專利名稱：治療肝膽疾病的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及前列腺素E衍生物及其應(yīng)用，這在以前未曾具體地公開過。本發(fā)明提供了治療肝膽疾病的藥劑，所述藥劑沒有副作用或具有非常小的副作用，例如腹瀉。
前列腺素類化合物(以后稱為PGs)是有機羧酸類的成員，它們包含在人或絕大多數(shù)其他哺乳動物的組織或器官中，并且具有寬的生理學(xué)活性范圍。自然界中發(fā)現(xiàn)的PGs一般具有前列腺烷酸骨架。 另一方面，某些類似物具有修飾過的骨架。最初的PGs按照五元環(huán)部分的結(jié)構(gòu)劃分為PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs，并且下文中按照在13-14位、5-6位或17-18位之間存在或不存在不飽和鍵，通過在上面A、B、……或J位置的右下方加上下標(biāo)1、2或3來命名下標(biāo)113，14-不飽和的-15-OH下標(biāo)25，6-及13，14-二不飽和的-15-OH
下標(biāo)35，6-、13，14-和17，18-三不飽和的-15-OH。
按照在9位的羥基的構(gòu)型，可將PGFs劃分為α型(羥基具有α-構(gòu)型)和β型(羥基具有β-構(gòu)型)。
已知最初的PGE1、PGE2和PGE3具有血管舒張、低血壓、胃液缺乏性貧血、腸蠕動亢進、子宮萎縮、利尿、支氣管擴張和抗?jié)兓钚?，而最初的PGF1α、PGF2α和PGF3α還具有高血壓、血管收縮、腸蠕動亢進、子宮萎縮、黃體退化和支氣管收縮活性。
U.S.P.4,374,856公開了15-甲基-PGE2和16，16-二甲基-PGE2具有保護肝細(xì)胞的活性；日本專利公開昭58-164512公開了15-環(huán)烷基-6-氧代-PGE1、15-環(huán)烷基-PGI1和I2、15-環(huán)烷基-6，9α-次氮基-PGI1、及15-環(huán)烷基-6，9α-硫代-PGI1和I2具有保護包括肝細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞的活性；日本專利公開昭58-203911公開了在15、16、17和20位之一或兩處具有甲基的6-氧代-PGE1s和PGI1s或特別是15-環(huán)戊基-PGI1s具有保護包括肝細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞的活性日本專利公開昭62-129218公開了4-或7-硫雜-PGE1s可以被用作為治療肝病的藥劑。然而，這些作用與15-氧代-PGs或其衍生物的作用不同。
EP-A1-0310305(日本專利公開平2-109)公開了15-酮基-16-鹵代-PGs具有腸道集液(enteropooling)活性，并可用作為瀉藥。
EP-A1-0424156(日本專利公開平3-204816，下文稱其為Publn.A)公開了15-酮基-PGs可有效地治療肝膽疾病，并且所述15-酮基-PGs一般包括在16位被氟原子取代的、且在ω-鏈上具有特定的支鏈的PGs。但是該文獻不包括這些化合物的具體公開物(實施例)，并且未指明這些化合物與其他化合物在藥理學(xué)性質(zhì)方面的區(qū)別。
EP-A1-0284180(日本專利公開昭64-52753，下文中將其稱為Publn.B)和日本專利公開平2-32055(下文稱為Publn.C)公開了(13，14-二氫-)15-酮基-16，16-二氟-PGE具有抗?jié)兓钚?并且所述化合物在概念上包括在ω-鏈上具有特定支鏈的化合物。但是，所述化合物并未在實施例中具體地公開，而且也未公開這些化合物與其他化合物在藥理學(xué)活性方面的區(qū)別。
本發(fā)明提供了具有可延長的在ω-鏈上的低級烷基取代基的15-酮基-16，16-二氟-PGEs的新化合物，以及含有這些化合物的治療肝膽疾病的藥劑。
本發(fā)明涉及式(I)所表示的化合物、其可藥用鹽、或者可通過醋酶水解的酯類，以及主要由所述化合物組成的治療肝膽疾病的藥劑 其中A為-COOH、羧基的可藥用鹽或其可被酯酶水解的醋；B為-CH2-CH2-或者-CH＝CH-；X為氫原子或羥基，條件是當(dāng)五元環(huán)部分具有雙鍵時，X為氫原子R1為二價的飽和或不飽和的C5脂族烴基
R2、R3、R4和R5獨立地為氫原子、甲基或乙基，條件是其中至少一個為甲基或乙基；Q為可具有支鏈的飽和的C1-C6脂族烴基和m為0或1。
盡管上面式(I)所表示的化合物從概念上講包括在如上所述的Publn.A、Publn.B和Publn.C中所述化合物中，但是這些化合物不曾在任何已出版的文獻中具體地公開過。與Publns.A、B和C中具體公開的化合物相比，式(I)化合物對于肝膽疾病具有良好的醫(yī)療作用和作用持續(xù)時間，并且沒有或幾乎沒有副作用。
本發(fā)明中術(shù)語“肝膽疾病”包括具有基于或伴隨有肝細(xì)胞疾病的所有病癥，和具有基于或伴隨有膽道疾病的所有病癥，所述肝膽疾病為例如肝病、暴發(fā)性肝炎、脂肪肝(特別是酒精性脂肪肝)、肝昏迷、各種急性或慢性肝炎(酒精性肝炎、中毒性肝炎、A型病毒性肝炎、B型病毒性肝炎、非A/非B型病毒性肝炎、血清肝炎、活動期的慢性肝炎等)、肝豆?fàn)詈送嘶⒏畏蚀?、門靜脈高血壓、梗阻性黃疸、肝膿腫、肝硬變(特別是酒精性肝硬變、膽汁性肝硬變)、寄生性肝腫瘤、肝結(jié)核、膽囊炎、膽石病、膽管炎、膽石絞痛、脂肪性超敏反應(yīng)等。
本說明書中的術(shù)語“治療”是指控制哺乳動物疾病的任何手段，包括預(yù)防疾病、治愈疾病、緩解疾病以及阻止或緩解疾病的發(fā)展。
在本說明書中，式(A)中所示的前可列腺烷酸的編號是用于PGE衍生物的命名法的。式(A)代表了具有20個碳原子數(shù)的PGs的基本骨架，并且在本說明書中，羧酸的碳被編號為1；在朝向五元環(huán)的α-鏈的其他碳上編號為2至7；將五元環(huán)的碳原子編為8至12；在ω-鏈上編13以上的編號。在ω-鏈的碳原子數(shù)超過20的化合物中，含有過量碳原子的基團作為在20位的取代基來命名，而在ω-鏈上碳原子數(shù)目下降的化合物中以降低的碳原子數(shù)來命名。
除非另外指出，構(gòu)型是根據(jù)上述基本骨架命名的。
上式代表了最典型的構(gòu)型、具體的構(gòu)型，而且除非另外指出，本發(fā)明化合物具有這種構(gòu)型。
如上所述，PGE衍生物的命名法是按照前列腺烷酸骨架進行的，但是它們也可以按照IUPAC進行命名。按照IUPAC命名的具體實例示于合成實施例中。
用于本發(fā)明中的PG衍生物可以是在13-14位飽和的、不飽和的(PG1型)、或者在13-14位和5-6位是不飽和的(PG2型)。這些衍生物可以包括13，14-二氫化合物。
在上式中R1的定義中所用的術(shù)語“不飽和的”是指主鏈或支鏈分別含有至少一個孤立的或連續(xù)的雙鍵和/或叁鍵。按照通常的命名法，不飽和鍵的位置在由構(gòu)成雙鍵的較小數(shù)字的碳原子所示的相鄰的兩個碳原子之間，而不連續(xù)的不飽和鍵的位置是在孤立的兩個碳原子之間的，并通過標(biāo)明這兩個碳原子的位置來表示。優(yōu)選的不飽和鍵是2位的雙鍵及5位的雙鍵或叁鍵。
術(shù)語“C6-脂族烴類”是指在線性烴鏈上具有6個碳原子數(shù)的烴(下文中碳原子數(shù)以相同方式表示)，它可以具有一或多個支鏈(支鏈的碳原子數(shù)優(yōu)選為1-3)。
R1的具體實例如下-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2- 等。
適宜的“可藥用鹽”包括常規(guī)的無毒鹽。這種鹽的實例可以是無機堿的鹽，例如堿金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽有機堿的鹽，例如胺類的鹽(例如甲胺鹽類、二甲胺鹽類、環(huán)己胺鹽類、芐胺鹽類、哌啶鹽類、乙二胺鹽類、乙醇胺鹽類、二乙醇胺鹽類、三乙醇胺鹽類、三(羥甲基氨基)乙烷鹽類、單甲基-單乙醇胺鹽類、賴氫酸鹽類、普魯卡因鹽類、咖啡因鹽類等)堿性氨基酸鹽類(例如精氨酸鹽類、賴氨酸鹽類等)、四烷基銨鹽類等。這些鹽類可以由相應(yīng)的酸或堿出發(fā)，按照通常方式或鹽交換方式制備。
“可通過酯酶水解的酯”是可以通過酯酶、動物酯水解酶的作用水解為相應(yīng)的羧酸和醇的酯，這些酶是施用到哺乳動物(包括人)體的，產(chǎn)生相應(yīng)的羧酸。
這些酯類的實例為脂族酯類，包括低級烷基酯(例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、1-環(huán)丙基乙基酯等)低級鏈烯基酯(例如乙烯基酯、烯丙基酯等)低級炔基酯(例如乙炔基酯、丙炔基酯)羥基(低級)烷基酯(例如羥基乙基酯)低級烷氧基(低級)烷基酯(例如甲氧基甲基酯、1-甲氧基乙基酯等)以及芳基(低級)烷基酯(包括可被取代的芳基酯)，例如苯基酯、甲苯磺?；ァ⑹宥』交?、水楊基酯、3，4-二甲氧基苯基酯類、苯甲酰胺苯基酯等)；芳基(低級)烷基酯(例如芐基酯、三苯甲基酯、二苯甲基酯)等。
式(I)中環(huán)的構(gòu)型、α鏈和/或ω鏈的構(gòu)型可以與最初的PGs的構(gòu)型相同或可以不同。但是，本發(fā)明可以包括具有最初構(gòu)型的化合物與具有非最初構(gòu)型化合物的混合物。
本發(fā)明中所用的化合物可以引起酮基-半縮醛平衡，這是由于當(dāng)在13與14位之間的鍵是飽和的時，在11位羥基與15位酮基之間形成了半縮醛的緣故。當(dāng)存在這種互變異構(gòu)體時，每種互變異構(gòu)體的比例根據(jù)另一部分的結(jié)構(gòu)及取代基的種類而變化，盡管有時一種互變異構(gòu)體以明顯多于另一種互變異構(gòu)體的量而存在，但是，本發(fā)明化合物包括上述兩種互變異構(gòu)體。在本說明書中，不管是否存在所述互變異構(gòu)體，所述化合物常常以酮基類型的化學(xué)式或命名法來代表，但是，這樣作只是為了方便的緣故，而不是用于排除半縮醛化合物。
按照本發(fā)明，單獨的互變異構(gòu)體、它們的混合物、旋光異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體混合物、外消旋化合物、其他立體異構(gòu)體等可以用于相同的目的。
上述PGE衍生物具有預(yù)防或治療肝細(xì)胞或膽細(xì)胞疾病的活性，因此它們可用于治療肝膽疾病。這種活性可以使用標(biāo)準(zhǔn)方法，例如半乳糖胺失調(diào)模型來測定。
本發(fā)明中的化合物可以用作為動物或人的藥物，并且可以全身性或局部施用、或者口服、通過靜脈內(nèi)注射(包括點滴)、皮下注射、直腸內(nèi)施用等方式施用。劑量取決于將要施用藥物的動物或人的種類、年齡、體重、它們的病癥、所需的醫(yī)療效果、施用方法、治療期限等，但是，當(dāng)所述化合物每天施用2或4次、或連續(xù)施用時，以1-1000μg/kg(口服)劑量即可達到足夠的效果。
本發(fā)明中口服給藥的固體組合物包括片劑、錠劑、舌下片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、粒劑等。在這種固體組合物中，使一種或多種活性物質(zhì)與至少一種不活潑的稀釋劑(例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅鋁酸鎂等)混合。按照常規(guī)方式，本發(fā)明組合物可以含有除上述惰性稀釋劑之外的添加劑，例如潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、崩解劑(例如纖維素葡糖酸鈣)、穩(wěn)定劑(例如醚化的環(huán)糊精，例如α，β-或γ-環(huán)糊精、二甲基-α-、二甲基-β-、三甲基-β-或羥丙基-β-環(huán)糊精等)；支鏈環(huán)糊精(例如糖基環(huán)糊精和麥芽糖基環(huán)糊精等)；甲酰化的環(huán)糊精；含有硫的環(huán)糊精、米索前列醇、磷脂等。當(dāng)使用上述環(huán)糊精時，本發(fā)明化合物常常與環(huán)糊精形成籠形物，以增加穩(wěn)定性。當(dāng)使用磷脂類時，本發(fā)明化合物有時形成脂質(zhì)體，以便增加穩(wěn)定性。片劑或丸劑可以包衣上一層可溶于胃或腸的膜，例如白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等，或者包衣上兩層或多層膜。此外，所述化合物可以用將會崩解的物質(zhì)(例如明膠)進行膠囊化。當(dāng)需要迅速起作用時，所述化合物以舌下片劑提供。甘油、乳糖等可以用作為底物。
作為用于口服的液體組合物，可以列舉乳劑、溶液、懸浮液、糖漿、酏劑等?？梢院幸话愕亩栊韵♂寗?，例如凈化水、乙醇等。該組合物可以含有濕潤劑、輔助劑(例如懸浮劑)、加甜劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑等。
用于口服的其它形式的組合物可以包括含有一種或多種活性成分的噴霧劑，并接通常方式配制。
注射用組合物包括在滅菌水或有機溶劑中的溶液、懸浮液和乳劑。作為用于水溶液或懸浮液的介質(zhì)，可以列舉出注射用蒸餾水、生理食鹽溶液和林格氏溶液。
作為用于懸浮液的有機溶劑或介質(zhì)，可以列舉丙二醇、聚乙二醇、值物油(例如橄欖油)、醇類(例如乙醇、polysolVate)等。這種組合物還可含有輔助劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和懸浮劑。這些物質(zhì)通過濾過殘留有細(xì)菌、殺菌劑的濾器、氣相-滅菌、放射滅菌，而得以滅菌。這些化合物可以事先以滅菌的固體組合物來制備，可在使用前才將其溶于欲滅菌的注射用水中或欲滅菌的注射用的溶劑中。
另一種類型的組合物為栓劑或子宮托。所述栓劑或子宮托可以通過混合活性化合物與一種底物來制備，所述底物在體溫下即軟化，例如可可脂，并且組合物的可吸收性可以用具有適宜軟化溫度的非離子型表面活性劑來改善。
本發(fā)明還提供了通過給患者施用本發(fā)明組合物來治療肝膽疾病的方法。
本發(fā)明將用實施例(合成實施例和試驗實施例)具體地說明。在實施例中，使用下列縮寫來代替相應(yīng)的化合物THF四氫呋喃，DMSO二甲基亞砜，DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。實施例11Z-7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚-5-烯酸(13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-19-甲基-PGE2)(12)的制備 1-1(1S，5R，6R，7R)-6-(E-4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛-1-烯基)-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(4) 將Corey內(nèi)酯，即(1S，5R，6R，7R)-6-(羥甲基)-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(1)(6.800g)的二氯甲烷(40ml)溶液通過Swern氧化反應(yīng)用草酰氯(2M二氯甲烷溶液，30ml)的二氯甲烷(100ml)溶液、DMSO(8.45ml)、及三乙胺(16.9ml)來氧化。經(jīng)通常處理后，得到Corey醛，即(1S，5R，6R，7R)-6-甲酰基-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(2)。
向氫化鈉(60％，1.273g)的THF(50ml)懸浮液中加入(3，3-二氟-6-甲基-2-氧代庚基)膦酸二甲酯(3)(8.664g)的THF(10ml)溶液。攪拌1小時后，加入氯化鋅(4.337g)，將生成物再攪拌1小時。加入Corey醛(2)的THF(20ml)溶液，接著在室溫下攪拌15小時。經(jīng)通常的處理后得到的粗物質(zhì)經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(3/1)混合溶劑洗滌，得到化合物(4)，產(chǎn)量6.144g(57.8％)。
1-2(1S，5R，6R，7R)-6-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(5) 向化合物(4)(6.144g)的THF(40ml)溶液中加入二甲基苯基甲硅烷(3.17ml)和Wilkinson′s催化劑(0.142g)。接著在50℃攪拌2小時。將經(jīng)通常處理后獲得的粗物質(zhì)在硅膠上進行色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(2/1-3/2)混合溶劑洗脫，得到化合物(5)。
產(chǎn)量3.386g(54.8％)。
1-3(1S，5R，6R，7R)-6-{4，4-二氟-3(RS)-羥基-7-甲基辛基}-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(6) 將硼氫化鈉(0.138g)加入到化合物(5)(3.386g)的甲醇(50ml)溶液中，接著在0℃攪拌10分鐘。經(jīng)通常處理后獲得的粗產(chǎn)物在硅膠上進行色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(1/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(6)。
產(chǎn)量3.183g(93.5％)。
1-4Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-{4，4-二氟-3(RS)-羥基-7-甲基辛基}-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸(8) 將化合物(6)(2.883g)的甲苯(70ml)溶液在-78℃冷卻，接著加入氫化二異丁基鋁(1M甲苯溶液，17.8ml)，將生成物攪拌1小時，經(jīng)通常處理后，得到乳醇(7)，即{1S，3(RS)，6R，7R}-6-{4，4-二氟-3(RS)-羥基-7-甲基辛基}-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-醇(7)。
用叔丁醇鉀(1M THF溶液，57.0ml)處理溴化(4-羧基丁基)三苯基鏻(12.64g)的THF(50ml)懸浮液，得到相應(yīng)的內(nèi)鎓鹽。將乳醇(7)的THF(30ml)溶液加入到冷卻在-30℃的所得內(nèi)鎓鹽中，接善攪拌15小時。經(jīng)通常處理后，得到所述羧酸，即Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-{4，4-二氟-3(RS)-羥基-7-甲基辛基}-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸(8)。
1-5Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-{4，4-二氟-3(RS)-羥基-7-甲基辛基}-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸苯甲酰甲酯(9) 將二異丙基乙基胺(4.73ml)和苯甲酰甲基溴(5.67g)加入到羧酸(8)的乙腈(50ml)溶液中，并將生成物在45℃加熱2小時。經(jīng)通常處理后獲得的粗物質(zhì)在硅膠上進行色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(3/2)混合溶劑洗脫，得到化合物(9)。
產(chǎn)量3.618g(對于三個反應(yīng)步驟而言收率為83.4％)。
1-6Z-7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-(四氫吡喃氧基)-5-氧代環(huán)戊基]庚-5-烯酸苯甲酰甲基酯(10) 將化合物(9)通過Swern氧化反應(yīng)，采用草酰氯(2M二氯甲烷溶液，17.8ml)的二氯甲烷(50ml)稀溶液、DMSO(5.1ml)和三乙胺(10ml)氧化。經(jīng)通常處理后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(2/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(10)。
產(chǎn)量3.034g(84.4％)。
1-7Z-7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚-5-烯酸苯甲酰甲基酯(11) 將化合物(10)(3.034g)在乙酸、THF和水(3/1/1)的混合溶劑中的溶液在50℃保持3小時。經(jīng)通常處理后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(3/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(11)。
產(chǎn)量1.945g(74.4％)。
1-8Z-7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚-5-烯酸(12) 在攪拌下，將化合物(11)(0.362g)的乙酸溶液用鋅(0.724g)處理幾小時。經(jīng)通常處理后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用二氯甲烷和甲醇(25/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(12)。
產(chǎn)量0.235g(84％)。
n.m.r.(CDCl3)60.92(6H，d，J＝6.0Hz)，1.33-2.74(19H，m)，2.36(2H，t，J＝7.0Hz)，4.19(1H，m)，5.40(2H，m)，質(zhì)譜m/z402(M+)，384(M+-H2O)，366(M+-2H2O)， 實施例227-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(2-16)(13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-19-甲基-PGE1)的制備 2-1{1S，5R，3(RS)，6R，7R}-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-醇(2-2) 在-78℃用氫化二異丙基鋁(1M甲苯溶液，51ml)處理Corey內(nèi)酯，即(1S，5R，6R，7R)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(1)(15.0g)的甲苯(75ml)溶液。經(jīng)通常處理得到乳醇(2-2)。
產(chǎn)量15.32g(104％)。
2-2Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸(2-3) 在0℃用叔丁醇鉀(1M THF溶液，247ml)處理溴化(4-羧基丁基)三苯基鏻的THF(110ml)懸浮液，得到相應(yīng)的內(nèi)鎓鹽。將乳醇(2-2)的THF(50ml)溶液加入到所得內(nèi)鎓鹽中，接著在室溫攪拌1.5小時。經(jīng)通常處理，得到羧酸(2-3)。
產(chǎn)量36.62g。
2-3Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙酯(2-4) 在室溫下，用異丙基碘(24.0ml)和DBU(36.0ml)處理羧酸(2-3)的乙腈(150ml)溶液，得到相應(yīng)的異丙酯(2-4)。經(jīng)通常處理后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(5/1-3/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(2-4)。
產(chǎn)量18.32g(對于三個反應(yīng)步驟而言，為90.7％)。
2-4Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙酯(2-5) 在0℃下，將吡啶(8.9ml)和乙酰氯(7.8ml)加入到化合物(2-4)(18.32g)的二氯甲烷(90ml)溶液中，接著攪拌30分鐘，并在室溫下攪拌1.5小時。經(jīng)通常處理后，得到化合物(2-5)。
產(chǎn)量20.09g。
2-5Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-(羥甲基)-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙酯(2-6) 向化合物(2-5)(20.09g)的THF(50ml)溶液中加入氟化四丁基銨(1M THF溶液，74.3ml)，接著在室溫下攪拌過夜。經(jīng)通常處理后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(2/3)混合溶劑洗脫，得到化合物(2-6)。
產(chǎn)量15.50g(對于兩個反應(yīng)步驟而言，為98.9％)。
2-67-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-(羥甲基)-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸異丙酯(2-7) 在氫氣氛下，用5％Pd/炭還原化合物(2-6)(15.50g)與乙酸乙酯(20ml)的混合物。
產(chǎn)量15.50g。
2-77-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-甲?；?3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸異丙酯(2-8) 將化合物(2-7)(15.50g)與二氯甲烷(100ml)的混合物經(jīng)Swern氧化反應(yīng)采用草酰氯(2M二氯甲烷溶液，54.3ml)、DMSO(15.4ml)和三乙胺(50.0ml)氧化。經(jīng)通常處理后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(7/3)混合溶劑洗脫，得到化合物(2-8)。
產(chǎn)量15.21g(98.1％)。
2-87-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-(E-4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛-1-烯基)-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸異丙酯(2-10) 向叔丁醇鉀(2M THF溶液，14.9ml)溶液中加入(3，3-二氟-6-甲基-2-氧代庚基)膦酸二甲酯(2-9)(4.079g)的THF(20.4ml)溶液，接著在室溫下攪拌30分鐘。向該溶液中加入氯化鋅(2.027g)，接著在室溫下攪拌30分鐘。加入醛(2-8)(2.883g)與THF(14ml)的混合物后，將反應(yīng)混合物加熱回流62小時。經(jīng)通常處理后獲得的粗物質(zhì)經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(4/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(2-10)。
產(chǎn)量3.393g(87.5％)。
2-97-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸異丙酯(2-11) 在氫氣氛下，用5％Pd/炭(0.200g)氫化化合物(2-10)(2.000g)與乙酸乙酯(20ml)的混合物。
產(chǎn)量1.995g(99.4％)。
2-107-[(1R，2R，3R，5S)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸(2-12) 將氫氧化鈉水溶液(6N，5.8ml)加到化合物(2-11)(1.995g)的甲醇(20ml)溶液中，接著攪拌15小時。經(jīng)通常處理后，得到粗產(chǎn)物(2-12)。
產(chǎn)量1.828g。
2-117-[(1R，2R，3R，5S)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸芐基醋(2-13) 在室溫下用DBU(1.04ml)和芐基碘(0.83ml)處理化合物(2-12′)(1.828g)與乙腈(18ml)的混合物達2.5小時。
產(chǎn)量1.717g(兩步收率84.7％)。
2-127-[(1R，2R，3R，5S)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-(四氫吡喃氧基)-5-氧代環(huán)戊基]庚酸芐基醋(2-14) 將化合物(2-13)(1.700g)與二氯甲烷(17ml)的混合物經(jīng)Swern氧化反應(yīng)采用草酰氯(0.51ml)的二氯甲烷(5.1ml)溶液、DHSO(0.83ml)和三乙胺(3.27ml)氧化。經(jīng)通常處理后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(3/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(2-14)。
產(chǎn)量1.574g(92.8％)。
2-137-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸芐基酯(2-15) 在攪拌下，將化合物(2-14)(1.565g)在乙酸、水和THF(4/2/1)混合溶劑(70ml)中的溶液在45℃保持3小時。經(jīng)通常處理后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(4/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(2-15)。
產(chǎn)量1.169g(87％)。
2-147-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(2-16) 在氫氣氛下，用5％Pd/炭(0.230g)氫化化合物(2-15)(1.150g)與乙醇(20ml)的混合物。經(jīng)通常處理后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(100/0-40/60)混合溶劑洗脫，得到化合物(2-16)。
產(chǎn)量0.731g(78％)。
n.m.r.(CDCl3)δ0.92(6H，d，J＝6.0Hz)，1.20-2.13(22H，m)，2.26(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝11.5Hz)，2.60(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.0Hz)，4.19(1H，m).
質(zhì)譜m/z404(M+)，386(M+-H2O)，368(M+-2H2O)， 實施例337-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛基}-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(3-10)(13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-17(R)-甲基-PGE1)的制備 3-17-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-{E-4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛-1-烯基}-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸甲酯(3-3) 將由(d1)-2，2-二氟-3-甲基己酸和(R)-(+)-苯乙胺制得的酰胺的兩種異構(gòu)體通過正相色譜法彼此分離開。在室溫下將由上述具有較短保留時間的酰胺制備的{3，3-二氟-4(R)-甲基庚基}膦酸二甲酯(3-2)(0.7969)在THF(5ml)中用叔丁醇鉀(1MTHF溶液，2.63ml)處理，并攪拌30分鐘，接著加入氯化鋅(0.340g)。將生成物攪拌1小時。向生成物中加入按實施例2所述方法、所不同的是用碘甲烷代替異丙基碘制備的醛，即7-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-甲酰基-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸甲酯(3-1)(0.825g)與THF(5ml)的混合物，接著加熱回流3天。經(jīng)通常處理獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(3/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(3-3)。
產(chǎn)量0.664g(59％)。
3-27-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-{4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛基}-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸甲酯(3-4) 在氫氣氛下，用5％Pd/炭(0.065g)氫化化合物(3-3)(0.632g)與乙酸乙酯(10ml)的混合物，得到化合物(3-4)。
產(chǎn)量0.631g(100％)。
3-37-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-{4，4-二氟-3(RS)-羥基-5(R)-甲基辛基}-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸甲酯(3-5) 在-40℃用硼氫化鈉(0.044g)還原化合物(3-4)(0.630g)與甲醇(10ml)的混合物。經(jīng)通常處理后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(2/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(3-5)。
產(chǎn)量0.619g(98％)。
3-47-[(1R，2R，3R，5S)-2-{4，4-二氟-3(RS)-羥基-5(R)-甲基辛基)-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚酸(3-6) 在室溫下，在攪拌下用1N氫氧化鈉水溶液(11.3ml)處理化合物(3-5)(0.619g)與乙醇(11ml)的混合物，得到化合物(3-6)。
產(chǎn)量0.583g。
3-57-[(1R，2R，3R，5S)-2-{4，4-二氟-3(RS)-羥基-5(R)-甲基辛基}-5-羥基-3-(四氫吡喃基氧基)環(huán)戊基]庚酸芐基酯(3-7) 采用二異丙基乙基胺(0.79ml)和芐基溴(0.54ml)將化合物(3-6)(0.583g)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芐基酯(3-7)。所得化合物經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(3/2)混合溶劑洗脫。
產(chǎn)量0.633g(對于兩個反應(yīng)步驟收率為9 6％)。
3-67-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛基}-3-(四氫吡喃氧基)-5-氧代環(huán)戊基]庚酸芐基酯(3-8) 將化合物(3-7)(0.633g)與二氯甲烷(7ml)的混合物經(jīng)Swern氧化反應(yīng)，采用草酰氯(0.47ml)的二氯甲烷(10ml)溶液、DMSO(0.77ml)和三乙胺(1.89ml)氧化，經(jīng)通常處理后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(4/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(3-8)。
產(chǎn)量0.593g(94％)。
3-77-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛基}-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸芐基酯(3-9)
將化合物(3-8)(0.590g)溶于THF(5ml)中，接著加入乙酸(20ml)和水(10ml)。將生成物在45℃保持3.5小時。經(jīng)通常處理后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(7/3)混合溶劑洗脫，得到化合物(3-9)。
產(chǎn)量0.407g(81％)。
3-87-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛基}-3-羥基-、5-氧代環(huán)戊基]庚酸(3-10) 在氫氣氛下，用10％Pd/炭氫化化合物(3-8)(0.407g)與乙醇(15ml)的混合物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(100/0-30/70)混合溶劑洗脫，得到化合物(3-10)。
產(chǎn)量0.153g(46％)。
n.m.r.(CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7.0Hz)，1.00(0.6H，d，J＝7.0Hz)，1.10(0.4H，d，J＝7.0Hz)，1.13-2.30(21H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.58(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)，2.62(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)，2.90(1H，t，J＝7.5Hz)，4.02-4.28(1H，m)質(zhì)譜m/z404(M+)，386(M+-H2O)，368(M+-2H2O)， 實施例447-[(1R，2R，3R)-2-{(4，4-二氟-5(S)-甲基-3-氧代辛基}-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(4-1)(13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-17(S)-甲基-PGE1)的制備 4-1化合物(4-1)是按實施例3所述方法制備的，所不同的是使用了{3，3-二氟-4(S)-甲基庚基}膦酸二甲酯(4-2)，該化合物是由在經(jīng)正相色譜法分離由(d1)-2，2-二氟-3-甲基己酸和(R)-(+)-苯乙胺制得的酰胺的兩種異構(gòu)體時所得的具有較長保留時間的酰胺異構(gòu)體制備的。 n.m.r.(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.0Hz)，0.98(0.6H，d，J＝7.0Hz)，1.09(0.4H，d，J＝7.0Hz)，1.14-2.30(21H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.67(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)，2.70(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)，2.90(1H，t，J＝7.5Hz)，4.04-4.26(1H，m).
質(zhì)譜m/z404(M+)，386(M+-H2O)，368(M+-2H2O)， 實施例557-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-5(R)，7-二甲基-3-氧代辛基}-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(5-1)(13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-17(R)，19-二甲基-PGE1)的制備 5-1化合物(5-1)是按實施例3所述方法制備的，所不同的是使用了{3，3-二氟-4(R)，6-二甲基-2-氧代庚基}膦酸二甲醋(5-2)，它是由在經(jīng)正相色譜法分離由(d1)-2，2-二氟-3，5-二甲基己酸和(R)-(+)-苯乙胺制得的酰胺的兩種異構(gòu)體時獲得的具有較短保留時間的酰胺異構(gòu)體制備的。 n.m.r.(CDCl3)δ0.86(4H，d，J＝7.0Hz)，0.94(2H，d，J＝7.0Hz)，0.98(0.7H，d，J＝7.0Hz)，1.08(0.3H，d，J＝7.0Hz)，1.13-2.43(20H，m)，2.34(2H，t，J＝6.5Hz)，2.58(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)，2.71(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)，3.91(1H，t，J＝7.5Hz)，4.03-4.30(1H，m).
質(zhì)譜m/z418(M+)，40O(M+-H2O)，382(M+-2H2O)， 實施例667-[(1R，2R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(6-3)(13，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-19-甲基-PGE1)的制備 6-17-[(1R，2R)-2-{(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基}-5-氧代環(huán)戊-3-烯基]庚酸(6-2)
在70℃下，將按實施例2所述方法制備的7-[(1R，2R，3R)-3-羥基-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(6-1)(0.533g)的乙酸(10ml)溶液加熱過夜。經(jīng)通常處理后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用二氯甲烷和甲醇(20/1)混合溶劑冼脫，得到化合物(6-2)。
產(chǎn)率0.3969g(77.9％)。
6-27-[(1R，2R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(6-3) 在氫氣氛下，用10％Pd/炭(0.0281g)氫化化合物(6-2)(0.533g)與甲醇的混合物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用二氯甲烷和甲醇(20/1)混合溶劑洗脫，得到化合物(6-3)。
產(chǎn)量0.4576g(81.0％)。
n.m.r.(CDCl3)δ0.92(6H，d，J＝6.0Hz)，1.17-2.23(22H，m)，2.34(3H，t，J＝7.5Hz)，2.77(2H，m).
質(zhì)譜m/z388(M+)實施例777-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-5(R)，7-二甲基-3-氧代辛基}-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(7-7)(13，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-17(R)，19-二甲基-PGE1)的制備 7-1(1S，5R，6R，7R)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-7-(4-苯基苯甲酰氧基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(7-2) 將Corey內(nèi)酯，即(1S，5R，6R，7R)-6-(羥甲基)-7-(4-苯基苯甲酰氧基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(7-1)(5.000g)在DMF(7ml)中用咪唑(2.9g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(4.28g)處理，得到化合物(7-2)。
7-2(1S，5R，6R，7R)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-7-羥基-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(7-3) 將化合物(7-2)與甲醇(40ml)的混合物用碳酸鉀(3.920g)轉(zhuǎn)化為化合物(7-3)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯和正己烷(1/2)混合溶劑洗脫，得到化合物(7-3)。
產(chǎn)量3.196g(78.6％)。
7-3(1S，5R，6R，7R)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-7-(1-咪唑硫代羰基氧基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(7-4) 用硫代羰基二咪唑(2.273g)處理化合物(7-3)(2.500g)與二氯甲烷(20ml)的混合物，制得化合物(7-4)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯和正己烷(1/1)混合溶劑洗脫。
產(chǎn)量3.451g(99.7％)。
7-4(1S，5R，6R)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(7-5) 在加熱回流的同時，將化合物(7-4)(3.450g)的甲苯溶液滴加到氫化三丁基錫(5.06g)的甲苯(130ml)溶液中，制得化合物(7-5)。
7-5(1S，5R，6R)-6-(羥甲基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(7-6) 用濃鹽酸(3.50ml)將化合物(7-5)與THF(70ml)的混合物轉(zhuǎn)化為化合物(7-6)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫。
產(chǎn)量1.206g(88.8％)。
7-6(1S，5R，6R)-6-甲?；?2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(7-7) 將化合物(7-6)(1.200g)經(jīng)Swern氧化反應(yīng)，采用草酰氯(2.93g)與二氯甲烷(40ml)、DMSO(3.60g)、及三乙胺(6.22g)的混合物氧化，得到化合物(7-7)。
產(chǎn)量0.9109g(76.9％)。
7-7(1S，5R，6R)-6-{E-4，4-二氟-5(R)，7-二甲基-3-氧代辛-1-烯基}-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(7-8) 將{3，3-二氟-4(R)，6-二甲基-2-氧代庚基}膦酸二甲酯(7-9)(0.882g)的THF(2.4ml)溶液， 通過向其中加入氫化鈉(63.8％，0.1103g)的THF(1.5ml)懸浮液來處理，接著加入化合物(7-7)(0.5202g)的THF(4ml)溶液。經(jīng)通常的后處理后得到化合物(7-8)。其中化合物(7-9)與實施例5中所用的膦酸酯(5-2)是相同的，它是由在經(jīng)正相色譜法分離由(d1)-2，2-二氟-3，5-二甲基己酸和(R)-(+)-苯乙胺制備的酰胺的兩種異構(gòu)體時獲得的具有較短的保留時間的酰胺異構(gòu)體制備的。
產(chǎn)量0.6651g(72.1％)。
7-8(1S，5R，6R)-6-{4，4-二氟-5(R)，7-二甲基-3-氧代辛基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(7-10) 用5％ Pd/炭和氫氣氫化化合物(7-8)(0.6645g)與乙醇的混合物。產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)中。
7-9(1S，5R，6R)-2-{4，4-二氟-5(R)，7-二甲基-3(RS)-羥基辛基}-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(7-11) 在-40℃用硼氫化鈉(0.040g)處理化合物(7-100)與甲醇(14ml)的混合物。經(jīng)通常處理后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(3/2)混合溶劑冼脫，得到化合物(7-11)。
產(chǎn)量0.6499g(對于兩個反應(yīng)步驟而言收率為96.6％)。
7-10{(1S，3(RS)，5R，6R}-6-{4，4-二氟-5(R)，7-二甲基-3(RS)-羥基辛基}-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酵(7-12) 在-78℃用氫化二異丁基鋁(1.5M甲苯溶液.2.86ml)處理化合物(7-11)(0.6495g)與甲苯(3ml)的混合物，經(jīng)通常處理得到化合物(7-12)。
7-11Z-7-[(1R，2R，5S)-2-{4，4-二氟-3(RS)-羥基-5(R)，7-二甲基辛基}-5-羥基環(huán)戊基]庚-5-烯酸(7-13) 將化合物(7-12)的THF(9ml)溶液加入到由溴化(4-羧基丁基)三苯基鏻(3.16g)的THF(9ml)懸浮液經(jīng)用叔丁醇鉀(1M THF溶液，14.3ml)處理得到的內(nèi)鎓鹽中，得到化合物(7-13)。
7-12Z-7-[(1R，2R，5S)-2-{4，4-二氟-3(RS)-羥基-5(R)，7-二甲基辛基}-5-羥基環(huán)戊基]庚-5-烯酸芐基酯(7-14) 用芐基溴(1.57g)和二異丙胺(1.19g)處理化合物(7-13)與乙腈(19ml)的混合物，得到化合物(7-14)。經(jīng)通常處理后獲得粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化。
產(chǎn)量0.9257g(91.7％)。
7-13Z-7-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-5(R)，7-二甲基-3-氧代辛基}-5-氧代環(huán)戊基]庚-5-烯酸芐基酯(7-15) 將化合物(7-14)(0.9255g)與二氯甲烷(35ml)的混合物經(jīng)Swern氧化反應(yīng)、采用草酰氯(1.19g)的二氯甲烷(20ml)溶液、DMS0(1.46g)和三乙胺(2.37g)氧化。經(jīng)通常處理后獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用正己烷和乙酸乙酯(8/1)混合溶劑洗脫。
產(chǎn)量0.8701(94.8％)。
7-147-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-5(R)，7-二甲基-3-氧代辛基}-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(7-16) 用10％Pd/炭和氫氣氫化化合物(7-15)(0.8695g)與乙醇(9ml)的混合物，得到化合物(7-16)。
產(chǎn)量0.5549(77.8％)。
n.m.r.(CDCl3)δ0.86(3H，d，J＝6.6Hz)，0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，0.98(3H，d，J＝7.1 Hz)，1.11-2.50(22H，m)，2.34(2H；t，J＝7.6Hz)，2.74(2H，t，m)，7-9(1H，br).
質(zhì)譜m/z402(M+)， 實施例887-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-6(S)-甲基-3-氧代辛基}-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(8-7)(13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18(S)-甲基-PGE1)的制備 8-14(S)-甲基己酸乙酯(8-2) 由從市場上可購得的2(S)-甲基-1-溴丁烷(8-1)(10.0g)的乙醚(10ml)溶液和Mg(1.61g)與乙醚(20ml)混合物制備溴化2(S)-甲基-1-丁基鎂。使所得的格利雅試劑與草酸二乙酯(7.74g)在乙醚中反應(yīng)，得到化合物(8-2)。
產(chǎn)量4.82g(53％)。8-22，2-二氟-4(S)-甲基-己酸乙醋(8-3) 用三氟化二甲氨基硫(4.1ml)將化合物(8-2)(4.82g)轉(zhuǎn)化為化合物(3-3)。
產(chǎn)量4.13g(76％)，b.p.66-70℃/10mmHg。
8-3{3，3-二氟-5(S)-甲基-2-氧代庚基}膦酸二甲酯(8-4) 使化合物(8-3)(4.09g)與在-78℃由甲基磷酸二甲酯(5.23g)與THF(60ml)的混合物和正丁基鋰(1.6M己烷溶液，25.8ml)制備的膦酸酯陰離子反應(yīng)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯和己烷(7/3)混合溶劑洗脫。
產(chǎn)量4.66g(81％)。
8-47-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-6(S)-甲基-3-氧代辛基}-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(8-6) 按實施例3所述方法，所不同的是不進行催化氫化反應(yīng)，由醛，即Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-甲酰基-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸甲酯(8-5)和{3，3-二氟-5(S)-甲基-2-氧代庚基}膦酸二甲酯(8-4)制備化合物(8-8)。n.m.r.(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.6Hz).1.01(3H，d，J＝5.6Hz)，1.12-2.14(21H，m)，2.26(1H dd，J＝17，7Hz，J＝10.1Hz)，2.35(2H，t，J＝7.6Hz)，2.58(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝7.6Hz)，4.18(1H，m).質(zhì)譜m/z404(M+)，386(M+-H2O)， 實施例997-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-6(S)-甲基-3-氧代辛基}-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(3-3)(13，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-18(S)-甲基-PGE1)的制備 9-17-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-6(S)-甲基-3-氧代辛基}-5-氧代環(huán)戊-3-烯基]庚酸芐基酯(9-2) 將在實施例3中所得的合成中間體，即7-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-6(S)-甲基-3-氧代辛基}-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸芐基酯(9-1)(0.466g)的乙酸(15ml)溶液在70-80℃加熱20小時，得到化合物(9-2)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯和己烷(1/4)混合溶劑洗脫。
產(chǎn)量0.399g(79％)。
9-27-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-B(S)-甲基-3-氧代辛基}-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(3-3) 在氫氣氛中用5％Pd/炭氫化化合物(3)(0.399g)與乙醇(20ml)的混合物。產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化，得到化合物(9-3)。
產(chǎn)量0.260g(80％)。
n.m.r.(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.6Hz)，0.98(3H，d，J＝6.6Hz)，1.13-2.50(23H，m)，2.35(2H，t，J＝7.6Hz)，2.73(2H，m).
質(zhì)譜m/z388(M+)， 實施例10107-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛基}-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(10-3)(13.14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-17(R)-甲基-PGE1)的制備
10-17-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛基}-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(10-3) 按實施例9所述方法，將按實施例3所述方法制備的化合物，即7-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛基}-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸芐基酯(10-1)(該物質(zhì)與實施例3中化合物(3-9)相同)轉(zhuǎn)化為無色油狀物質(zhì)(10-3)。
n.m.r.(CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝6.6Hz)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，1.08-2.50(23H，m)，2.34(2H，t，J＝7.6Hz)，2.74(2H，m).
質(zhì)譜 m/z388(M+)，實施例1111-17-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-5(S)，7-二甲基-3-氧代辛基}-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(11-1)(13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-17(S)，19-二甲基-PGE1)的制備 化合物(11-1)是按實施例5所述方法制備的，所不同的是使用了{3，3-二氟-4(S)，6-二甲基-2-氧代庚基}膦酸二甲酯(11-2)； 化合物(11-2)是由在經(jīng)正相色譜法分離由(d1)-2，2-二氟-3，5-二甲基己酸和(R)-(+)-苯乙胺制得的酰胺的兩個異構(gòu)體時得到的具有較長保留時間的酰胺異構(gòu)體制備的。
n.m.r.(CDCl3)δ0.86(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，0.98(2H，d，J＝7.1Hz)，1.08(1H，d，J＝7.1Hz)，1.16-2.48(21H，m)，2.35(2H，t，J＝7.6Hz)，2.50-2.80(1H，m)，2.92(1H，br)，4.05-4.30(1H，m)，5.5-7.5(1H，br).質(zhì)譜m/z418(M+)，400(M+-H2O)， 實施例1212-17-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-5(S)，7-二甲基-3-氧代辛基}-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(12-2)(13，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-17(S)，19-二甲基-PGE1)的制備 化合物(12-2)是按實施例9和10所述方法、采用在實施例11中獲得的化合物(11-1)制備的。 n.m.r.(CDCl3)δ0.86(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，0.98(3H，d，J＝7.1Hz)1.11-2.50(22H，m)，2.34(2H，t，J＝7.6Hz)，2.75(2H，m)，8-10(1H，br).質(zhì)譜m/z402(M+)， 實施例13137-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-6，6-二甲基-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(13-2)(13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18，18-二甲基-PGE1)的制備 化合物(13-2)是按實施例3所述方法，所不同的是使用(3，3-二氟-5，5-二甲基-2-氧代庚基)膦酸二甲酯(13-1)制備的。 n.m.r.(CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝7.1Hz)，1.01(6H，s)，1.13-2.12(21H，m)，2.25 (1H，dd，J＝17.7Hz，J＝11.6Hz)，2.34(2H，t，J＝7.6Hz)，2.68(1H，dd，J＝11.6Hz，J＝6.6Hz)，4.17(1H，m).實施例147-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-6-乙基-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(14-2)(13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18-乙基-PGE1)的制備 化合物(14-2)是按實施例3所述方法制備的，所不同的是使用了(3，3-二氟-5-乙基-2-氧代庚基)膦酸二甲酯(14-1)。 n.m.r.(CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7.1Hz)，1.2-2.1(23H，m)，2.25(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝11.1Hz)，2.33(2H，t，J＝6.6Hz)，2.58(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝6.6Hz)，4.18(1H，m).
質(zhì)譜m/z418(M+)，400(M+-H2O)，382(M+-2H2O)， 實施例157-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-6-甲基-3-氧代庚基)-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(15-9)(13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18-甲基-20-去甲-PGE1)的制備 15-1(1S，5R，6R，7R)-6-{E-4，4-二氟-3(RS)-羥基-6-甲基庚-1-烯基}-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(15-3) 在氯化銫七水合物的存在下，用硼氫化鈉與甲醇(50ml)的混合物處理(1S，5R，6R，7R)-6-{E-4，4-二氟-6-甲基-3-氧代庚-1-烯基}-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-酮(15-1)(2.285g)，得到化合物(15-3)。
產(chǎn)量1.989g(86.6％)?；衔?15-1)是按實施例1所述方法制備的，所不同的是使用了(3，3-二氟-5-甲基-2-氧代己基)膦酸二甲酯(15-2)。
15-2{1S，3(RS)，5R，6R，7R}-6-{E-4，4-二氟-3(RS)-羥基-6-甲基庚-1-烯基}-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-3-醇(15-4) 用氫化二異丁基鋁與甲苯(40ml)的混合物處理化合物(15-3)(1.989g)，得到化合物(15-4)。
15-3Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-{E-4，4-二氟-3(RS)-羥基-6-甲基庚-1-烯基}-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸(15-5) 向由溴化(4-羧基丁基)三苯基鏻(7.490g)在THF中用叔丁醇鉀(1M THF溶液，33.8ml)處理制得的內(nèi)鎓鹽中加入化合物(15-4)的THF溶液，得到化合物(15-5)。
15-4Z-7-[(1R，2R，3R，52)-2-{E-4，4-二氟-3(RS)-羥基-6-甲基庚-1-烯基}-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸芐基酯(15-6) 在乙腈(30ml)中用芐基溴(1.83ml)和二異丙胺(2.68ml)處理化合物(15-5)，得到化合物(15-6)。
產(chǎn)量1.613g(對于兩個反應(yīng)步驟收率為55.8％)。
15-5Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(E-4，4-二氟-6-甲基-3-氧代庚-1-烯基)-5-氧代-3-(四氫吡喃氧基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸芐基酯(15-7) 將化合物(15-6)(1.613g)經(jīng)Swern氧化反應(yīng)、采用草酰氯(2M二氯甲烷溶液，7.14ml)的二氯甲烷(70ml)稀溶液、DMSO(2.47ml)和三乙胺(2.4ml)氧化。
產(chǎn)量1.218g(76.1％)。
15-6Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(E-4，4-二氟-6-甲基-3-氧代庚-1-烯基)-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚-5-烯酸芐基酯(15-8) 將化合物(15-7)(1.150g)與乙酸、THF和水(3/1/1)混合溶劑的混合物在50℃加熱2小時，制得化合物(15-8)。
產(chǎn)量0.812g(83.1％)。
15-77-[(1R，2R，3R，5S)-2-(4，4-二氟-6-甲基-3-氧代庚基)-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(15-9) 在氫氣氣氛中用5％Pd/炭氫化化合物(15-8)(0.739g)與乙酸乙酯(30ml)的混合物，得到化合物(15-9)。
產(chǎn)量0.5053g(83.4％)n.m.r.(CDCl3)51.CO(6H，d，J＝6.1Hz)，1.2-2.15(20H，m)，2.24(1H，dd，17.7Hz，J＝11.6Hz)，2.33(2H，t，J＝7.1Hz)，2.56(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝6.6Hz)，4.17(1H，m).
質(zhì)譜m/z390(M+)，354(M+-2H2O)， 實施例16167-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-6(R)-甲基-3-氧代辛基}-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(16-2)(13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18(R)-甲基-PGE1)的制備 化合物(16-2)是按實施例8所述方法制備的，所不同的是使用了由(R)-2-甲基丁醇制備的{3，3-二氟-5(R)-甲基-2-氧代庚基}膦酸二甲酯(16-1)。n.m.r.(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，1.15-2.15(22H，m)，2.25(1H dd，J＝17.7Hz，J＝11.1Hz)，2.35(2H，t，J＝6.6Hz)，2.58(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝6.6Hz)，4.18(1H，m).質(zhì)譜m/z404(M+)，386(M+-H2O)，368(M+-2H2O)， 實施例17177-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-8-甲基-3-氧代壬基)-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(17-2)(13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-20，20-二甲基-PGE1)的制備 化合物(17-2)按實施例3所述方法制備，所不同的是使用了(3，3-二氟-7-甲基-2-氧代辛基)膦酸二甲酯(17-1)。 n.m.r(CDCl3)δ0.90(6H，d，J＝6.1Hz)，1.15-2.15(23H，m)，2.24(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝11.1Hz)，2.36(2H，t，J＝6.6Hz)，2.59(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝6.6Hz)，4.18(1H，m).
質(zhì)譜m/z502(M+)，484(M+-H2O)， 實施例18187-[(1R，2R)-2-(4，4-二氟-8-甲基-2-氧代壬基)-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(18-1)(13，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-20，20-二甲基-PGE1)的制備 化合物(18-1)按實施例6所述方法、使用在實施例17中制備的化合物(17-2)制備。n.m.r.(CDCl3)δ0.89(6H，d，J＝6.6Hz)，1.15-2.25(27H，m)，2.36(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(1H，m).實施例197-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-6(R)-甲基-3-氧代辛基}-5-氧代環(huán)戊基]庚酸(19-2)(13，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-18(R)-甲基-PGE1)的制備 按照實施例6所述方法，使用在實施例16中獲得的合成中間體，即7-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-6(R)-甲基-3-氧代辛基}-3-羥基-5-氧代環(huán)戊基]庚酸芐基酯(19-1)制備了標(biāo)題化合物。 n.m.r.(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝6.1Hz)，1.1-2.25(25H，m)，2.34(2H，t，J＝6.6Hz)，2.76(1H，m).
質(zhì)譜m/z404(M+)，386(M+-H2O)，368(M+-2H2O).
測試實施例1將CrjWister大鼠(7周齡，體重220-250g)在禁食的條件下保持16小時。通過腹膜內(nèi)注射給予鹽酸D-半乳糖胺800mg/kg，以引發(fā)肝病模型。給藥半乳糖胺24小時后，在施行乙醚麻醉的條件下采取血樣并分離血清。用自動分析器(AU550型，由OrympusKogaku Kogyo K.K.購得)測定血清，以獲得肝功能試驗的血清生化指標(biāo)。
將試驗化合物溶于0.5％乙醇生理鹽水溶液中，在施用半乳糖胺之前30分鐘、施用半乳糖胺之后2小時及6小時，用灌胃針強行使大鼠口服上述溶液。
為進行血清生化肝功能試驗，測定了下四項谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶(GOT)谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(GPT)乳酸脫氫酶(LDH)
總膽紅素(T-Bil)由肝功能試驗的血清生化指標(biāo)的結(jié)果得到抑制率(％)，即由給藥半乳糖胺所引起的上述四項的增加中被試驗化合物抑制的數(shù)目。抑制率(％)是由下列方程式計算的
(在方程式中的所有數(shù)據(jù)均以平均值給出)記錄在第三次給藥試驗化合物后最多達2小時時所觀察到的腹瀉和稀糞便的產(chǎn)生，以及患有腹瀉或稀糞便的大鼠的數(shù)目。
結(jié)果示于表1中。
表1
試驗化合物113，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-PGE2(Publn.A中所述化合物)，試驗化合物213，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-19-甲基-PGE2(合成實施例1中制備的化合物)。
從上述表1中可以清楚地看出，在已知化合物試驗化合物1中，對于30μg/kg劑量觀察到3/10的大鼠發(fā)生腹瀉，而在本發(fā)明試驗化合物2中，在相同條件下對每只大鼠均未觀察到腹瀉。因此，試驗化合物2明顯沒有作為試驗化合物1的副作用的腹瀉。
測試實施例2該試驗是按照與實施例1相同的方式進行的，條件是使用下列化合物作為試驗化合物。
結(jié)果列于表2中。
表2
試驗化合物313，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-PGE1(Publn.A中所述化合物)，試驗化合物413，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-17(R)-甲基-PGE1(在合成實施例3中制備的化合物)，試驗化合物513，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-19-甲基-PGE1(在合成實施例2中制備的化合物)。
由上述結(jié)果可明顯地看出，在已知化合物試驗化合物3中，對于以100μg/kg劑量給藥時，分別觀察到1/6和2/6大鼠發(fā)生腹瀉和稀糞便，在本發(fā)明試驗化合物4和5中，在任何情況下均無腹瀉產(chǎn)生。因此，試驗化合物4和5明顯不具有作為試驗化合物3的副作用的腹瀉。
測試實施例3該試驗是按照與實施例1所述相同的方式、使用下列化合物作為試驗化合物來進行的。
結(jié)果示于表3中。
表3<
>試驗化合物613，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-17(R)，19-二甲基-PGE1(在合成實施例5中制備的化合物)，試驗化合物713，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-19-甲基-PGE1(在合成實施例6中制備的化合物)，試驗化合物813，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-17(S)-甲基-PGE1(在合成實施例4中制備的化合物)。
由上述結(jié)果可明顯地看出，在任何情況下，劑量為1000μg/kg的本發(fā)明試驗化合物6、7和8不產(chǎn)生腹瀉。因此，試驗化合物6、7和8明顯不具有作為已知化合物的副作用的腹瀉。
測試實施例4該試驗是按照與實施例1相同的方式進行的，所不同的是使用了下列化合物作為試驗化合物。
結(jié)果列于表4中。
表4
試驗化合物913，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18(S)-甲基-PGE1(在合成實施例8中制備的化合物)，試驗化合物1013，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-17(R)-甲基-PGE1(在合成實施例10中制備的化合物)。
測試實施例5該試驗是按照與實施例1所述相同的方式進行的，所不同的是使用了下列化合物作為試驗化合物。
結(jié)果列于下列表5中。
表5
試驗化合物1113，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18(R)-甲基-PGE1(在合成實施例16中制備的化合物)，試驗化合物1213，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18-甲基-20-去甲-PGE1(在合成實施例15中制備的化合物)，試驗化合物1313，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18-乙基-PGE1(在合成實施例14中制備的化合物)。
本發(fā)明的PG衍生物具有與具有線性ω鏈的具體的已知化合物類似水平的對肝細(xì)胞疾病的改善作用，此外還明顯不具有副作用(例如腹瀉)。這些作用不能從先有技術(shù)中預(yù)期到。
權(quán)利要求
1.治療肝膽疾病的藥劑，該藥劑包含式(I)化合物、或其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯 其中A為-COOH；羧基的可藥用鹽或其可被酯酶水解的酯；B為-CH2-CH2-或者-CH＝CH-；X為氫原子或羥基，條件是當(dāng)環(huán)戊基具有雙鍵時，X為氫原子R1為二價的飽和或不飽和的C6脂族烴基；R2、R3、R4和R5獨立地為氫原子、甲基或乙基，條件是其中至少一個為甲基或乙基Q為可具有支鏈的飽和的C1-C5脂族烴基和m為0或1。
2.治療肝膽疾病的藥劑，其中所述式I化合物為13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-19-甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
3.治療肝膽疾病的藥劑，其中式I化合物為13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-17-甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
4.治療肝膽疾病的藥劑，其中式I化合物為13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-17，19-二甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
5.治療肝膽疾病的藥劑，其中式I化合物為13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18-甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
6.治療肝膽疾病的藥劑，其中式I化合物為13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18，18-二甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
7.治療肝膽疾病的藥劑，其中式I化合物為13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18-乙基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
8.治療肝膽疾病的藥劑，其中式I化合物為13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18-甲基-20-去甲-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
9.治療肝膽疾病的藥劑，其中式I化合物為13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-20，20-二甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
10.治療肝膽疾病的藥劑，其中式I化合物為13，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-19-甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
11.治療肝膽疾病的藥劑，其中式I化合物為13，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-17-甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
12.治療肝膽疾病的藥劑，其中式I化合物為13，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-17，19-二甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
13.治療肝膽疾病的藥劑，其中式I化合物為13，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-18-甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的醋。
14.治療肝膽疾病的藥劑，其中式I化合物為13，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-20，20-二甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
15.式(I)化合物、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯類 其中A為-COOH羧基的可藥用鹽或其可被醋酶水解的酯B為-CH2-CH2-或者-CH＝CH-X為氫原子或羥基，條件是當(dāng)環(huán)戊基具有雙鍵時，X為氫原子R1為二價的飽和或不飽和的C6脂族烴基R2、R3、R4和R5獨立地為氫原子、甲基或乙基，條件是其中至少一個為甲基或乙基Q為可具有支鏈的飽和的C1-C6脂族烴基和m為0或1。
16.權(quán)利要求15所述的化合物，該化合物為13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-19-甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
17.權(quán)利要求15所述的化合物，該化合物為13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-17-甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
18.權(quán)利要求15所述的化合物，該化合物為13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-17，19-二甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
19.權(quán)利要求15所述的化合物，該化合物為13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18-甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
20.權(quán)利要求15所述的化合物，該化合物為13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18，18-二甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
21.權(quán)利要求15所述的化合物，該化合物為13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18-乙基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
22.權(quán)利要求15所述的化合物，該化合物為13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-18-甲基-20-去甲-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的醋。
23.權(quán)利要求15所述的化合物，該化合物為13，14-二氫-15-酮基-16，16-二氟-20，20-二甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
24.權(quán)利要求15所述的化合物，該化合物為13，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-19-甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
25.權(quán)利要求15所述的化合物，該化合物為13，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-17-甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
26.權(quán)利要求15所述的化合物，該化合物為13，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-17，19-二甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
27.權(quán)利要求15所述的化合物，該化合物為13，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-18-甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
28.權(quán)利要求15所述的化合物，該化合物為13，14-二氫-15-酮基-11-去羥基-16，16-二氟-20，20-二甲基-PGE、其可藥用鹽或可通過酯酶水解的酯。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供了一種具有減少的副作用(例如腹瀉)的、治療肝膽疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含在ω鏈的17或18位或鄰近于末端甲基的碳原子上具有至少一個甲基或乙基的16，16-二氟-15-酮基-PGs作為主要成分。
文檔編號A61K31/5575GK1126591SQ9510739
公開日1996年7月17日 申請日期1995年6月2日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月3日
發(fā)明者上野隆司 申請人:株式會社·R-技術(shù)上野