣的人工腸液中離解的包衣。
包衣的厚度可變化并根據(jù)，特別是，其在水和酸中的穿透性而定。對于1號明膠膠囊，典型的包衣可以是約16-30，例如16到20或到25mg。類似的厚度可用于其他制劑。
一般說來，令人滿意的結(jié)果是得到5-100μm，優(yōu)選20-80μm厚度的包衣。該包衣適宜選自大分子聚合物。合適的聚合物列于例如L.Lachman等人，工業(yè)藥劑學(xué)的理論與實踐，第三版，1986,p.365-373,H.Sucker等人，藥物工藝學(xué)，Thieme,1991,p.355-359,Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第四版，第7卷，739到742頁和766到778頁，(Springer Verlag,1971)和Remington’s藥物科學(xué)，第十三版，1689到1691頁(Mack Publ.,Co.,1970)，它包含例如纖維素酯衍生物，纖維素醚，丙烯酸樹脂，如甲基丙烯酸酯共聚物和馬來酸與鄰苯二甲酸衍生物的共聚物。
優(yōu)選膜是用乙酸鄰苯二甲酸纖維素和乙酸1,2,4-苯三酸纖維素；含有至少40％甲基丙烯酸的甲基丙烯酸共聚物例如由甲基丙烯酸及其酯得到的共聚物；和特別是鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素制成的。
甲基丙烯酸酯包括例如以比例約為1∶1的甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或乙酯計，分子量在100,000道爾頓以上的那些。典型的產(chǎn)品包括Endragit L，例如L 100-55，由Rohm GmbH,Darmstadt,Germany出售。
典型的乙酸對苯二甲酸纖維素的乙酰含量為17-26％，對苯二甲酸酯含量為30-40％，粘度約45-90cP。
典型的乙酸1,2,4-苯三酸纖維素的乙酰含量為17-26％，苯三甲酰(trimellityl)含量為25-35％，粘度約15-20cS。合適的乙酸1,2,4-苯三酸纖維素的實例是市售產(chǎn)品CAT(Eastman KodakCompany，美國)。
鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素，一般具有20,000到100,000道爾頓，例如80,000到130,000道爾頓的分子量，例如羥丙基含量為5-10％，甲氧基含量為18-24％，而鄰苯二甲酰含量為21-35％。
合適的乙酸對苯二甲酸纖維素的實例是市售產(chǎn)品CAP(EastmanKodak,Rochester N.Y.，美國紐約)。
合適的鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素的實例是商標(biāo)為HP50，羥丙基含量為6-10％，甲氧基含量為20-24％，鄰苯二甲酰含量為21-27％，分子量約為84,000道爾頓的市售產(chǎn)品，它可從Shin-EtsuChemical Co.Ltd.，日本，東京得到，和商標(biāo)為HP55，羥丙基含量、甲氧基含量和鄰苯二甲酰含量分別為5-9％、18-22％和27-35％，分子量為78,000道爾頓的市售產(chǎn)品，它可從相同的供應(yīng)商得到。
優(yōu)選包衣為HP50。
包腸溶衣過程可按常規(guī)方式進行，例如用腸溶衣溶液噴淋核心。
用于腸溶衣的合適的溶劑是例如有機溶劑，如醇諸如乙醇，酮諸如丙酮，鹵代烴如CH2Cl2或這樣的溶劑的混合物，例如乙醇/丙酮，如1∶1到10∶1。
通常向這樣的溶液中加入軟化劑如鄰苯二甲酸二正丁酯或甘油三乙酸酯，例如以包衣物質(zhì)比軟化劑為1∶約0.05-約0.3的比例。
如果需要鄰苯二甲酸纖維素和其他酸性包衣物質(zhì)，可以制成銨鹽并可使用水溶液。
可以使用流化床包衣機進行包衣。
通常在噴淋前將核心在室溫下或加熱到不超過40℃進行處理，例如用40℃-不超過70℃的熱空氣的方式。為了避免核心粘著，噴淋過程優(yōu)選中斷一定時間間隔，然后再次加熱核心。不過也有可能，例如通過根據(jù)排氣和/或核心的溫度自動調(diào)節(jié)噴淋量而不中斷噴淋過程來進行。
噴淋壓可在寬范圍內(nèi)變化，一般令人滿意的結(jié)果是用約1到約1.5巴的噴淋壓得到。
如標(biāo)準(zhǔn)測試所示，本發(fā)明組合物可用作免疫抑制劑。
本發(fā)明組合物的活性和特性可用下面的標(biāo)準(zhǔn)試驗說明
a)臨床試驗，例如觀察腎移植后6個月的首次急性排斥發(fā)作或治療失敗，或者在用本發(fā)明開始治療后6個月內(nèi)維持的無排斥狀態(tài)。本發(fā)明組合物以0.5到2.0g/天，例如約1.5g/天的劑量給藥，當(dāng)在移植手術(shù)期間給藥時急性排斥率降低，并且患者在移植手術(shù)后3個月或更久時間內(nèi)保持無排斥狀態(tài)。因此本發(fā)明組合物可以在移植后最初72小時期間以約0.5g的劑量給藥，每天給藥兩次，并結(jié)合常用類固醇和環(huán)孢菌素，例如NEORAL，對于腎移植，環(huán)孢菌素劑量是常用劑量，例如約8±3mg/kg。類固醇給藥劑量，對于潑尼松來說，是在移植后4天內(nèi)為約2.5mg/kg，之后一周為1mg/kg，之后兩周為0.6mg/kg，再之后一個月是0.3mg/kg。
b)動物試驗，例如觀察大鼠的腎同種移植反應(yīng)。在該試驗中，利用首尾相接吻合術(shù)將雌性fisher 344大鼠的一個腎移植到腎切除的WF受體大鼠的單側(cè)(左側(cè))腎小管上。輸尿管吻合術(shù)也是首尾相接的。在移植當(dāng)天開始治療并持續(xù)14天。移植后7天進行對側(cè)腎切除術(shù)，使受體僅依賴供體腎的性能工作。將移植受體的存活看作是機能移植的參數(shù)。一般本發(fā)明組合物的劑量為約1到30mg/kg，口服。
本發(fā)明組合物特別適用于以下疾病a)治療和預(yù)防先天性或轉(zhuǎn)基因器官、組織或細(xì)胞同種移植或異種移植排斥，例如用于治療例如心臟、肺、心-肺聯(lián)合的、肝、腎、胰、皮膚、胰島細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞或角膜移植的受體；包括治療和預(yù)防急性排斥；治療和預(yù)防超急性排斥如與異種移植排斥有關(guān)的；以及治療和預(yù)防慢性排斥如與移植-血管疾病有關(guān)的。本發(fā)明組合物還顯示可用于治療和預(yù)防移植物抗宿主疾病，如骨髓移植術(shù)后。
b)治療和預(yù)防自身免疫疾病，例如免疫介導(dǎo)的疾病和炎性疾病，特別是與包括免疫學(xué)因素的病原學(xué)有關(guān)的炎性疾病，如關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，慢性進行性關(guān)節(jié)炎和變形性關(guān)節(jié)炎)和風(fēng)濕病?？梢詰?yīng)用本發(fā)明組合物的具體的免疫介導(dǎo)疾病包括自身免疫血液學(xué)疾病，包括但不限于溶血性貧血，再生障礙性貧血，單純紅細(xì)胞貧血和自發(fā)血小板減少癥，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，多軟骨炎，硬皮病，韋格納顆粒團形成，皮肌炎，多肌炎，慢性活動性肝炎，原發(fā)性膽汁性肝硬變，重癥肌無力，牛皮癬，史蒂文斯-約翰遜綜合征，天皰瘡，自發(fā)性口炎性腹瀉，炎性腸疾病(包括例如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)，內(nèi)分泌眼病，格雷夫斯病，肉樣瘤病，多發(fā)性硬化，青少年糖尿病(I型糖尿病)，非傳染性眼色素層炎(之前和之后)，干性角膜結(jié)膜炎和春天發(fā)作的角膜結(jié)膜炎，間質(zhì)性肺纖維化，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，脈管炎，腎小球腎炎(有及沒有腎病綜合征，例如包括自發(fā)性腎病綜合征或最小改變的腎病)和青少年皮膚肌炎。
本發(fā)明組合物的合適劑量當(dāng)然將，例如根據(jù)所治療的病情(例如疾病類型或抵抗力的性質(zhì))、所用的MPA鹽、預(yù)期的效果和給藥的方式而變化。
不過，一般令人滿意的結(jié)果是，例如以每天每kg動物體重約1到約30mg鹽的劑量口服給藥而得到的，每天給藥一次或分劑給藥但不超過4次。因此對于患者來說，合適的日劑量是200mg-3g鹽，口服，例如從約50到100％的霉酚酸莫非替爾。對于優(yōu)選的一鈉鹽來說，該鹽的劑量是霉酚酸莫非替爾的約2/3。
有代表性的單位劑型含有從約50mg，例如100mg，到約1.5g的藥學(xué)上可接受的霉酚酸鹽。
本發(fā)明組合物的生物利用率特性可以用常規(guī)方法進行測定，例如通過給比哥(beagle)狗口服來測定。劑量一般是每個動物50mg鹽，例如約3-5mg鹽/kg動物體重。狗是成年的(約10kg，例如6-14kg)并對其禁食。給藥3小時后給予約200g食物。在給藥前和給藥后10、30及45分鐘、1、1.5、2、3、4、6、8、12及24小時時，從頭靜脈采集血樣。利用HPLC分析(用UV檢測)測定游離MPA的血漿濃度。
在相對生物利用率試驗中，如上所述，以3.8mg鹽/kg動物體重的劑量給雄性比哥狗口服下文中描述的實施例1組合物，以及對應(yīng)于實施例1組合物但含有相等量的MPA或商業(yè)上可得到的MMF的MPA或MMF制劑。
結(jié)果如下MPA(AUC相對生物利用實施例1 MPA MMF率，F(xiàn)rel[ng.hr.ml-1]均值4612(218) 3579(174) 2709(100)中間值 4204(168) 2911(182) 2513(100)SD939 1889 1363CV 20 53 50Cmax[ng/ml](相對Cmax)均值5391(313) 3683(227) 2052(100)中間值 5359(367) 2719(172) 1462(100)SD1847 2504 945CV(％) 34(46) 68(87) 46(0)實施例1組合物的AUC和Cmax的變異系數(shù)(CV)(分別為20％和34％)顯著低于對照組合物，這表明施用實施例1組合物的受試動物間和受試動物內(nèi)變異性較小。
實施例1組合物的曲線下面積(AUC)和Cmax高于對照組合物。
自然，用標(biāo)準(zhǔn)臨床生物利用率試驗可以斷定本發(fā)明組合物的有利的生物利用率特性。例如，以200mg-1.5g的劑量，給12名健康志愿者服用單劑實施例1組合物和MPA，以及MMF，試驗交叉進行?？梢杂^察到實施例1組合物的增高的AUC和Cmax。
本發(fā)明組合物有優(yōu)于MMF的令人驚異的耐受性，包括較小的胃腸副作用如腹瀉和高熱。它們顯示出較小的長期副作用，例如在結(jié)腸中的。
本發(fā)明組合物可以作為唯一的活性成分給藥，或者與另一種免疫抑制劑，例如與其他免疫抑制劑一起同時或分開給藥，例如在抑制免疫的應(yīng)用中，如預(yù)防和治療移植物對宿主疾病，移植排斥，或免疫介導(dǎo)的疾病時，本發(fā)明組合物可以與環(huán)孢菌素或子囊菌素，或者它們的免疫抑制類似物如環(huán)孢菌素A,FK-506(tacrolimus)等，雷怕霉素；皮質(zhì)類甾醇；環(huán)磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨喋呤；brequinar；來氟米物；咪唑立賓；脫氧精胍菌素；其類似物，以及免疫抑制單克隆抗體如對白細(xì)胞受體的單克隆抗體，例如MHC,CD2,CD3,CD4,CD7,CD25,CD28,CTLA4,B7,CD45，或CS58或它們的配體；或者其他免疫調(diào)制化合物結(jié)合使用。
當(dāng)本發(fā)明組合物與這樣的其他免疫抑制劑一起共同給藥時，其他免疫抑制劑的劑量可以減少到，例如當(dāng)它們單獨使用時劑量的1/2-1/3。
對于環(huán)孢菌素，典型的使用劑量是，例如1-10，如1-2mg/kg/天。
另一方面，本發(fā)明提供了如下文的權(quán)利要求書中定義的用途，方法和組合物。
本文中不再對賦形劑進行詳細(xì)描述，它們是已知的，或可以從例如藥物賦形劑手冊，第二版，Ainley Wade和Paul J.Weller編，美國藥學(xué)協(xié)會，華盛頓，美國和藥物出版社，倫敦；以及Lexikon der Hilfsstoffefür Pharmazie,Kosmetik and angrenzende Gebiete,H.P.Fiedler編，第4版，Edito Cantor,Aulendorf and earlier editions中得到。
下面利用實施例來描述本發(fā)明組合物實施例1組分膠囊內(nèi)容物MPA一鈉鹽 53.43mg(=50mg MPA)乳糖(100/200目的1∶1混合物)256.57mg二氧化硅(Aerosil) 3.1mg硬脂酸鎂 1.55mg314.65mg
1號膠囊腸溶衣(約17mg)鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素(HP50)9份甘油三乙酸酯 1份方法將膠囊成分混合并填充到1號膠囊中。該膠囊在流化床包衣機中用腸溶衣成分的乙醇溶液(含有10％丙酮)進行涂敷。每個膠囊上的包衣約為17mg。該膠囊符合本文中描述的腸溶衣測試，在2小時內(nèi)在人工胃液(pH1,HCl)中沒有崩解。該組合物是穩(wěn)定的，例如在室溫下在2年內(nèi)穩(wěn)定。
如果需要，可以用類似方法制備含有534.3mg MPA一鈉鹽的大膠囊，只是減少乳糖的用量。它們在臨床試驗中有良好的耐受性。
實施例2如實施例1制備1號膠囊。如下所述制備腸溶衣溶液鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素(HP50) 270g甘油三乙酸酯 30g丙酮 900g乙醇1800g將600g該腸溶衣溶液用于1kg膠囊(約2400)。應(yīng)用于每個膠囊的包衣的量約為25mg，得到的膜厚度為5-6mg/cm2。
權(quán)利要求
1．一種包含霉酚酸鹽的藥物組合物，該組合物適于在腸道的上部釋放霉酚酸鹽。
2．包含包有腸溶衣的藥學(xué)上可接受的霉酚酸鹽的藥物組合物。
3．如權(quán)利要求1或2的包有腸溶衣的藥學(xué)上可接受的霉酚酸鹽或組合物在用于免疫抑制，特別是用于預(yù)防或治療先天性或轉(zhuǎn)基因器官、組織或細(xì)胞同種移植或異種移植排斥；用于治療或預(yù)防免疫介導(dǎo)的和/或炎性疾病的藥劑的制備中的應(yīng)用；可任意與另一種免疫抑制劑同時或分開給藥。
4．對個體進行免疫抑制的方法，它包含給予需要這樣的免疫抑制的個體治療有效量的如權(quán)利要求1或2的包有腸溶衣的藥學(xué)上可接受的霉酚酸鹽或組合物，任意地與另一種免疫抑制劑同時或分開給藥。
5．一種組合物，它含有如權(quán)利要求1或2的包有腸溶衣的藥學(xué)上可接受的霉酚酸鹽或組合物以及另一種用于同時、先后或分開給藥的免疫抑制劑。
6．按照上述任一項權(quán)利要求所述的組合物、用途或方法，其中鹽是一鈉鹽。
7．按照上述任一項權(quán)利要求所述的組合物、用途或方法，其中存在另一種免疫抑制劑，例如環(huán)孢菌素。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含霉酚酸鹽的藥物組合物,該組合物適于在腸道上部釋放霉酚酸鹽。
文檔編號A61K38/00GK1215991SQ97193760
公開日1999年5月5日 申請日期1997年4月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月12日
發(fā)明者B·哈伯林, C·P·馬克, A·梅恩澤, J·旺德舍爾 申請人:諾瓦提斯公司