專利名稱：：高粘度液體受控輸送體系的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及可用于輸送物質和其他應用領域的高粘度液體組合物，包括用于組織保護層和防止粘連。
背景技術：
：人們在生物活性化合物的可生物降解受控釋放體系領域進行了廣泛的研究。可生物降解基體對藥物的輸送很有用，因為它們可使得不必除去用藥后的器件。最普通的輸送藥物的基體材料是聚合物。自從Kikarmi等人在1966年報導了聚乳酸的合成及生物降解能力[“聚乳酸用于外科植入手術”，外科叢刊(“Polylacticacidforsurgicaiimplants”，Arch.Surg.)，93839]以來，可生物降解聚合物領域迅速發(fā)展。報導可用作輸送器件的基體材料的其他聚合物實例包括聚酐類、聚酯類，例如聚乙交酯和聚丙交酯-共-乙交酯、聚氨基酸類，例如多熔素、聚環(huán)氧乙烷的聚合物和共聚物、丙烯酸封端的聚環(huán)氧乙烷、聚酰胺類、聚氨酯類、聚原酸酯類、聚丙烯腈類和聚膦嗪類。參閱例如美國專利Nos.4,891,225和4,906,474[蘭格(Langer)](聚酐類)、4,767,628[亨欽森(Hutchinson)](聚丙交酯，聚丙交酯-共-乙交酯酸)和4,530,840[泰斯(Tice)等](聚丙交酯、聚乙交酯及共聚物)。源于生物的可降解材料是眾所周知的，例如交聯(lián)明膠。透明質酸經交聯(lián)已用作生物醫(yī)學領域的可降解溶脹聚合物[美國專利4,957,744，迪拉瓦勒(DellaValle)等；1991][“聚合生物材料表面改性用于減少血栓形成”，聚合材料科學工程(“Surfacemodificationofpolymericbiomaterialsforreducedthrombogenicity”，Polym.Mater.Sci.Eng.)，62731-735]。可生物降解的水凝膠也被開發(fā)作為諸如激素、酶、抗生素、抗腫瘤制劑和細胞懸浮液之類生物活性物質的載體，用于藥物的受控輸送。被載帶物質的功能特性的暫存以及這些物質向局部組織或系統(tǒng)循環(huán)的受控釋放業(yè)已實現(xiàn)。參閱例如美國專利No.5,149,543[科恩(Cohen)]。適當選擇水凝膠大鏈節(jié)可制備滲透性、孔徑和降解度適合于外科手術、醫(yī)學診斷和治療等各種應用領域的薄膜。許多分散體系正普遍用作、或探索用作一些物質的載體，特別是生物活性化合物的載體。用于醫(yī)藥和化妝品制劑的分散體系可分為懸浮液或乳液。懸浮液的定義是用懸浮劑分散在液體介質中的粒度為幾納米-幾百微米的固體微粒。固體微粒包括微球、微囊和超微球。乳液的定義是由乳化劑例如表面活性劑和類脂化合物的界面薄膜固定的一種液體在另一種液體中的分散體。乳液制劑包括油包水乳液和水包油乳液、復合乳液、微乳液、微滴液和脂質體。如海恩斯(Haynes)發(fā)表的美國專利Nos.4,622,219和4,725,442所述，微滴是單層磷脂泡囊，它由球形類脂層和其中的油相組成。脂質體是由不溶于水的極性類脂化合物與水溶液混合配制的磷脂泡囊。由不溶性類脂化合物在水中混合所產生的不適宜的熵引起包裹有水溶液的集中而緊密的磷脂薄膜高度有序地組合。鄧恩(Dunn)等人發(fā)表的美國專利No.4,938,763公開了原位形成植入物的方法，包括將不活潑的不溶于水的熱塑性聚合物溶解在生物適合的水溶性溶劑中，形成液體，將該液體注入體內，使溶劑散逸，從而形成固體植入物?？赏ㄟ^注射將聚合物溶液注入體內。植入物可呈現(xiàn)其周圍腔體的形狀。在另一個實施方案中，植入物由不含溶劑的活性液體齊聚物形成，它通常添加有固化催化劑，在原位固化形成固體。雖然已評述了許多可用于物質受控輸送的材料，但仍然需要提供用于物質受控輸送的更為簡單的低毒體系。例如，上述輸送體系需要制備聚合物和加載聚合物基體、或水凝膠、或其他的配合物或易碎組合物。特別需要提供易于與被輸送的物質構成配方，并易于施用的液基輸送體系。因此，本發(fā)明的一個目的是提供輸送物質的簡單體系。本發(fā)明的另一個目的是提供易于與被輸送的物質構成配方，并易于施用的液基輸送體系。本發(fā)明的再一個目的是提供簡單液基體系中物質的受控輸送方法。發(fā)明概述本發(fā)明提供一種用于物質受控釋放的組合物，包括(i)非聚合的、不溶于水的高粘度液體載體材料(HVLCM)，該載體材料在37℃下的粘度至少為5,000厘泊，在周圍條件或生理條件下完全不結晶；和(ii)被輸送的物質。在一個實施方案中，HVLCM與低粘度的溶于水或可與水溶合的溶劑，例如乙醇、二甲亞砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙二酯、glycofurol、氟利昂，例如三氯氟甲烷和二氯氟甲烷、二甲醚、丙烷、丁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、碳酸二乙酯、丁二醇、N-(β羥甲基)乳酰胺、diokolanes、以及其他酰胺、酯、醚、醇等混合，形成低粘度的液體載體材料(LVLCM)，在施用之前，該液體載體材料與被輸送的物質混合。在一個優(yōu)選實施方案中，LVLCM的粘度小于1000厘泊。在施用時，將上述組合物置于體內或敷于體表，溶劑從LVLCM中散逸或擴散出來，在原位形成可隨時間延續(xù)釋放被輸送物質的高粘度植入物或組合物。通過適當選擇溶劑和HVLCM，可使施用前和施用后組合物的粘度大不相同。在一個優(yōu)選實施方案中，HVLCM可生物降解。在一個實施方案中，與HVLCM混合的物質是可用于人體診治、獸類診治、或可用于農業(yè)的生物活性物質。例如在農業(yè)領域，可將含有適當活性劑的組合物撒在地里，以控制雜草(例如敵草快)、昆蟲(例如甲基對硫磷)或害蟲。例如在獸類診治方面，組合物可用來輸送作為家畜助長劑的混合類固醇，或用來輸送疫苗(例如用于豬的脫母體預防的小脫氧核糖核酸病毒疫苗)。在人體診治方面，組合物可用來輸送各種生物活性物質(下文將更詳述)，或可含活性劑或不含活性劑使用，用于阻止外科手術粘連，或用于搭架、空隙填充，或定向組織的更新產物，例如牙周組織薄膜。在另一個實施例中，可將組合物注入腫瘤的供應動脈中，在其中形成高粘度植入物，阻止腫瘤的血液供應。在又一個實施例中，組合物可用作組織粘合劑，可用縫合線或不用縫合線。在再一個實施例中，組合物可用作傷口的不完全封閉保護層?？蓪⒔M合物的體內植入物置于體內任何部位，包括軟組織，例如肌肉或脂肪；硬組織，例如骨骼；腔體，包括，但不限于，牙周腔、口腔、陰道腔、直腸腔或鼻腔；或包囊，例如牙周包囊或眼盲管包囊。如上所述，組合物任選含有可改進其特性的添加劑。適宜添加劑的非限制性實例包括可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物、天然或合成的油類、碳水化合物或碳水化合物的衍生物、無機鹽、BSA(牛血清清蛋白)、表面活性劑、以及有機化合物，例如糖類和有機鹽類，例如檸檬酸鈉。一般而言，與無添加劑的相同組合物對比，添加劑越不溶于水，即越親脂，基質的釋放速度就越慢。在一個實施方案中，要求采用可提高組合物的特性，例如強度或孔隙度的添加劑。在另一個實施方案中，采用HVLCM或LVLCM與添加劑混合，而不合被輸送的基質。在又一個實施方案中，HVLCM/基質組合物包含在第二種載體材料中，以便儲存、處理、輸送、或改進該組合物的一種或一種以上的特性。第二種載體材料的非限制性實例為HVLCM所不溶的液體(形成乳液)、固體、凝膠制劑、以及可經皮膚輸送的體系?；|在HVLCM中的溶解度應當較高，而在第二種載體材料中的溶解度應當較低。例如，可配制HVC114/基質在水中的乳液。本發(fā)明的一種實用乳液是漱口劑，其中的基質是治療口臭、口部感染或其他口部病癥的活性劑。在再一個實施方案中，HVLCM用作局部施用基質的載體。例如，HVLCM可有助于生物活性劑的溶解性及其經皮膚輸送。在另又一個實施例中，HVLCM可用作含有DEET的驅蟲劑的載體。在再又一個實施方案中，HVLCM用于向頭發(fā)或頭皮輸送化合物，例如去除虱子或去頭皮屑的化合物、或治療化合物。附圖簡述圖1為從SAIB(蔗糖乙酸酯異丁酸酯)中釋放亞甲藍的曲線圖，由測定不同時間(小時)的釋放百分率而得(80％SAIB，實心圓圈；85％SAIB，實心下三角；90％SAIB，空心方塊；95％SAIB，上三角)。圖2為從SAIB中釋放茶堿的曲線圖，由測定不同時間(小時)的釋放量(mg/mg)而得(0.5％茶堿，實心圓圈；1.0％茶堿，下三角；2.5％茶堿，實心方塊；5.0％茶堿，上三角；10％茶堿，實心菱形)。圖3說明蔗糖對從90％SAIB中釋放亞甲藍的影響，由不同時間(小時)的釋放百分率表示，(實心圓圈，0％蔗糖(90％SAIB，10％ETOH)；下三角，2.5％蔗糖(90％SAIB，7.5％ETOH)；實心方塊，5.0％蔗糖(90％SAIB，5％EtOH))。圖4說明CAB(乙酸丁酸纖維素)對從SAIB中釋放亞甲藍的影響，由測定不同時間(小時)的釋放百分率而得(實心圓圈，5％CAB(SAIB40％，ETOH55％)；實心下三角，10％CAB(SAIB40％，ETOH50％)；和實心方塊，15％CAB(SAIB40％，ETOH45％))。圖5為從BSA(9％)/SAIB軟膏中釋放BSA的曲線圖，由測定不同時間(小時)的釋放量(釋放mg)而得。圖6為從SAIB/乳酸乙酯(EtLac)中釋放洗必泰的曲線圖，由測定不同時間(小時)的釋放百分率而得(50/50SAIB/EtLac，空心圓圈；70/30SAIB/EtLac，空心下三角；90/10SAIB/EtLac，空心方塊)。圖7為從SAIB/NMP中釋放洗必泰的曲線圖，由測定不同時間(小時)的釋放百分率而得(50/50SAIB/NMP，空心圓圈；70/30SAIB/NMP，空心下三角；90/10SAIB/NMP，空心方塊)。圖8為從SAIB/碳酸丙二酯中釋放洗必泰的曲線圖，由測定不同時間(小時)的釋放百分率而得(64％SAIB，空心圓圈；75％SAIB，空心下三角；85％SAIB，空心方塊)。圖9為從SAIB/甘油三乙酸酯中釋放2.5％diclofenac的曲線圖，由測定不同時間(小時)的釋放百分率而得(50/50SAIB/甘油三乙酸酯，空心圓圈；70/30SAIB/甘油三乙酸酯，空心下三角；90/10SAIB/甘油三乙酸酯，空心方塊)。圖10為從含有和不含蔗糖的SAIB/乙醇(EtOH)中釋放2.5％diclofenac的曲線圖，由測定不同時間(小時)的釋放百分率而得(79％SAIB，空心方塊；82％SAIB，實心下三角；90％SAIB，實心方塊；88％SAIB，空心下三角；88％SAIB，2.5％蔗糖，實心圓圈；80％SAIB，5％蔗糖，空心圓圈)。圖11為從含有和不含添加劑，CAB和乙酸丙酸纖維素(“CAP”)，的SAIB/EtOH中釋放2.5％diclofenac的曲線圖，由測定不同時間(小時)的釋放百分率而得(無添加劑，空心方塊；含CAP，空心下三角；含CAB，空心圓圈)。圖12為從SAIB/二甲亞砜(DMSO)中釋放2.5％雙氯高滅酸的曲線圖，由測定不同時間(小時)的釋放百分率而得(70/30SAIB/DMSO，空心圓圈；90/10SAIB/DMSO，空心下三角)。圖13為從SAIB/45％EtOH/5％CAB中釋放氟聯(lián)苯丙酸的曲線圖，由測定不同時間(小時)的釋放百分率而得(4.99％氟聯(lián)苯丙酸，空心方塊；9.92％氟聯(lián)苯丙酸，實心菱形)。圖14為從SAIB/glycofurol中釋放萘普生(游離酸或鈉鹽)的曲線圖，由測定不同時間(小時)的釋放百分率而得(73％SAIB，5.2％萘普生(游離酸)，空心圓圈；60％SAIB，3.6％萘普生(游離酸)，空心下三角；52％SAIB，4.1％萘普生(游離酸)，空心方塊；74％SAIB，5.2％萘普生(鈉鹽)，實心圓圈；60％SAIB，3.4％萘普生(鈉鹽)，實心下三角；52％SAIB，3.9％萘普生(鈉鹽)，實心方塊)。圖15為從SAIB(40％)/EtOH/CAB或CAP中釋放2.5％茶堿的曲線圖，由測定不同時間(小時)的釋放百分率而得(5％CAB，空心圓圈；10％CAB，實心圓圈；15％CAB，空心下三角；5％CAP，實心下三角；10％CAP，空心方塊；15％CAP，實心方塊)。圖16為從SAIB/碳酸丙二酯中釋放茶堿的曲線圖，由測定不同時間(小、時)的釋放百分率而得(64％SAIB，空心下三角；74％SAIB，實心圓圈；84％SAIB，空心圓圈)。圖17為兩種制劑的釋放曲線圖。一種制劑(黑影紋)含有3.2％SAIB，15.1％ETOH，0.00395％亞甲藍和其余部分去離子水。另一種制劑(斜影紋)含有0％SAIB，28.9％ETOH，0.00395％亞甲藍和去離子水。發(fā)明詳述I.高粘度液體載體材料的選擇高粘度液體載體材料應選擇為非聚合物、不溶于水、在37℃下的粘度至少為5,000厘泊(任選至少為10,000、15,000、20,000、25,000、甚至50,000厘泊)，在周圍條件或生理條件下完全不結晶。術語不溶于水是指在周圍條件下，材料在水中的溶解度小于1％(重量)。在一個優(yōu)選實施方案中，當HVLCM與溶劑混合時，其粘度顯著下降，形成可與基質混合進行受控輸送的LVLCM。LVLCM/基質組合物通常比HVLCM/基質組合物更容易注入體內，因為它更容易流入和流出注射器或其他注入工具，并可容易地配制成乳液。LVLCM可具有所需任何粘度。已經發(fā)現(xiàn)，粘度小于約1000厘泊，特別是小于200厘泊的LVLCM一般適合于在體內使用。在一個實施方案中，HVLCM為二糖酯，例如二糖二乙酸酯六丁酸酯。在一個優(yōu)選實施方案中，蔗糖乙酸酯異丁酸酯(“SAIB”)，即被兩個乙酸部分和六個異丁酸部分酯化的蔗糖分子，用作HVLCM。下面列出SAIB的結構。SAIB對口服無毒，它在食品工業(yè)中普遍用來穩(wěn)定乳液。SAIB是非常粘稠的液體，其特性在于，稍微加熱或加入溶劑可使粘度顯著改變。它可溶于大量生物適合的溶劑中。SAIB在溶液或乳液中可通過注射或噴霧施用。SAIB可與能夠影響基質輸送速度的纖維素酯及其他聚合物混溶。在其他實施方案中，HVLCM可以是硬脂酸酯，例如丙二醇、甘油，二乙氨基乙基、和乙二醇的硬脂酸酯、硬脂酰胺和其他長鏈脂肪酸酰胺，例如N，N’-亞乙基二硬脂酰胺、硬脂酰胺單乙醇胺(MEA)和硬脂酰胺二乙醇胺(DEA)、亞乙基二硬脂酰胺、椰子胺氧化物、長鏈脂肪醇，例如鯨蠟醇和十八醇、長鏈酯，例如肉豆蔻酸肉豆蔻酯、芥酸山崳酯、和甘油磷酸酯。在一個特定實施方案中，HVLCM為乙酰化的蔗糖二硬脂酸酯(CrodestaA-10)。HVLCM以能達到要求效果的任何量存在于組合物中。例如，當作為組織保護層或用于防止粘連時，HVLCM可作為保護膜或團塊單獨使用，或與能夠提高該材料性能或作用的基質一起使用。存在于受控輸送組合物中的HVLCM的量為約99.5％-約0.20％(重量)。存在于受控輸送組合物中的HVLCM的量通常為組合物總重量的約99.5％-約10％(重量)，更通常為95-25％，最通常為85-45％。II.被輸送物質任何顯示所需特性的物質都可以用上述方法輸送。優(yōu)選該物質為生物活性物質。本文所用術語生物活性物質是指施用于包括人在內的動物(包括，但不限于禽類和哺乳動物類)體內可產生生物作用的有機分子，包括藥物、肽、蛋白質、碳水化合物(包括單糖、低聚糖和多糖)、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成的多肽或蛋白質、或連接在蛋白質上的小分子、糖蛋白、類固醇、核酸(任何形式的DNA，包括CDNA、或RNA、或它們的碎片)、核苷酸、核苷、低聚核苷酸(包括反義低聚核苷酸)、基因、類脂、激素、維生素，包括維生素C和維生素E、或上述物質的混合物。本文所用術語藥物是指作為處理、治療或預防疾病或病癥的藥劑的任何內服或外用的物質，包括，但不限于，免疫抑制劑、防老化劑、麻醉劑、化學治療劑、類固醇(包括類視色素)、激素、抗生素、抗病毒藥物、抗真菌藥物、抗增殖劑、抗組胺藥物、抗凝血劑、抗光老花劑、促黑素肽、非甾類和甾類消炎化合物、防精神病藥物、以及輻射吸收劑，包括紫外線吸收劑。術語生物活性物質還包括例如殺蟲劑、農藥、殺真菌劑、殺鼠劑、以及植物營養(yǎng)劑和助長劑等制劑。在一個實施方案中，組合物為疫苗，被輸送的物質為抗原?？乖捎杉毎?、細菌、病毒微粒、或它們的段片產生。如本文所述，抗原可以是能誘發(fā)動物，例如哺乳動物、鳥或魚體內的免疫性應答的蛋白質、肽、多糖、糖蛋白、糖脂、核酸、或它們的混合物。如本文所述，免疫性應答可由體液或細胞介導。如果誘發(fā)免疫性應答的物質抗原性很差，可采用標準的共價結合方法，例如由一種可在市場上購得到的成套試劑將該物質結合到載體(例如清蛋白)上，或結合到半抗原上。優(yōu)選抗原的實例包括病毒蛋白質，例如流感病毒蛋白質、人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白質、肝炎A、B或C蛋白質以及細菌蛋白質、脂多糖，例如革蘭氏染色陰性的細菌細胞壁和淋病奈瑟氏球菌蛋白質、以及小脫氧核糖核酸病毒。藥理材料的非限制性實例包括抗感染藥，例如硝基糠腙、丙酸鈉、抗生素，包括盤尼西林、四環(huán)素、土霉素、金霉素、桿菌肽、制霉菌素、鏈霉素、新霉素、多黏茵素、短桿菌肽、氯霉素、紅霉素和阿齊紅霉素；磺胺類，包括乙?；前?、磺胺甲基硫二嗪、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶和磺胺異噁唑、以及包括皰疹凈的抗病毒藥；抗變應性藥物，例如安他唑啉、噻吡二胺、撲爾敏、吡拉明、菲林納明、氫化可的松、可的松、氫化可的松乙酸酯、地塞米松、地塞米松21-磷酸酯、膚輕松、去炎松、6a-甲-11β-羥孕酮、氫化潑尼松、氫化潑尼松21-琥珀酸鈉和氫化潑尼松乙酸酯；脫敏制劑，例如豚草花粉抗原、枯草熱花粉抗原、塵?？乖团Ｈ榭乖?；疫苗，例如天花、黃熱病、溫熱病、豬霍亂、水痘、抗蛇毒素、猩紅熱、dyptheria類毒素、破傷風類毒素、pigeonpox、百日咳、流行性狂犬病、流行性腮腺炎、麻疹、脊髓灰質炎和新城病的疫苗；減充血劑，例如苯腎上腺素、萘唑啉和四水合唑啉；縮瞳劑和抗膽堿酯酶，例如毛果蕓香堿、望菌素水楊酸酯、卡巴膽堿、氟磷酸二異丙酯、二乙氧磷酰硫膽堿碘化物和地美溴銨；副交感神經阻斷藥，例如硫酸阿托品、環(huán)戊通、后馬托品、東莨菪堿、托品酰胺、優(yōu)卡托品和羥化苯丙胺；擬交感神經藥，例如腎上腺素、鎮(zhèn)靜藥和安眠藥，例如戊巴比妥鈉、苯巴比妥、司可巴比妥鈉、可待因、(a-溴代異戊酰)脲和二乙代溴乙酰脲；精神興奮劑，例如3-(2-氨丙基)吲哚乙酸酯和3-(2-氨丁基)吲哚乙酸酯；鎮(zhèn)靜劑，例如利血平、chlorpromayline和奮乃靜蠟酯；雄性類固醇，例如甲基睪酮和fluorymesterone；雌性激素，例如雌酮、17-b-雌二醇、乙炔基雌二醇和己烯雌酚；孕制劑，例如黃體酮、甲地孕酮、甲烯雌醇、氯化孕酮、脫水羥基孕酮、異炔諾酮、19-去甲孕酮、炔諾酮、甲基黃體酮和17-b-羥基-黃體酮；作用于體液的制劑，例如前列腺素，例如PGE1、PGE2和PGF2；退熱藥，例如阿斯匹林、水楊酸鈉和水楊酰胺；解痙藥，例如阿托品、乙胺太林、罌粟堿和甲基莨菪胺溴化物；抗瘧藥，例如4-氨基喹啉、8-氨基喹啉、氯喹和乙胺嘧啶；抗組胺藥，例如鹽酸苯海拉明、茶苯醇胺、芐吡二胺、奮乃靜和氯吩嗪；作用于心臟的藥劑，例如dibenzhydroflume噻嗪、三氟甲噻、氯噻嗪和三硝乙醇胺；營養(yǎng)劑，例如維生素、天然或合成的生物活性肽和蛋白質，包括生長因子、細胞連接因子、細胞生長抑制素和生物應答調節(jié)素。組合物中所含活性化合物的量足以向主體動物或植物輸送有效量的該活性化合物，以便達到要求的效果。組合物中所含藥物或生物活性劑的量取決于要求的釋放曲線、生物作用所需藥物濃度、以及釋放藥物所需周期。組合物中活性化合物的濃度也將取決于藥物吸收、失活和排出的速度，以及本領域技術人員所了解的其他因素。顯然，劑量也會隨待緩解狀況的嚴重程度而改變?？梢赃M一步認為，對于任何特定對象，具體劑量應當根據(jù)各別需要以及管理或控制施用組合物的人員的專業(yè)判斷能力而隨時調整，本文所列濃度范圍僅為示例，并非用來限制權利要求組合物的范圍或實際應用。組合物可一次施用，也可分為若干較小的劑量，間隔不同時間施用。組合物中存在的生物活性物質通常為組合物總重量的約0.5％-約20％(重量)，更通常為組合物總重量的約1％-約15％(重量)，或更多。另優(yōu)選為組合物總重量的約2％-約10％(重量)。對非?；顫姷幕钚詣缟L因子，優(yōu)選為組合物總重量的1％(重量)以下，以及0.0001％以下?？扇芎筒豢扇艿奈镔|均可分散在HVLCM或LVLCM中進行受控輸送。III.添加劑HVLCM或LVLCM中可任選加入各種添加劑，以隨意改進材料的性能。添加劑可以足夠向組合物提供所需性能的任何量存在。所用添加劑的量一般將隨添加劑的性質和所要達到的效果而改變，該量可由操作人員很容易地測定。當組合物中存在添加劑時，添加劑的量通常為組合物總重量的約0.1％-約20％(重量)，更通常為組合物總重量的約1、2或5％-約10％(重量)。某些添加劑，例如緩沖劑，在組合物中只占很少量。以下類別為可用于組合物中的添加劑的非限制性分類實例。了解本發(fā)明公開的內容以及達到的目的之后，本領域的技術人員將很容易理解如何選擇其他添加劑，以達要求目的。所有這些實施方案均被認為屬于本公開發(fā)明。A.可生物降解聚合物一類添加劑為可生物降解聚合物和低聚物。聚合物可用來改變被輸送物質的釋放曲線，增加組合物的完整性，或改進組合物的性能。適宜的可生物降解聚合物和低聚物的非限制性實例包括聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(己內酯)、聚酰胺類、聚酐類、聚氨基酸類、聚原酸酯類、聚氰基丙烯酸酯類、聚(膦嗪類)、聚(磷酸酯類)、聚酰胺酯類、polydioxanones、聚縮醛類、聚縮酮類、聚碳酸酯類、聚原碳酸酯類、可降解的聚氨酯類、聚羥丁酯類、聚羥戊酯類、聚草酸亞烴酯類、聚琥珀酸亞烴酯類、聚(蘋果酸)、聚乙酰氨基葡糖、聚氨基葡糖、和以上材料的共聚物、三元共聚物、氧化纖維素、組合物或混合物。聚(a-羥基酸)的實例包括聚(乙醇酸)、聚(DL-乳酸)、聚(L-乳酸)以及它們的共聚物。聚內酯的實例包括聚(e-己內酯)、聚(d-戊內酯)和聚(γ-丁內酯)。B.不可生物降解聚合物可用于本發(fā)明組合物的另一類添加劑為不可生物降解聚合物。可用作添加劑的不可降解聚合物的非限制性實例包括聚丙烯酸酯類、乙烯乙酸乙烯酯聚合物、纖維素和纖維素衍生物、?；〈囊宜崂w維素及其衍生物、不可降解的聚氨酯類、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯咪唑)、氯磺化聚烯烴和聚氧化乙烯。優(yōu)選的不可生物降解聚合物包括聚乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙二醇、乙酸丁酸纖維素(“CABO”)和乙酸丙酸纖維素(“CAP”)。C.油類和脂肪可用于本發(fā)明組合物的再一類添加劑是天然和合成的油類和脂肪。由動物或由堅果植物種子得到的油類通常包括脂肪酸主要是油酸、棕櫚酸、硬脂酸和亞麻酸的甘油酯。通常，分子含氫越多，油品越粘稠。適宜的天然和合成油類的非限制性實例包括粗制或精制的植物油、花生油、中鏈甘油三酯、豆油、杏仁油、橄欖油、芝麻油、花生油、小茴香油、山茶油、玉米油、蓖麻油、棉籽油和豆油、以及中鏈脂肪酸甘油三酯。脂肪通常為高級脂肪酸，例如硬脂酸和棕櫚酸的甘油酯。這些酯類及其混合物在室溫下為固體，并呈現(xiàn)結晶結構。豬脂和牛脂即是實例。通常，油類和脂肪可增加SAIB的疏水性，使降解和吸水減慢。D.碳水化合物和碳水化合物的衍生物可用于本發(fā)明組合物的又一類添加劑是碳水化合物和碳水化合物的衍生物。這類化合物的非限制性實例包括單糖(單糖)，例如果糖及其異構體葡萄糖(右旋糖)；二糖，例如蔗糖、麥芽糖、纖維素二糖和乳糖；以及多糖。IV.溶劑當組合物用作LVLCM時，它應當含有可溶解HVLCM的溶劑。優(yōu)選被輸送的物質也可溶解在該溶劑中。溶劑應當無毒，可溶于水或與水溶合，并且為生物所適合。有毒溶劑不應用于醫(yī)藥或農業(yè)。向動物注射組合物所用的溶劑不應對注入部位的組織產生明顯刺激或使組織壞死，除非這種刺激或壞死是希望的效果。溶劑應當至少為水溶性，以便能迅速向體液或其他含水介質擴散，使組合物凝結或凝固。適宜溶劑的實例包括乙醇、乳酸乙酯、碳酸丙二酯、glycofurol、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、丙二醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、芐醇、甘油三乙酸酯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、己內酰胺、癸基甲基亞砜、油酸和1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮。當SAIB用作HVLCM時，優(yōu)選溶劑為乙醇、二甲亞砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙二酯和glycofurol。SAIB不能與甘油、玉米油、花生油、1，2-丙二醇、聚乙二醇(PEG200)、超精制芝麻油和超精制花生油溶合。因此，后一組溶劑不被優(yōu)選供SAIB使用。加入組合物中的溶劑的量通常為組合物總重量的約5％-約55％(重量)。存在于組合物中的溶劑的量優(yōu)選為約10％-約50％(重量)。另優(yōu)選為約10％-約30％(重量)。V.LVLCX和HVLCX組合物的應用本發(fā)明所述組合物可通過各種方法施用于主體，這些方法可隨所要達到的效果而改變。例如當主體為動物(例如人)時，組合物可局部、系統(tǒng)地給藥[例如經黏膜(經口、直腸、陰道或鼻)給藥或非腸道(由靜脈、皮下、肌內、腹膜內)給藥]，必要時可采用適當?shù)妮d體。當組合物用于農業(yè)時，可通過澆灌、噴浸、噴霧或噴涂等撒藥裝置施用。對用于醫(yī)藥或獸藥，本發(fā)明組合物優(yōu)選作為溶液通過注射給藥，或以氣霧、軟膏或乳液的形式給藥。當作為LVLCM經注射給藥時，組合物中所用少量溶劑浸入主體的含水流體中，從而形成高粘度的受控輸送物質儲層，或可防止粘連或使粘連減至最小的組織保護層。當以氣霧或乳液的形式使用時，涂敷后溶液中的少量溶劑將蒸發(fā)，從而使LVLCM凝固成HVLCM。氣霧制劑和乳液制劑可采用本領域技術人員熟悉的方法制得。參閱例如安塞爾，H.C.(Ansel，H.C.)等人的醫(yī)藥劑量形式與藥物輸送體系(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDel’Systems)，第六版，1995。本發(fā)明組合物可用來形成組織保護層，特別可用來防止產生外科手術粘連。HVLCM可粘附到周圍的組織或骨骼上，因此可以像膠原蛋白那樣皮下注射，以增強組織或充填空隙。HVLCM也可注入傷口，包括燒傷傷口，以防止形成深疤。HVLCM的降解時間可通過例如用聚合物作為HVLCM的添加劑來調節(jié)。因此，由HVLCM形成的植入物在體內將緩慢地生物降解，隨著植入物的消失，正常組織生長，并取代植入物。在另一個實施方案中，生物活性物質可先包裹在微球中，然后再混合到本發(fā)明的組合物中。在又一個實施方案中，生物活性物質可與配合劑，例如環(huán)糊精配合。在再一個實施方案中，生物活性物質呈藥物前體的形式。應用本發(fā)明的其他方法包括將載體或受控釋放制劑置于膠囊中經口部給藥；將載體或受控釋放制劑包裹在微球或微囊中，其中優(yōu)選微球為可生物降解聚合物，例如聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；以及將載體或受控釋放制劑與不活潑的藥用賦形劑，例如微晶狀纖維素或乙酸纖維素組合，然后可任選將該組合物制成球形或其他形狀，并混合成藥劑形式。局部經口部輸送的組合物可根據(jù)本發(fā)明配制局部經口部輸送的體系，包括表面活性劑、助表面活性劑、油狀組分、HVLCM，例如蔗糖乙酸酯異丁酸酯、以及能保證將活性劑送入口腔的水。例如，本發(fā)明可用來配制乳液狀長效漱口劑，它含有包含在水基第二種載體材料中的SAIB和活性劑。例如，若就寢前按常規(guī)方法使用該漱口劑，就會減少第二天早晨的口臭。上述漱口劑制劑中的組分可分為六類抗微生物活性劑、表面活性劑、助表面活性劑、油狀組分、蔗糖乙酸酯異丁酸酯、水和添加劑。下文將詳述以上各類組分。了解這些公開內容之后，普通技術人員即可通過選擇適宜的活性劑來配制其他局部經口部輸送的體系，以供在廣泛的領域中應用，包括治療口部感染和其他口部病癥?？刮⑸锘钚詣Ｔ谑趧┲苿┲衅毡槭褂玫目刮⑸锘钚詣┛砂?，但不限于，杜滅芬、二氯苯氧氯酚、洗必泰、香精油、十六烷基吡啶氯化物、氟化物、雙胍啶、N-水楊酰苯胺、鋅化合物和抗生素。這些活性劑可單獨使用或混合使用。優(yōu)選十六烷基吡啶氯化物和鋅化合物，特別優(yōu)選葡萄糖酸鋅。表面活性劑。選擇用于本發(fā)明制劑中的表面活性劑通常為水溶性非離子表面活性劑，包括，但不限于，聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯加氫蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯甘油酯和脫水山梨醇脂肪酸酯，上述表面活性劑可單獨使用或混合使用。優(yōu)選的非離子表面活性劑為含5-40摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯和含5-20摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯甘油酯。特別優(yōu)選聚氧乙烯(20E.O.)脫水山梨醇一油酸酯、聚氧乙烯(20E.O.)杏仁油和聚氧乙烯(20E.O.)加氫蓖麻油等。本發(fā)明制劑中所加表面活性劑的量隨所用表面活性劑的類型而改變。通常優(yōu)選為1-60％(重量)，特別優(yōu)選為2-10％(重量)。助表面活性劑。用于本發(fā)明制劑中的助表面活性劑通常特定為醇或表面活性劑/助表面活性劑體系中的低親水/親脂平衡(HLB)非離子組分。在本發(fā)明制劑中，優(yōu)選除具有表面活性劑功能之外，還具有增溶劑或助溶劑功能的助表面活性劑。一羥基或多羥基醇或低HLB非離子表面活性劑可單獨，或兩種或兩種以上混合，用作這種助表面活性劑。特定芐醇、乙醇和辛醇等為一羥基醇的實例；丙二醇、甘油和1，3-丁二醇等為多羥基醇的實例。特定蒸餾的單酸甘油酯、聚甘油聚油酸酯和分子量為300-4,000的聚乙二醇為低HLB非離子表面活性劑的實例。特定聚甘油聚油酸酯為助表面活性劑的更優(yōu)選實例。其中特別優(yōu)選的助表面活性劑為十甘油四油酸酯。本發(fā)明制劑中所加上述助表面活性劑的量隨所用助表面活性劑的類型而改變。通常優(yōu)選為0.5-30％(重量)，特別優(yōu)選為1-5％(重量)。油狀組分。通常選自甘油脂肪酸酯、脂肪酸酯、脂肪醇及其衍生物、脂肪醇苯甲酸酯和碳氫化合物的一種或一種以上的油狀組分可用作本發(fā)明制劑中的油狀組分。合格的單-、二-或三酸甘油酯及其混合物，不論其來源或產地，也不論是天然產生還是人工合成的化合物，或是半合成的化合物，均可作為甘油脂肪酸酯使用。優(yōu)選的甘油脂肪酸酯為粗制或精制的杏仁油、橄欖油、芝麻油、花生油、小茴香油、山茶油、玉米油、蓖麻油、棉籽油和豆油、以及中鏈脂肪酸甘油三酯，上述油狀組分可單獨使用或混合使用。特別優(yōu)選中鏈脂肪酸甘油三酯。優(yōu)選的脂肪酸酯為肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、油酸乙酯和棕櫚酸乙酯。特別優(yōu)選肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸辛酯。特別優(yōu)選的脂肪醇衍生物和脂肪醇苯甲酸酯為2-辛基十二烷醇和C12-15醇苯甲酸酯。特定輕液體石蠟油或重液體石蠟油為優(yōu)選的碳氫化合物。上述油狀組分可單獨使用或與其他油狀組分混合使用。這些油狀組分在本發(fā)明制劑中的加入量可為0.5-50％(重量)，優(yōu)選為1-10％(重量)。蔗糖乙酸酯異丁酸酯。上文詳述的蔗糖乙酸酯異丁酸酯用作HVLCM。SAIB在制劑中的加入量通常為0.01-10％(重量)，優(yōu)選為0.1-2％(重量)。水.漱口劑制劑中的另一重要組分是水。本發(fā)明制劑的pH為3-10，優(yōu)選為5-9，更優(yōu)選為6-8?？捎镁彌_劑使pH保持在以上范圍內。特定乙酸、檸檬酸、磷酸、苯甲酸和/或它們的鹽為優(yōu)選緩沖劑的實例。在配制過程中，視調節(jié)需要而定，可通過加入適當?shù)乃峄驂A(優(yōu)選鹽酸或氫氧化鈉)將pH調節(jié)到優(yōu)選范圍。還優(yōu)選本發(fā)明制劑中使用的水經去離子和過濾處理。添加劑.其他組分，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、色素、等滲劑、調味劑、濕潤劑、掩蔽劑、維生素和維生素前體等均可按需要加入。特定對羥苯甲酸衍生物為防腐劑的優(yōu)選實例，特定對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯為最優(yōu)選的防腐劑。特定丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、棓酸丙酯、維生素E乙酸酯和純化的氫醌為抗氧化劑的優(yōu)選實例，特定維生素E乙酸酯和丁基羥基甲苯為最優(yōu)選的抗氧化劑。特定山梨醇為濕潤劑的優(yōu)選實例。特定薄荷油、留蘭香油、冬青油、薄荷醇和糖精為調味劑的優(yōu)選實例。特定檸檬酸為掩蔽劑的優(yōu)選實例。上述局部經口部輸送的體系可按常規(guī)方法配制，例如，可分別調制油相和水相，然后油水兩相在高溫下混合。油水兩相混合物經充分混合后冷卻至室溫，然后封裝。VI.實施例了解本發(fā)明公開的內容之后，本領域的普通技術人員將能夠配制和使用各種HVLCH組合物。規(guī)定所述各實施方案均屬于本發(fā)明的范圍。為便于說明，下列實施例將詳述SAIB組合物的配制和使用。其他HVLCMS、添加劑、基質和溶劑可以相同或相似的方式使用。下列通用方法用來配制實施例中要求的制劑。制劑在20ml閃爍管中配制，然后振蕩、攪拌和/或加熱，使生物活性物質溶解在SAIB/溶劑體系中。在生物活性物質不溶的實施例中，將制劑冷凍，然后攪拌，形成微滴狀的生物活性物質最佳分散體。在玻璃試管中，生物活性化合物的釋放可用下列通用方法測定。將pH為7.4或6.8的磷酸鹽緩沖鹽水(“PBS”)(10ml)加入16×125mm試管中。PBS的pH(7.4或6.8)根據(jù)生物活性物質的用途和溶解性來選擇。該PBS含有0.2％疊氮化鈉，以防微生物生長。用一次性塑料移液管向上述試管中加入0.03-0.09克SAIB/溶劑/生物活性物質制劑，記錄重量。將試管加蓋，置于振蕩槽裝置中，在37℃下恒定振蕩。在不同時間定時從振蕩槽中取出試管。即時從含有制劑的試管中取出PBS，放入清潔干燥的試管中。這些樣品經UV分析測定PBS溶液中生物活性物質的量。將新鮮的PBS加入上述含有制劑的試管中，然后將試管返回振蕩槽中。在不同的取樣時間重復上述步驟。以制劑中生物活性物質的原始量為基準，由釋放溶液中生物活性物質的濃度繪制釋放曲線。制劑中生物活性物質的原始量采用UV-可見分光光度法測定。在這些實施例中采用各種溶劑，包括乙醇(EtOH)、二甲亞砜(DMSO)、乳酸乙酯(EtLac)、乙酸乙酯(EtOAc)、芐醇(FCH2OH)、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、碳酸丙二酯(PC)和glycofurol(GF)。在制劑中，較大比例的溶劑通?？商峁┹^高濃度的生物活性物質。溶劑的量和類型也和溶液的粘度直接相關。表1列出溶劑和濃度對SAIB/溶劑混合物的影響。粘度數(shù)據(jù)采用200號坎農-彭斯克(Cannon-Penske)粘度計于30℃下測定。生物活性物質的影響亞甲藍和牛血清清蛋白(BSA)用來說明藥物的釋放。從體系中釋放出的生物活性化合物包括洗必泰、雙氯高滅醇、強力霉素、氟聯(lián)苯丙酸、萘普生和茶堿?？嗣惯蛴捎谒苄院艿投催B續(xù)釋放。實施例1乙醇(1g)與蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)(9g)混合。緩慢攪拌后得低粘度清澈溶液。用玻璃移液管將一滴該溶液滴入水中，形成球形基質，其形狀可保持一周以上。實施例2乙醇(2g)與SAIB(8g)混合。所得溶液與水混合時形成薄膜。該薄膜形狀可保持一周以上。實施例3按照實施例1的方法配制含有不同量的乙醇和SAIB的溶液。該溶液中加入0.07％的亞甲藍。如實施例1所述，在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中制得球形液滴。PBS樣品在37℃下保存。每隔一定時間取出PBS樣品，用紫外可見分光光度法分析亞甲藍含量。亞甲藍的釋放結果示于圖1。實施例4采用牛血清清蛋白(BSA)而不是亞甲藍，按照實施例3的方法配制一系列制劑。在這些制劑中采用不同百分率的BSA、溶劑和SAIB。溶劑標號以及BSA、溶劑、SAIB和任何添加劑的比例列于下面表2-表4。BSA的釋放隨CAP∶SAIB比例的增加而減慢。BSA不溶于上述體系。曾試圖用混合溶劑溶解BSA，但BSA只溶于不能與SAIB溶合的甘油和水中。在釋放曲線中所有含BSA的制劑均為非均相。表2列出含有BSA的制劑。表2圖5說明未采用任何添加溶劑配制的SAIB/BSA軟膏的釋放曲線。曾試圖繪制表4所列非均相制劑的釋放曲線，但未實現(xiàn)。表4實施例5采用一系列含有洗必泰作為生物活性劑的制劑重復實施例3的步驟。配制含有不同量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。添加有洗必泰作為生物活性物質的制劑列于下面表7。表5各種溶劑中洗必泰的釋放曲線示于圖6-圖8。推導出洗必泰在SAIB/EtOH/CAB中的最佳溶解量。結果示于表6。表6實施例6采用一系列含有雙氯高滅酸鈉作為生物活性劑的制劑重復實施例3的步驟。配制含有不同量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑.雙氯高滅酸的釋放隨CAB∶SAIB比例的增加而減慢。添加有diclofenac作為生物活性物質的制劑列于下面表7。表7各種溶劑中雙氯高滅酸的釋放曲線示于圖9-圖12。實施例7采用一系列含有強力霉素作為生物活性劑的制劑重復實施例3的步驟。配制含有不同量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。添加有強力霉素作為生物活性物質的制劑列于下面表8。表8少量DMSO與SAIB/EtOH/CAB組合物一起使用，以助強力霉素溶解。這些制劑列于下面表9。表9實施例8采用一系列含有氟聯(lián)苯丙酸作為生物活性劑的制劑重復實施例3的步驟。配制含有不同量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。添加有氟聯(lián)苯丙酸作為生物活性物質的制劑列于下面表10。表10氟聯(lián)苯丙酸的釋放曲線示于圖13。實施例9采用一系列含有萘普生(游離酸)作為生物活性劑的制劑重復實施例3的步驟。配制含有不同量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。添加有萘普生(游離酸)作為生物活性物質的制劑列于下面表11。表11實施例10采用一系列含有萘普生(鈉鹽)作為生物活性劑的制劑重復實施例3的步驟。配制含有不同量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。萘普生(鈉鹽)不溶于ETOH和EtOAc。添加有萘普生(鈉鹽)作為生物活性物質的制劑列于下面表12。表12各種溶劑中萘普生(游離酸和鈉鹽)的釋放曲線示于圖14。實施例11采用一系列含有萘普生(鈉鹽)和萘普生(游離酸)作為生物活性劑的制劑重復實施例3的步驟。配制含有不同量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。添加有萘普生(鈉鹽)和萘普生(游離酸)作為生物活性物質的制劑列于下面表13。表13實施例12采用一系列含有茶堿作為生物活性劑的制劑重復實施例3的步驟。配制含有不同量的溶劑、SAIB和添加劑的制劑。添加有茶堿作為生物活性物質的制劑列于下面表14。表14</tables></tables>碳酸丙二酯中茶堿的釋放曲線示于圖16。曾試圖繪制下列含有茶堿的制劑的釋放曲線，但樣品非?；鞚?。這些制劑中物質的量列于下面表15。表15</tables>實施例13配制含有80％SAIB和15％乙醇的制劑，將所得溶液裝入氣霧劑容器中。將該溶液噴涂到瓊脂培養(yǎng)基平面上，在上面形成粘附性連續(xù)薄膜。實施例14配制一系列含有80％SAIB、0.02％亞甲藍和不同比例的乙醇/CAB(1∶0-1∶1)的制劑。將該制劑噴涂到明膠上，亞甲藍向明膠中的滲入隨CAB含量的增加而減慢。實施例15將SAIB加熱至60℃。配制含有1、2、5和10％四環(huán)素的各種制劑。將上述制劑裝入具21號標準針頭的注射器中。用手將制劑從注射器推入37℃的緩沖劑中。該制劑在約45℃下很容易推出。實施例16漱口劑的配制及性能聚氧乙烯(7.680g，20E.C.)杏仁油(CrovolA-70)、4.042g十甘油四油酸酯(Caprol1OG40)和11.721g中鏈甘油三酯(NeobeeM-5)在適宜的混合器(夾套式單向斜面釜)中混合。該混合物加熱至約65℃。將對羥苯甲酸甲酯(0.500g)、0.250g對羥苯甲酸丙酯、0.125g十六烷基吡啶氯化物、0.125g苯甲酸和0.625g蔗糖乙酸酯異丁酸酯混入上述加熱的有機相中。在添加上述組分的整個過程中，有機相混合物保持在約65℃。將葡萄糖酸鋅(0.250g)、0.125g苯甲酸鈉、0.0625g檸檬酸和12.5g山梨醇溶解在221.10g去離子水中。該水相混合物加熱至約65℃。有機相混合物和水相混合物均達到溫度后，在攪拌下將水相慢慢加入油相中。水相完全加入油相之后，加入兩滴綠色食用色素和1.000g薄荷油，將它們充分混合到制劑中。將上述混合物迅速冷卻至室溫，然后封裝。在上述規(guī)模的配制過程中，水的損失為約10.1g。成品組成如下。表16</tables>實施例17將移植血管浸泡在61.8％SAIB、10.0％CAB和28.2％ETOH的溶液中，在該溶液中加入1％肝素。擠干移植血管中的溶液，并用生理鹽水沖洗。將該移植血管植入狗體內。移植后，與對照移植血管相比，該移植血管內表面無血塊。實施例18配制5％CAB、45％乙醇和50％SAIB的制劑。在該制劑中加入0.05-0.0005％的轉化生長因子-β或1-5.1％的苯酚。將該組合物注入狗的腹股溝管中，組合物在其中誘發(fā)纖維素酶應答，導致腹股溝管閉合。實施例1910％CAB、45％乙醇和45％SAIB的制劑呈氣霧狀噴灑在被外科手術擦傷的兔子的子宮角上。復查時，該部位絲毫未顯示外科手術粘連消失，但該制劑在生理上完全可以耐受。實施例20圖17為兩種制劑的釋放曲線圖。一種制劑(黑影紋)含有3.2％SAIB、15.1％ETOH、0.00395％亞甲藍和其余部分去離子水。另一種制劑(斜影紋)含有0％SAIB、28.9％ETOH、0.00395％亞甲藍和去離子水。切取1英寸的天然膠原蛋白條，用PBS(pH6.8)沖洗，在上述制劑中浸泡9分鐘，然后放入干凈的試管中，用PBS淹沒。在不同時間輕輕倒出PBS進行UV-分析；將新鮮的PBS加入上述含膠原蛋白的試管中。參見圖17。根據(jù)以上詳述，本發(fā)明、本發(fā)明組合物及其使用方法的變更和調整對本領域技術人員將非常顯而易見的。要求上述變更和調整屬于所附權利要求的范圍內。權利要求1.一種用于生物活性物質受控釋放的組合物，包括(a)非聚合的、不溶于水的液體載體材料，該載體材料在37℃下的粘度至少為5,000厘泊，在周圍條件或生理條件下完全不結晶；和(b)生物活性物質。2.權利要求1的組合物，其中不溶于水的液體載體材料為蔗糖二乙酸酯六異丁酸酯。3.權利要求2的組合物，其中存在的不溶于水的液體載體材料的量為組合物總重量的約99.5％-約10％(重量)。4.權利要求3的組合物，其中存在的不溶于水的液體載體材料的量為組合物總重量的約99.5％-約0.20％(重量)。5.權利要求2的組合物，其中組合物還包括可溶解不溶于水的液體載體的溶劑。6.權利要求5的組合物，其中溶劑選自乙醇、二甲亞砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙二酯和glycofurol。7.權利要求5的組合物，其中存在的溶劑的量為組合物重量的約10-約50％(重量)。8.權利要求2的組合物，其中組合物還包括添加劑。9.權利要求8的組合物，其中添加劑選自可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物、天然油類、合成油類、碳水化合物、碳水化合物的衍生物、無機鹽、以及不活潑的有機化合物。10.權利要求8的組合物，其中存在的添加劑的量為組合物總重量的約1-約20％(重量)。11.權利要求2的組合物，其中生物活性物質選自藥物、肽、蛋白質、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、多糖及其衍生物、肝素、合成的多肽或蛋白質、或連接在蛋白質上的小分子、糖蛋白、類固醇、核酸或其碎片、核苷酸、核苷、低聚核苷酸、基因、類脂、激素和維生素。12.一種用于生物活性物質受控釋放的乳液，包括(a)非聚合的、不溶于水的液體載體材料，該載體材料在37℃下的粘度至少為5,000厘泊，在周圍條件或生理條件下完全不結晶；和(b)包含在水基載體中的生物活性物質。13.一種權利要求1的受控釋放組合物的施用方法，包括將組合物以乳液或溶液的形式施用于主體。14.一種權利要求1的受控釋放組合物的施用方法，包括通過注射將組合物施用于主體。15.一種權利要求1的受控釋放組合物的施用方法，包括通過噴霧將組合物施用于主體。16.權利要求1的受控釋放制劑，該制劑用于獸類診治。17.權利要求1的受控釋放制劑，該制劑用于農產品。18.權利要求1的受控釋放制劑，該制劑用于人體診治。19.權利要求1的受控釋放制劑，該制劑用于阻止外科手術粘連。20.權利要求1的受控釋放制劑，該制劑用于阻止外科手術粘連.21.權利要求1的受控釋放制劑，該制劑用于搭架、空隙填充或組織再生。22.權利要求1的受控釋放制劑，該制劑用于阻止腫瘤的動脈供應。23.權利要求1的受控釋放制劑，該制劑用作組織粘合劑。24.權利要求1的受控釋放制劑，該制劑用于傷口愈合。25.權利要求1的載體材料，該載體材料用于獸類診治。26.權利要求1的載體材料，該載體材料用于農產品。27.權利要求1的載體材料，該載體材料用于人體診治。28.權利要求1的載體材料，該載體材料用于阻止外科手術粘連。29.權利要求1的載體材料，該載體材料用于阻止外科手術粘連。30.權利要求1的載體材料，該載體材料用于搭架、空隙填充或組織再生。31.權利要求1的載體材料，該載體材料用于阻止腫瘤的動脈供應。32.權利要求1的載體材料，該載體材料用作組織粘合劑。33.權利要求1的載體材料，該載體材料用于傷口愈合。34.權利要求1的受控釋放物質，該物質以乳液形式用作漱口劑。35.權利要求1的組合物，其中生物活性分子為肝素。36.權利要求1的組合物，其中載體為二糖乙酸酯丁酸酯。37.權利要求1的組合物，其中載體為二糖酯。38.權利要求1的組合物，其中生物活性物質先包裹在微球中，然后再混合到載體材料中。39.權利要求1的組合物，其中生物活性物質可與配合劑，例如環(huán)糊精配合。40.權利要求1的組合物，其中生物活性物質呈藥物前體的形式。41.權利要求1的組合物，其中受控釋放制劑置于膠囊中經口部給藥。42.權利要求1的組合物，其中受控釋放制劑包裹在微球或微囊中。43.權利要求42的組合物，其中微球為可生物降解的聚合物。44.權利要求43的組合物，其中聚合物為聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。45.權利要求1的組合物，其中受控釋放制劑與不活潑的藥用賦形劑，例如微晶狀纖維素或乙酸纖維素組合，然后該組合物可任選制成球形或其他形狀，并混合成藥劑形式。全文摘要本發(fā)明提供一種用于物質受控釋放的組合物,包括:(i)非聚合的、不溶于水的液體載體材料(HVLCM),該載體材料在37℃下的粘度至少為5,000厘米泊,在周圍條件或生理條件下完全不結晶;和(ii)被輸送的物質。文檔編號A61K9/20GK1192131SQ96195895公開日1998年9月2日申請日期1996年6月7日優(yōu)先權日1995年6月7日發(fā)明者A·J·蒂普頓,R·J·霍爾申請人:南方生物系統(tǒng)公司