專利名稱：治療鐮狀細(xì)胞性貧血的植物藥及其制備和應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及植物藥范疇，特別是本發(fā)明涉及用于治療和處置鐮狀細(xì)胞病的植物藥及制備和應(yīng)用該藥物的方法。
鐮狀細(xì)胞病(SCD)是一種遺傳病，特別在黑人中顯示其臨床表現(xiàn)。目前在世界任何地方還沒有治療這種疾病的安全藥物。尼日利亞是世界上人口最稠密的黑人國家，SCD發(fā)生率最高。保守地估計(jì)超過2百萬尼日利亞人患有SCD，同時(shí)還有2千5百萬尼日利亞人為基因攜帶者。每年大約有10萬出生嬰兒患SCD，每年引起死亡率占總嬰兒死亡率的約8％。
與鐮狀紅細(xì)胞病有關(guān)發(fā)病率及死亡率的因素是非常清楚的。疼痛危象的急性和慢性損傷難以形容。鑒于這些事實(shí)，需要一種對這種可怕的疾病具有緩解作用的常規(guī)用藥。所以最重要的是尋找這樣的藥物。
1910年赫里克(Herrick)報(bào)道了第一例SCD患者是在美國讀書的一個(gè)20歲的西印度群島的學(xué)生。然而，在赫里克記載該病例以前數(shù)世紀(jì)，西非人就知道SCD病了。事實(shí)上，在尼日利亞的考古研究中發(fā)現(xiàn)了700年前的人體骨骼就有鐮狀細(xì)胞梗塞的證據(jù)。
SCD是一種紅細(xì)胞的遺傳病，其特征在于異常基因的存在引起產(chǎn)生鐮形的即“S”變種的異常血紅蛋白。還不清楚在何時(shí)，何地，如何使鐮狀細(xì)胞基因發(fā)生突變，但是，鐮狀細(xì)胞基因發(fā)現(xiàn)于非洲赤道瘧疾流行地區(qū)。
在人體方面，鐮狀細(xì)胞基因與P.falciparum瘧疾的關(guān)系已成為自然選擇的典型例子。由于瘧疾在這一區(qū)域國家內(nèi)的兒童的高死亡率使瘧疾在多個(gè)互相影響的因素中成為有說服力的可選擇的影響因素。一般認(rèn)為血紅蛋白AS系統(tǒng)代表著自然狀態(tài)下多種形態(tài)的平衡，區(qū)域性瘧疾特別是P.falciparum瘧疾迫使HbS處于頻繁變化之中?？梢钥紤]到在這樣高發(fā)瘧疾地區(qū)聚集的人群逐漸形成高的基因頻率，以至在雜合體中幾乎不產(chǎn)生遺傳疾病本身，而對有關(guān)的人群而言，有選擇的優(yōu)勢，即雜合的鐮刀形態(tài)(AS)具有超過正常AA個(gè)體的生存優(yōu)勢?？梢约俣ā癝”基因具有相關(guān)防御嚴(yán)重的P.falciparum瘧疾的作用，以致帶有鐮狀細(xì)胞性狀(AS)的兒童比沒有帶的成年人有更多的生存機(jī)會(huì)。然而，通過HbS防護(hù)嚴(yán)重的瘧疾的確切機(jī)理仍然不清楚。
已假定與未寄生的紅細(xì)胞相比寄生的紅細(xì)胞加速鐮狀化及優(yōu)先破壞，尤其在缺氧的微環(huán)境下。HbS多聚體也可以阻礙寄生物生長或干擾寄生物某些其它的關(guān)鍵性的功能。必須強(qiáng)調(diào)這些假設(shè)并不暗示鐮狀細(xì)胞性狀個(gè)體可以抵抗P.falciparum的感染，但與有正常的Hb個(gè)體比較。它們被感染死亡的可能性大大減少。另一方面，在鐮狀細(xì)胞患者中，急性瘧疾由于其促使血管閉塞和貧血危象的傾向?qū)ι鼧?gòu)成威脅。
在SCD中構(gòu)成死亡主要因素的急性并發(fā)癥包括下面所述(a)重度細(xì)菌感染(Strep,pneumonia或H.influenzae感染引起的腦膜炎和敗血癥)，在這點(diǎn)上，在美國已證實(shí)采取青霉素預(yù)防，結(jié)合接種多價(jià)殺肺炎球菌的疫苗可減少發(fā)病率和死亡率，此法正在被介紹到一些西非國家；(b)急性胸腔綜合癥；(c)急性脾血管內(nèi)血量凈增(acutc splenic sequestration)；(d)腦血管意外(C.VA)；及(e)再生障礙性危象。
然而，疼痛發(fā)作無疑是SCD最常見的并發(fā)癥。甚至約70％疼痛發(fā)作的患者沒有尋求專業(yè)醫(yī)療幫助。但處置疼痛發(fā)作的主要目標(biāo)之一是緩解疼痛及痛苦。由于疼痛發(fā)作從不危及生命，所以減少患者及家庭的擔(dān)憂也是重要的。在治療疼痛時(shí)不使用安慰劑。
本發(fā)明的主要目的是提供有效的植物藥治療和處置受鐮狀細(xì)胞病折磨患者的疾病。提供制備有效的植物藥的方法及治療患有鐮狀細(xì)胞病患者的方法也是本發(fā)明的一個(gè)目的。
因此，本發(fā)明提供治療鐮狀血細(xì)胞病的組合物，它包括含有己內(nèi)亞胡椒(Piper guineenses)種子、紫檀(Pterocarpus osum)莖、番櫻桃(Eugenia caryophyllum)果實(shí)及兩色蜀黍(Sorghumbicolor(caudatum))葉子的混合物的冷水提取物。該混合物也包含鉀堿。在本發(fā)明優(yōu)選的形式中，所述混合物可以包含約12-約17份(重量)的所述己內(nèi)亞胡椒種子、約15-約19份(重量)的所述紫檀莖、約12-約18份(重量)的所述番櫻桃果實(shí)、約25-約32份(重量)的所述兩色蜀黍葉子和約15-約22份(重量)的所述鉀堿。在其最優(yōu)選的形式中，所述混合物可含有約15.8％(重量)的所述己內(nèi)亞胡椒種子、約18.4％(重量)的所述紫檀莖、約13.2％(重量)的所述番櫻桃果實(shí)、約31.6％(重量)的所述兩色蜀黍葉子和約21.0％(重量)的所述鉀堿。
本發(fā)明也提供用于制備治療鐮狀細(xì)胞病的有效藥物的組合物，它包括含有己內(nèi)亞胡椒種子、紫檀莖、番櫻桃果實(shí)和兩色蜀黍葉子的混合物。該混合物也包含鉀堿。
另一方面，本發(fā)明提供制備用于治療鐮狀細(xì)胞病的組合物的方法。該方法包括制備下述混合物的步驟，該混合物包含己內(nèi)亞胡椒種子、紫檀莖、番櫻桃果實(shí)和兩色蜀黍葉子，使所述混合物經(jīng)冷水提取，從而形成含有治療所述鐮狀細(xì)胞病的有效藥物的提取物。該混合物也可包含鉀堿。
本發(fā)明也提供治療患鐮狀細(xì)胞病患者的方法。在本發(fā)明的這個(gè)方面，該方法包括形成含有己內(nèi)亞胡椒種子、紫檀莖、番櫻桃果實(shí)和兩色蜀黍葉子的混合物，使該混合物經(jīng)使用冷水提取，因而形成含有有效治療所述鐮狀細(xì)胞病的藥物的提取物，及用所述藥物治療患鐮狀細(xì)胞病的患者。在本發(fā)明的這個(gè)方面，所述混合物也可以包含鉀堿。根據(jù)本發(fā)明，所述藥物以約166.7mg的劑量可以經(jīng)口服給予患鐮狀細(xì)胞病的患者。
根據(jù)本發(fā)明，提供治療鐮狀細(xì)胞病的組合物。該組合物由含有下列組分的混合物的冷水提取物所組成，該混合物含有己內(nèi)亞胡椒種子、紫檀莖、番櫻桃果實(shí)和兩色蜀黍葉子。最初混合物優(yōu)選也含有鉀堿。一般地講，用于制備提取物的最初混合物應(yīng)包括約12-約17份(重量)的己內(nèi)亞胡椒種子、約15-約19份(重量)的紫檀莖、約12-約18份(重量)的番櫻桃果實(shí)、約25-約32份(重量)的兩色蜀黍葉子和約15-22份(重量)的所述鉀堿。
植物化學(xué)篩選表明所述提取物含有黃酮類化合物、生物堿、皂甙、丹寧、糖甙類及微量的葸醌化合物。然而，該提取物不含有甾體化合物或脂肪酸。在這點(diǎn)上，可以假定本發(fā)明的藥物中抗鐮狀化特性的主要成份可能是番櫻桃果實(shí)中的丹寧成份。進(jìn)一步講，當(dāng)用于治療和處理鐮狀細(xì)胞病時(shí)，可確信提取藥物中的其它成份也有全面增強(qiáng)所述藥物的有效作用的協(xié)同作用。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的組成，用于制備提取物的最初混合物含有約15.8％(重量)的己內(nèi)亞胡椒種子、約18.4％(重量)的紫檀莖、約13.2％(重量)的番櫻桃果實(shí)、約31.6％(重量)的兩色蜀黍葉子和約21.0％(重量)的鉀堿。
上述的各種原料經(jīng)稱重，混合，然后經(jīng)冷水提取24小時(shí)。然后傾倒含提取物的液體，過濾，棄去殘?jiān)?。使用Finn-Agua Lyovac GT3冷凍干燥器，冷凍干燥所述濾液48小時(shí)，得含有從最初混合物中提取的活性藥物的干燥粉末。
該含活性藥物的粉末可按配方制成膠囊劑型。每粒膠囊最好含166.7mg冷凍干燥粉末和足夠量的添加劑以使每粒膠囊達(dá)300mg。
已確定每日最有效劑量為成年人4粒膠囊，兒童2粒膠囊。日服劑量分成2份，每日二次，每次服日劑量的二分之一。最好是早晨服一次，晚上再服一次。
根據(jù)本發(fā)明初步觀察，當(dāng)來自鐮狀細(xì)胞病患者的紅細(xì)胞暴露于低氧狀態(tài)下，上述提取的藥物保護(hù)它避免鐮狀化。這種作用可持續(xù)48小時(shí)以上，保護(hù)程度達(dá)約91％。此外，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)清楚地表明使用所述植物提取物的劑量取決于已經(jīng)鐮狀化的紅細(xì)胞逆轉(zhuǎn)程度。這種逆轉(zhuǎn)持續(xù)48小時(shí)以上，效果為100％。這些試驗(yàn)表明該提取物有系統(tǒng)的調(diào)正功能，對鐮狀細(xì)胞病患者盡可能地產(chǎn)生有利的作用。也進(jìn)行安全評價(jià)試驗(yàn)。從該評價(jià)試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)清楚地表明本品是非常安全的。也進(jìn)行了致癌及致突變的評價(jià)。得到的結(jié)果表明所述藥物沒有這樣的副作用。
世界衛(wèi)生組織(WHO)具有關(guān)于發(fā)展草藥的政策。WHO明確建議當(dāng)基于植物的產(chǎn)品(即草藥)是安全并表明有效時(shí)，可著手制定標(biāo)準(zhǔn)和配制成適當(dāng)?shù)闹苿┕┡R床試驗(yàn)。根據(jù)本發(fā)明，遵照WHO提出的步驟及建議研究和試驗(yàn)本發(fā)明藥物的有效性。因而，制定了本發(fā)明藥物的標(biāo)準(zhǔn)并配制成上述膠囊劑型。
Ⅰ期臨床試驗(yàn)是以尼日利亞國家藥學(xué)研究與發(fā)展研究所(NIPRD)的人員作為志愿者進(jìn)行的。血液化學(xué)的臨床參數(shù)、肝功能指標(biāo)及腎功能指標(biāo)被評價(jià)。經(jīng)研究全部有關(guān)參數(shù)，確定本發(fā)明藥物在志愿者身上無副作用。
在Ⅱ期臨床試驗(yàn)初期，NIPRD人員定期到患者家中做重要的觀察，關(guān)注患者對本發(fā)明新藥的反應(yīng)。后期，由于鼓勵(lì)記取結(jié)果，訪查減少到每月一次。一年半后，患者僅在NIPRD設(shè)立的臨床點(diǎn)每兩月觀察一次。由這些臨床點(diǎn)的內(nèi)科醫(yī)生評價(jià)每個(gè)患者的臨床指標(biāo)。
進(jìn)行試驗(yàn)室試驗(yàn)，評價(jià)肝、腎及血液化學(xué)的功能指標(biāo)。來自尼日利亞不同地區(qū)的約500名患者參與這項(xiàng)試驗(yàn)。由于涉及患者數(shù)量大，在臨床試驗(yàn)中，由NIPRD共建立三個(gè)臨床點(diǎn)對參與試驗(yàn)的患者進(jìn)行護(hù)理。
從獲得的數(shù)據(jù)確定本發(fā)明的新藥對腎、肝和血液化學(xué)沒有可檢測到的副作用。各指標(biāo)記錄的數(shù)值均在正常范圍內(nèi)。自從實(shí)施臨床試驗(yàn)計(jì)劃以來，平均約90％的臨床受試者沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的鐮狀細(xì)胞病危象。即使少數(shù)患者(10％)有危象記錄，但與他們參加臨床實(shí)驗(yàn)計(jì)劃之前相比出現(xiàn)的次數(shù)較少，且出現(xiàn)的危象較輕。
參與臨床試驗(yàn)計(jì)劃的受試者食欲增加并伴隨明顯的體重增加。貧血癥和黃疸發(fā)病率較低，很可能是因?yàn)榧t血細(xì)胞破壞率降低的結(jié)果。也觀察到在研究初期在焦亞硫酸鈉作用下，臨床試驗(yàn)計(jì)劃受試者出現(xiàn)60-90％的鐮狀化，在使用本發(fā)明提供的藥物8個(gè)月后，所述鐮狀化趨勢完全消失。這些結(jié)果非常令人鼓舞，證明本發(fā)明的藥物是有效的。
權(quán)利要求
1．用于治療鐮狀細(xì)胞病的組合物，它包括含有己內(nèi)亞胡椒種子、紫檀(Pterocarpus osum)莖、番櫻桃(Eugenia caryophyllum)果實(shí)和兩色蜀黍葉子的混合物的冷水提取物。
2．按照權(quán)利要求1的組合物，其中所述混合物含有鉀堿。
3．按照權(quán)利要求1的組合物，其中所述混合物含有約12-約17份(重量)的所述己內(nèi)亞胡椒種子、約15-約19份(重量)的所述紫檀莖、約12-約18份(重量)的所述番櫻桃果實(shí)和約25-約32份(重量)的所述兩色蜀黍葉子。
4．按照權(quán)利要求2的組合物，其中所述混合物含有約12-17份(重量)的所述己內(nèi)亞胡椒種子、約15-約19份(重量)的所述紫檀莖、約12-18份(重量)的所述番櫻桃果實(shí)、約25-32份(重量)的所述兩色蜀黍葉子和約15-22份(重量)的所述鉀堿。
5．按照權(quán)利要求4的組合物，其中所述混合物含有約15.8％(重量)的所述己內(nèi)亞胡椒種子、約18.4％(重量)的所述紫檀莖、約13.2％(重量)的所述番櫻桃果實(shí)、約31.6％(重量)的所述兩色蜀黍葉子和約21.0％(重量)的所述鉀堿。
6．用于制備有效地治療鐮狀細(xì)胞病的藥物的組合物，它包括含有己內(nèi)亞胡椒種子、紫檀莖、番櫻桃果實(shí)和兩色蜀黍葉子的混合物。
7．按照權(quán)利要求6的組合物，其中所述的混合物含有鉀堿。
8．按照權(quán)利要求6的組合物，其中所述混合物含有約12-約17份(重量)的所述己內(nèi)亞胡椒種子、約15-約19份(重量)的所述紫檀莖、約12-約18份(重量)的所述番櫻桃果實(shí)和約25-約32份(重量)的所述兩色蜀黍葉子。
9．按照權(quán)利要求7的組合物，其中所述混合物含有約12-約17份(重量)的所述己內(nèi)亞胡椒種子、約15份-約19份(重量)的所述紫檀莖、約12-約18份(重量)的所述番櫻桃果實(shí)、約25-約32份(重量)的所述兩色蜀黍葉子和約15-約22份(重量)所述的鉀堿。
10．按照權(quán)利要求9的組合物，其中所述混合物含有約15.8％(重量)的所述己內(nèi)亞胡椒種子、約18.4％(重量)的所述紫檀莖、約13.2％(重量)的所述番櫻桃果實(shí)、約31.6％(重量)的所述兩色蜀黍葉子和約21.0％(重量)所述的鉀堿。
11．制備用于治療鐮狀細(xì)胞病的組合物的方法，它包括形成含有己內(nèi)亞胡椒種子、紫檀莖、番櫻桃果實(shí)和兩色蜀黍葉子的混合物；及使所述混合物經(jīng)使用冷水提取，因而形成含有能有效治療所述鐮狀細(xì)胞病的藥物的提取物。
12．按照權(quán)利要求11的方法，其中所述混合物含有鉀堿。
13．按照權(quán)利要求11的方法，其中所述混合物含有約12-約17份(重量)的所述己內(nèi)亞胡椒種子、約15-約19份(重量)的所述紫檀莖、約12-約18份(重量)的所述番櫻桃果實(shí)和約25-約32份(重量)的所述兩色蜀黍葉子。
14．按照權(quán)利要求12的方法，其中所述混合物含有約12-約17份(重量)的所述己內(nèi)亞胡椒種子、約15-約19份(重量)的所述紫檀莖、約12-約18份(重量)的所述番櫻桃果實(shí)、約25-約32份(重量)的所述兩色蜀黍葉子和約15-約22份(重量)的所述鉀堿。
15．按照權(quán)利要求14的方法，其中所述混合物含有約15.8％(重量)的所述己內(nèi)亞胡椒種子、約18.4％(重量)的所述紫檀莖、約13.2(重量)的所述番櫻桃果實(shí)、約31.6％(重量)的所述兩色蜀黍葉子和約21.0％(重量)的所述的鉀堿。
16．治療患鐮狀細(xì)胞病患者的方法，包括形成含有己內(nèi)亞胡椒種子、紫檀莖、番櫻桃果實(shí)和兩色蜀黍葉子的混合物；使所述混合物經(jīng)使用冷水提取，因而形成含可有效治療所述鐮狀細(xì)胞病的藥物的提取物；及用所述藥物治療患鐮狀細(xì)胞病的患者。
17．按照權(quán)利要求16的方法，其中所述混合物含有鉀堿。
18．按照權(quán)利要求16的方法，其中所述混合物含有約12-約17份(重量)的所述己內(nèi)亞胡椒種子、約15-約19份(重量)的所述紫檀莖、約12-約18份(重量)的所述番櫻桃果實(shí)和約25-約32份(重量)的所述兩色蜀黍葉子。
19．按照權(quán)利要求17的方法，其中所述混合物含有約12-約17份(重量)的所述己內(nèi)亞胡椒種子、約15-約19份(重量)的所述紫檀莖、約12-約18份(重量)的所述番櫻桃果實(shí)、約25-約32份(重量)的所述兩色蜀黍葉子和約15-約22份(重量)的所述鉀堿。
20．按照權(quán)利要求19的方法，其中所述混合物含有約15.8％(重量)的所述己內(nèi)亞胡椒種子、約18.4％(重量)的所述紫檀莖、約13.2％(重量)的所述番櫻桃果實(shí)、約31.6％(重量)的所述兩色蜀黍葉子和約21.0％(重量)的所述鉀堿。
21．按照權(quán)利要求20的方法，其中所述藥物以約166.7mg的劑量經(jīng)口服給予所述患鐮狀細(xì)胞病的患者。
全文摘要
提供一個(gè)用于治療鐮狀細(xì)胞病的植物化學(xué)組合物。該組合物是含有己內(nèi)亞胡椒種子、紫檀(Pterocarpus osum)莖、番櫻桃(Eugenia caryophyllum)果實(shí)、兩色蜀黍葉子和鉀堿的混合物的冷水提取物。也涉及用于制備提取物的植物原料的混合物、制備該提取物的方法和使用提取物的方法。
文檔編號A61P7/06GK1217206SQ9712229
公開日1999年5月26日 申請日期1997年11月13日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月25日
發(fā)明者C·O·N·瓦姆貝貝, R·P·O·奧古雅勒, K·S·加馬尼爾, R·N·納斯普里, J·I·奧科古, B·沙慕爾, A·奧盧梭那, A·奧里沙迪佩 申請人:聯(lián)合國發(fā)展計(jì)劃署, 國家藥品研究及發(fā)展協(xié)會(huì)