專利名稱：用于改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物制劑。發(fā)明背景在一般被診斷為慢性胃炎的疾病中，盡管消化系統(tǒng)中并無器質(zhì)性變化，然而仍可能在上腹部發(fā)生慢性癥狀，最近稱之為“非潰瘍性消化不良(NUD)”，這是由于消化道的異常能動(dòng)性所引起的。
消化系統(tǒng)中無器質(zhì)性變化的消化系統(tǒng)有關(guān)主訴，例如胃悶、惡心、嘔吐、厭食、腹脹、胃灼熱、上腹痛和噯氣，稱作“消化系統(tǒng)不明確主訴”。盡管一般用胃炎治療藥治療有上述癥狀的患者，但是其作用不能令人滿意。近年來，更通常使用消化道能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑如西沙必利(一種消化道能動(dòng)性活化調(diào)節(jié)劑)、馬來酸三甲丁酯(一種消化道能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑)治療上述主訴，但是其功效不足。
為了提供優(yōu)于上述已知藥物的消化道能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究，并且發(fā)現(xiàn)已知具有極好抗?jié)冏饔玫摹⒂米骺瓜瘽儎┑囊环N氨基苯甲酰胺化合物或其鹽(JP-A-55-31027、JP-A-56-18947、JP-A-61-267542、EP-A-9608、EP-A-185368和US4,297,357和4,985,595；本文所用術(shù)語“JP-A”是指未審查、已公開的日本專利申請(qǐng))也具有消化道能動(dòng)性調(diào)節(jié)作用，并且適于用作改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物和用作消化道能動(dòng)性調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明是基于該發(fā)現(xiàn)而完成的。本發(fā)明的公開本發(fā)明涉及用于改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物制劑，該制劑含有下面式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分 其中每個(gè)R1和R2獨(dú)立地為低級(jí)烷氧基；R3是氫原子、低級(jí)?；?、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或式-X-SO3M基團(tuán)，其中X是低級(jí)亞烷基，M是堿金屬或堿土金屬；R4是氫原子、鹵原子或低級(jí)烷氧基；R5是氨基、嗎啉代基或低級(jí)烷氨基，其中低級(jí)烷氨基的烷基部分可以帶有羥基；n是1-6的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及用于改善胃炎的消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分；用于改善慢性胃炎的消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分；用于治療消化系統(tǒng)不明確主訴的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分；以及用于治療非潰瘍性消化不良的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分。
本發(fā)明還涉及用于調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分；用于調(diào)節(jié)胃能動(dòng)性的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分；用于促進(jìn)胃能動(dòng)性的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分；用于調(diào)節(jié)胃排空的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分；以及用于加速胃排空的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分。
本發(fā)明還涉及(1)改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀、(2)改善胃炎的消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀、(3)改善慢性胃炎的消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀、(4)治療消化系統(tǒng)不明確主訴和(5)治療非潰瘍性消化不良的藥物制劑，其中活性成分是3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺。
本發(fā)明還涉及(1)調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性、(2)調(diào)節(jié)胃能動(dòng)性、(3)促進(jìn)胃能動(dòng)性、(4)調(diào)節(jié)胃排空和(5)加速胃排空的藥物制劑，其中活性成分是3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基]甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺。
本發(fā)明還涉及單位劑型的藥物組合物，該組合物在每單位劑量中含有調(diào)節(jié)具有異常消化道能動(dòng)性的脊椎動(dòng)物的消化道能動(dòng)性有效量的式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽。
在該藥物組合物中，式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽優(yōu)選為3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺或其鹽，并且當(dāng)異常消化道能動(dòng)性是異常胃排空時(shí)，該藥物組合物是特別適用的。
此外，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性的方法，該方法包括施用調(diào)節(jié)具有異常消化道能動(dòng)性的脊椎動(dòng)物的消化道能動(dòng)性的有效量的式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽。
在該方法中，式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽優(yōu)選為3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基]甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺或其鹽。當(dāng)異常消化道能動(dòng)性是異常胃能動(dòng)性時(shí)，該方法是特別適用的。
本文所用術(shù)語“改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物制劑”是指用于改善以“消化系統(tǒng)不明確主訴”為基礎(chǔ)的人臨床癥狀的制劑。
術(shù)語“消化系統(tǒng)不明確主訴”是指盡管消化系統(tǒng)中無器質(zhì)性變化，但是在患者中發(fā)現(xiàn)的具有消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的癥狀，例如胃悶、惡心、嘔吐、厭食、腹脹、胃灼熱、上腹痛和噯氣等。
本文所用術(shù)語“用于改善胃炎的消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物制劑”是指用于改善由胃炎所引起的上述癥狀的制劑，本文所用術(shù)語“用于改善慢性胃炎的消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物制劑”是指用于改善由慢性胃炎所引起的上述癥狀的制劑。
本文所用術(shù)語“胃炎”一般是指胃壁炎性疾病，主要是非特異性粘膜炎，根據(jù)情況，胃炎分為急性胃炎和慢性胃炎。通常根據(jù)R.Schindler的分類法將慢性胃炎進(jìn)一步分為表面性胃炎、萎縮性胃炎和巨大肥厚性胃炎。
再者，還描述了用于調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性的本發(fā)明藥物制劑或包括該該制劑的藥物組合物，用于調(diào)節(jié)胃能動(dòng)性、促進(jìn)胃能動(dòng)性、調(diào)節(jié)胃排空和加速胃排空的藥物制劑，以及本發(fā)明的調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性的方法。
本文所用術(shù)語“調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性”是指促進(jìn)和控制消化道如食管、胃、小腸和大腸等的能動(dòng)性功能，其中術(shù)語“能動(dòng)性功能”對(duì)于例如胃來說是指胃容物的排空和混合功能等。能夠調(diào)節(jié)這些功能的藥物在本文中稱作“用于調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性的藥物制劑”。這些功能已經(jīng)通過在小鼠和類似試驗(yàn)動(dòng)物中定量測量作為胃容物指示施用的酚紅得以證實(shí)。
本文所用術(shù)語“調(diào)節(jié)胃能動(dòng)性”是指促進(jìn)和控制消化道、特別是胃的能動(dòng)性功能，并且能夠調(diào)節(jié)這些功能的藥物在本文中稱作“用于調(diào)節(jié)胃能動(dòng)性的藥物制劑”。
本文所用術(shù)語“調(diào)節(jié)胃排空”是指從幽門排空胃容物例如食物及其部分消化物的功能，并且能夠調(diào)節(jié)這些功能的藥物在本文中稱作“用于調(diào)節(jié)胃排空的藥物制劑”。
本發(fā)明的調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性的方法包括給脊椎動(dòng)物(包括人)施用調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性有效量的式(1)化合物，并且該有效量是有效調(diào)節(jié)上述消化道能動(dòng)性的量。
作為本發(fā)明的用于改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物制劑的活性成分，氨基苯甲酰胺化合物已知具有抗?jié)冏饔?。但是，抗?jié)冏饔门c改善本發(fā)明所述的消化系統(tǒng)不明確主訴的功能完全不同。
作為本發(fā)明用于改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀(即改善消化系統(tǒng)不明確主訴)的藥物制劑的活性成分，氨基苯甲酰胺化合物的功能通過改善引起消化系統(tǒng)不明確主訴的胃排空機(jī)能減退而實(shí)現(xiàn)。相反，作為本發(fā)明用于改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物制劑的活性成分，氨基苯甲酰胺化合物的抗?jié)冏饔檬且栽黾游刚衬ぱ髁繛榛A(chǔ)的(參見Arzneim.-Forsch./Drug Res.40(I)，3，276-281(1990))，因此這與本發(fā)明加速胃排空的作用沒有直接關(guān)系。
有關(guān)胃排空和各種消化系統(tǒng)疾病(包括潰瘍和上腹不明確主訴)之間的關(guān)系已有報(bào)道，即在胃潰瘍中很少觀察到胃排空機(jī)能不良，而在上腹不明確主訴中胃排空機(jī)能不良非常顯著(參見Pharma Medica Vo1.8，57-63(1990))。
因此，可以認(rèn)為消化道的異常能動(dòng)性幾乎與潰瘍沒有關(guān)系，但是消化道不明確主訴是由消化道異常能動(dòng)性引起的。
此外，潰瘍伴隨有器質(zhì)性變化，而消化道不明確主訴沒有器質(zhì)性變化，這是非常不同的。
下面描述上述式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物的取代基。
式(1)中低級(jí)烷氧基的說明性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基和類似基團(tuán)。
式(1)中低級(jí)?；恼f明性實(shí)例包括乙酰基、丙?；?、丁?；?、異丁?；⑽祯；愇祯；?、新戊酰基、己?；皖愃苹鶊F(tuán)。
式(1)中低級(jí)烷基的說明性實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基和類似基團(tuán)。
式(1)中低級(jí)亞烷基的說明性實(shí)例包括亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞丙基、亞丁基、1，5-亞戊基、亞己基和類似基團(tuán)。
式(1)中的低級(jí)烷氨基是低級(jí)單烷基氨基或低級(jí)二烷基氨基，其中低級(jí)二烷基氨基的低級(jí)烷基部分可以彼此相同或不同。
式(1)所示氨基苯甲酰胺化合物的鹽的說明性實(shí)例包括與無機(jī)酸如鹽酸、硫酸等或與有機(jī)酸如苦味酸等的酸加成鹽。
本發(fā)明的氨基苯甲酰胺化合物及其鹽可以按照J(rèn)P-A-55-31027、JP-A-56-18947、JP-A-61-267542、EP-A-9608、EP-A-185368和US4,297,357和4,985,595中所公開的方法制備，這些專利引入本文作為參考。
下列9種化合物{A}至{I}是本發(fā)明的氨基苯甲酰胺化合物的說明性實(shí)例。{A}3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺
{B}3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N-乙基苯甲酰胺 {C}3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N，N-二甲基苯甲酰胺 {D}3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N-(2-羥乙基)苯甲酰胺 {E}1-[3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基]甲基]氨基]苯甲?；鶈徇?
{F}2-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 {G}2-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺 {H}2-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺
{I}3-[N-磺甲基-N-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基]苯甲酰胺的鈉鹽 在本發(fā)明中，說明性氨基苯甲酰胺化合物的命名可能與JP-A-55-31027、JP-A-56-18947、JP-A-61-267542、EP-A-9608、EP-A-185368和US4,297,357和4,985,595中所采用的不同，但是這些說明性化合物與其中所公開的化合物相同。
在這些說明性化合物中，有代表性的化合物是化合物{A}，它一般稱作“ecabapide”。
本發(fā)明的用于改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀或者用于調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性的藥物制劑用作用于改善胃炎(特別是慢性胃炎)的消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物，或者用作調(diào)節(jié)消化道(如食管、胃、小腸和大腸等)的能動(dòng)性的藥物，特別是用作胃能動(dòng)性調(diào)節(jié)藥物，尤其是用作胃排空調(diào)節(jié)藥物。
本發(fā)明的用于改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀或者用于調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性的藥物制劑可以通過口服或通過非腸道途徑施用，但是優(yōu)選口服施用。
本發(fā)明的用于改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀或者用于調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性的藥物制劑可以按照已知的制劑技術(shù)制成各種劑型?？梢韵蛑苿┲屑尤牒线m的添加劑如賦形劑、粘合劑和崩解劑等。
可以用作添加劑的賦形劑、粘合劑、崩解劑的實(shí)例描述如下。
合適的賦形劑的實(shí)例包括乳糖、淀粉、結(jié)晶纖維素和輕質(zhì)硅酸酐等。
合適的粘合劑的實(shí)例包括結(jié)晶纖維素、甘露醇、糊精、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮等。
合適的崩解劑的實(shí)例包括淀粉、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈣等。
這些添加劑在本發(fā)明藥物制劑中的用量應(yīng)該是在制劑的劑量范圍內(nèi)無毒，并且不破壞該制劑中所含活性成分的療效。
本發(fā)明的用于改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀或者用于調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性的藥物制劑通?？梢灾瞥煽诜┬?，例如膠囊、顆粒、小顆粒、丸劑、粉末和片劑等，其中小顆粒和片劑是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明的用于改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀或者用于調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性的藥物制劑通?？梢砸悦刻烀總€(gè)成人30-600mg活性成分的劑量施用，優(yōu)選75-600mg/天/成人，更優(yōu)選300mg/天/成人。
當(dāng)本發(fā)明的用于改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀或者用于調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性的藥物制劑以口服劑型給藥時(shí)，可以在飯前、飯間或飯后服用，每天1次或者根據(jù)日劑量分為每天2-3次給藥。
本發(fā)明的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽毒性很低，因?yàn)樵谛∈蠹毙远拘詫?shí)驗(yàn)中評(píng)估的口服后LD50值為2g/kg或者更高(JP-A-55-31027、JP-A-56-18947、JP-A-61-267542、EP-A-9608、EP-A-185368和US4,297,357和4,985,595)，因此該化合物給人施用是安全的。實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下列實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不僅限于此。在下列實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例中，使用上述化合物A，即3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺。
實(shí)施例1按照日本藥典有關(guān)制劑的一般規(guī)定中在“片劑”部分所述的方法制備下列配方的未包衣片。成分 用量化合物A 100mg賦形劑 73mg崩解劑6mg粘合劑7mg潤滑劑4mg色素 微量總量/每片 190mg用10mg主要由水溶性膜基質(zhì)組成的膜將如此制備的每個(gè)未包衣片包衣，并用作試驗(yàn)藥物制劑。
實(shí)施例2
按照日本藥典有關(guān)制劑的一般規(guī)定中在“片劑”部分所述的方法制備下列配方的未包衣片。成分 用量化合物A 100mg賦形劑38mg崩解劑 5mg粘合劑 5mg潤滑劑 2mg色素 微量總量/每片150mg用8mg主要由水溶性膜基質(zhì)組成的膜將如此制備的每個(gè)未包衣片包衣，并用作試驗(yàn)藥物制劑。
實(shí)施例3按照日本藥典有關(guān)制劑的一般規(guī)定中在“片劑”部分所述的方法制備下列配方的未包衣片。成分 用量化合物A 100mg賦形劑 9mg崩解劑 6mg粘合劑 4mg潤滑劑 1mg色素 微量總量/每片120mg
用7mg主要由水溶性膜基質(zhì)組成的膜將如此制備的每個(gè)未包衣片包衣，并用作試驗(yàn)藥物制劑。[試驗(yàn)實(shí)施例]試驗(yàn)實(shí)施例1在縮膽囊素(CKK)引起的延遲胃排空模型中對(duì)胃排空的影響(酚紅法)在禁食過夜后，將6-7周齡的雄性SlcddY小鼠(體重20-30g；SLC，Shizuoka，Japan)分成6組一組施用縮膽囊素而不進(jìn)行藥物處理(表1中的1號(hào))，幾組在施用化合物A后施用縮膽囊素(2-4號(hào))，一組在施用西沙必利作為陽性對(duì)照后施用縮膽囊素(5號(hào))，一組既不施用縮膽囊素也不進(jìn)行藥物處理(6號(hào))。每組中使用5-15只小鼠。
首先，在施用酚紅前90分鐘，分別以1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的劑量給化合物A施用組(2-4號(hào))的小鼠口服懸浮在0.5％羧甲基纖維素中的化合物A，以3mg/kg的劑量給作為陽性對(duì)照藥物施用組(5號(hào))的小鼠口服懸浮在0.5％羧甲基纖維素中的西沙必利，給不進(jìn)行藥物處理的縮膽囊素施用組(1號(hào))的小鼠和既不進(jìn)行藥物處理也不進(jìn)行縮膽囊素處理的一組(6號(hào))口服0.5％羧甲基纖維素。接著，在施用酚紅前5分鐘，將溶解于蒸餾水中、然后用生理鹽水稀釋的縮膽囊素(CCK8s，由Sigma制造)以5μg/kg的劑量給每個(gè)給藥組小鼠腹膜內(nèi)用藥。其后，以0.2mg/0.3ml/小鼠的劑量將溶于1％甲基纖維素中的酚紅口服給藥。施用酚紅30分鐘后，將每只小鼠斷頸處死，切除胃，測量所切除胃中殘留酚紅的量，并通過下式計(jì)算胃排空率(％)。
胃排空率(％)＝[1-(從用藥小鼠中回收的酚紅/X)]×100(X是殘留在從每只剛剛施用了酚紅后即處死的小鼠切除的胃中的回收酚紅的平均值)表1藥物(在施用 施用CCK胃排空率組號(hào)PR前90分鐘) (在施用PR前5分鐘)(％)1- + 21.3±3.2化合物A2 1mg/kg+ 24.8±2.13 3mg/kg+ 27.6±4.2410mg/kg+ 40.5±6.9西沙必利5 3mg/kg+ 36.7±6.86- - 78.5±5.9(注意)在所有各組小鼠(1-6號(hào))中，每種藥物均是在施用PR(酚紅)前90分鐘施用，CCK(縮膽囊素)在施用PR前5分鐘施用。在施用PR前30分鐘測定胃排空率。
表1清楚地說明，通過腹膜內(nèi)施用5μg/kg縮膽囊素可以將小鼠的胃排空率降低至1/3或更低。與這些胃排空率降低了的小鼠相比，當(dāng)以1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg的劑量施用化合物A時(shí)，小鼠的胃排空率以劑量依賴的方式得到改善。
試驗(yàn)實(shí)施例2在多巴胺引起的延遲胃排空模型中對(duì)胃排空的影響(酚紅法)
在禁食過夜后，將6-7周齡的雄性SlcddY小鼠(體重28-32g；SLC，Shizuoka，Japan)分成7組即一組施用多巴胺而不進(jìn)行藥物處理(表2中的1號(hào))，幾組在施用化合物A后施用多巴胺(2-5號(hào))，一組在施用西沙必利作為陽性對(duì)照后施用多巴胺(6號(hào))，以及一組既不施用多巴胺也不進(jìn)行藥物處理(7號(hào))。每組中使用7只小鼠。
首先，在施用酚紅前90分鐘，分別以0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg或0.3mg/kg的劑量給化合物A施用組(2-5號(hào))的小鼠口服懸浮在0.5％羧甲基纖維素中的化合物A，以3mg/kg的劑量給作為陽性對(duì)照藥物施用組(6號(hào))的小鼠口服懸浮在0.5％羧甲基纖維素中的西沙必利，給不進(jìn)行藥物處理的多巴胺施用組的小鼠(1號(hào))和既不進(jìn)行藥物處理也不進(jìn)行多巴胺處理的一組(7號(hào))口服0.5％羧甲基纖維素。接著，在施用酚紅前5分鐘，將溶解于蒸餾水中、然后用生理鹽水稀釋的多巴胺以30mg/kg的劑量給每個(gè)給藥組小鼠腹膜內(nèi)用藥。其后，以0.2mg/0.3ml/小鼠的劑量將溶于1％甲基纖維素中的酚紅口服給藥。施用酚紅30分鐘后，將每只小鼠斷頸處死，切除胃，測定所切除胃中殘留酚紅的量，并通過下式計(jì)算胃排空率(％)。
胃排空率(％)＝[1-(從用藥小鼠中回收的酚紅/X)]×100(X是殘留在從每只剛剛施用了酚紅后即處死的小鼠切除的胃中的回收酚紅的平均值)
表2藥物(在施用 施用多巴胺 胃排空率組號(hào)PR前90分鐘) (在施用PR前5分鐘)(％)1-+ 2.4±2.4化合物A2 0.01mg/kg + 6.9±4.73 0.03mg/kg + 21.2±6.14 0.1mg/kg + 18.1±8.35 0.3mg/kg + 36.2±10.2西沙必利6 3mg/kg+ 23.4±6.67-- 52.2±10.2(注意)在所有各組(1-7號(hào))小鼠中，每種藥物均在施用PR(酚紅)前90分鐘施用，多巴胺在施用PR前5分鐘施用。在施用PR前30分鐘測定胃排空率。
表2清楚地說明，通過腹膜內(nèi)施用30mg/kg多巴胺可以將小鼠的胃排空率降低至1/20或更低。與這些胃排空率降低了的小鼠相比，當(dāng)以0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg或0.3mg/kg的劑量施用化合物A時(shí)，小鼠的胃排空率得到改善。
試驗(yàn)實(shí)施例3對(duì)患者的主觀癥狀和胃排空的影響在該試驗(yàn)中對(duì)總共8位被診斷為慢性胃炎等沒有胃的器質(zhì)性變化的患者進(jìn)行檢查，每位患者主訴有中等或更強(qiáng)的慢性上腹脹滿癥狀，且有其它的消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀如胃悶、惡心、嘔吐、厭食和胃灼熱等，還顯示出延遲胃排空。
使每位患者每天3次在早餐、午餐和晚餐前15-30分鐘服用2片實(shí)施例1的藥物制劑(600mg化合物A/天)，連續(xù)服用兩星期。在服藥前和服藥2星期后檢查主觀癥狀(表3)，并且在服藥前和服藥2星期后檢查胃排空情況(表4)。
通過服藥前和服藥2星期后檢查所存在的癥狀確定主觀癥狀。
按照Heading等人的醋氨酚法檢查胃排空狀況(參見Br.J.Pharmacol.47415-421(1973))。即使禁食過夜、不施用任何藥物的每位患者在上午9點(diǎn)取食試驗(yàn)食物(200ml液體天然食物OKUNOS-A，與1.5g醋氨酚充分混合)，然后坐著，不吃不喝，直到檢查完成。在用藥前和用藥后45分鐘收集肝素化的血樣。其后從每份血樣中分離血清，通過高效液相色譜法(HPLC)測定血清醋氨酚濃度。所得結(jié)果示于表3和4中。
表3試驗(yàn)的癥狀消失的病例(b)癥狀 病例(a)/試驗(yàn)的病例(a)上腹部痛 4 4/4胃部不快感 4 4/4腹脹 7 7/7厭食 3 3/3胃灼熱 2 2/2惡心 4 4/4嘔吐 3 3/3
(注意)當(dāng)同一患者主訴多種癥狀時(shí)，他們被加入各個(gè)病例中。(a)用藥前的病例數(shù)(b)用藥2周后癥狀消失的病例數(shù)表4血清醋氨酚濃度(μg/m1)編號(hào)施用前施用后17.67.628.4 10.138.0 12.846.17.856.97.366.68.175.28.584.67.1如表3和4所示，給1-8號(hào)患者施用化合物A使得在用藥2周后主觀癥狀完全消失，并且8位患者中有7位改善了胃排空狀況。工業(yè)實(shí)用性由于本發(fā)明的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽在改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀或調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性方面具有極好的功效，顯然它可以用作改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀或調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性的藥物制劑。
權(quán)利要求
1.用于改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物制劑，該制劑含有下面式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分 其中每個(gè)R1和R2獨(dú)立地為低級(jí)烷氧基；R3是氫原子、低級(jí)?；⒌图?jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基或式-X-SO3M基團(tuán)，其中X是低級(jí)亞烷基，M是堿金屬或堿土金屬；R4是氫原子、鹵原子或低級(jí)烷氧基；R5是氨基、嗎啉代基或低級(jí)烷氨基，其中所述低級(jí)烷氨基的烷基部分可以帶有羥基；n是1-6的整數(shù)。
2.用于改善胃炎的消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分。
3.用于改善慢性胃炎的消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分。
4.用于治療消化系統(tǒng)不明確主訴的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分。
5.用于治療非潰瘍性消化不良的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分。
6.用于調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分。
7.用于調(diào)節(jié)胃能動(dòng)性的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分。
8.用于促進(jìn)胃能動(dòng)性的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分。
9.用于調(diào)節(jié)胃排空的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分。
10.用于加速胃排空的藥物制劑，該制劑含有式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽作為活性成分。
11.用于改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物制劑，該制劑含有3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺作為活性成分。
12.用于改善胃炎的消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物制劑，該制劑含有3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺作為活性成分。
13.用于改善慢性胃炎的消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物制劑，該制劑含有3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺作為活性成分。
14.用于治療消化系統(tǒng)不明確主訴的藥物制劑，該制劑含有3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺作為活性成分。
15.用于治療非潰瘍性消化不良的藥物制劑，該制劑含有3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺作為活性成分。
16.用于調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性的藥物制劑，該制劑含有3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基]甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺作為活性成分。
17.用于調(diào)節(jié)胃能動(dòng)性的藥物制劑，該制劑含有3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺作為活性成分。
18.用于促進(jìn)胃能動(dòng)性的藥物制劑，該制劑含有3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺作為活性成分。
19.用于調(diào)節(jié)胃排空的藥物制劑，該制劑含有3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺作為活性成分。
20.用于加速胃排空的藥物制劑，該制劑含有3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺作為活性成分。
21.單位劑型的藥物組合物，該組合物在每單位劑量中含有調(diào)節(jié)具有異常消化道能動(dòng)性的脊椎動(dòng)物的消化道能動(dòng)性有效量的式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽。
22.權(quán)利要求21的單位劑型的藥物組合物，其中式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽是3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基]甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺或其鹽。
23.調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性的方法，該方法包括給具有異常消化道能動(dòng)性的脊椎動(dòng)物施用調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性有效量的式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽。
24.權(quán)利要求23的調(diào)節(jié)消化道能動(dòng)性的方法，其中式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽是3-[[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鵠甲基]氨基-N-甲基苯甲酰胺或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于改善消化系統(tǒng)有關(guān)癥狀的藥物制劑。本發(fā)明使用下面式(1)所表示的氨基苯甲酰胺化合物或其鹽，其中每個(gè)R
文檔編號(hào)A61K31/185GK1125397SQ94192407
公開日1996年6月26日 申請(qǐng)日期1994年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月28日
發(fā)明者淺野昌英, 中島和彥, 古濱和久, 畑中聰, 瓦林桂子 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社