專利名稱：新型藥劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于治療牛皮癬和尖銳濕疣的新型藥劑，主要是乳膏形式的藥劑，其中含有鬼臼毒作為活性成分。本發(fā)明也涉及將這種制劑制成用于治療牛皮癬和尖銳濕疣的乳膏。
EP-B1-119 852公開了一種用于治療尖銳濕疣的鬼臼毒制劑。這些制劑含有鬼臼毒和至少一種選自亞烷基二醇和聚亞烷基二醇的二元醇。
US-A-4，788，216公開了一種治療牛皮癬的方法，是用鬼臼毒進(jìn)行給藥。其中提到可以采用乳膏的形式，但是并沒有給出具體的藥劑。
現(xiàn)存的鬼臼毒藥劑在藥效和穩(wěn)定性方面需要加以改善。而這種改進(jìn)通過本發(fā)明得以實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的目的是提供一種具有良好臨床效果和穩(wěn)定性的用于治療牛皮癬和尖銳濕疣的制劑。
根據(jù)本發(fā)明，出人預(yù)料地發(fā)現(xiàn)鬼臼毒和一種或多種甘油三酯組成的組合物可以形成穩(wěn)定的制劑，它對(duì)牛皮癬和尖銳濕疣具有良好的療效，且副作用很小。這種制劑最好是乳膏或軟膏的形式，其中甘油三酯與水相一同乳化。
用于治療牛皮癬時(shí)，該制劑應(yīng)含有0.02-1%(重量)鬼臼毒，較好含0.05-0.5%(重量)鬼臼毒，最好含約0.1%(重量)鬼臼毒。因于治療牛皮癬通常需要很長(zhǎng)的周期，保持低濃度的鬼臼毒是很重要的，以避免不希望的副作用。
在本說明書和權(quán)利要求書中，除非另有說明，所有百分?jǐn)?shù)都是重量百分?jǐn)?shù)，均以制劑的總重量為基準(zhǔn)。
用于治療尖銳濕疣時(shí)，該制劑應(yīng)該含有0.02-1%(重量)鬼臼毒，較好的是含0.15-0.5%(重量)鬼臼毒，最好含約0.3%(重量)鬼臼毒。
所述制劑通常含3-15%(重量)一種或多種甘油三酯，最好含約10%(重量)。優(yōu)選具有中等鏈長(zhǎng)(每個(gè)分子鏈含6-14個(gè)碳原子)的液體甘油三酯，最好是辛/癸酸的甘油三酯(分級(jí)的椰子油)。一種市售的這類分級(jí)椰子油商品名為Miglyol。
除了鬼臼毒和一種或多種液體甘油三酯外，所述制劑還含有50-85%(重量)水，以及輔助物質(zhì)，如乳化劑，鋪展劑，防腐劑，抗氧劑和保持pH于給定水平的緩沖劑。用于治療牛皮癬的制劑也可以含有二元醇或多元醇。
適用的乳化劑包括以下列商品名出售的產(chǎn)品，Eumlsifier E 2155(聚乙二醇(7)硬脂醚、聚乙二醇(10)硬脂醚和十八烷醇)，Brij 72(聚乙二醇(2)硬脂醚)，Brij 721(聚乙二醇(21)硬脂醚)，Arlatone 983 s(聚乙二醇(5)硬脂酸甘油酯)和Arlacel 582(聚乙二醇-丙三醇-異硬脂酸脫水山梨醇酯)。當(dāng)然并不限于上述列舉這些。其它具有類似HLB值(親水-親油平衡值)的非離子乳化劑也可以采用。乳化劑的用量以能夠獲得所需乳化效果為度。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通過簡(jiǎn)單的常規(guī)試驗(yàn)就可以很容易地確定這一用量，根據(jù)所采用的具體乳化體系，乳化劑的用量一般介于3-10%(重量)之間，此值并不是關(guān)鍵性的。
鋪展劑的作用是當(dāng)將制劑涂到皮膚或粘膜上時(shí)幫助其鋪展。一種已知的這類試劑是肉豆蔻酸異丙酯，其它類似的試劑對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言也是已知的。鋪展劑的用量可達(dá)約5%(重量)。
防腐劑和抗氧劑是用來穩(wěn)定該制劑，防止有害的外部影響，如微生物和氧。適用的防腐劑包括羥苯甲酸甲酯(4-羥基苯甲酸甲酯)，羥苯甲酸丙酯(4-羥基苯甲酸丙酯)和山梨酸。防腐劑的用量通?？蛇_(dá)約0.5%(重量)，最好不超過0.2%(重量)。適用的抗氧劑包括叔丁基羥基苯甲醚，叔丁基羥基甲苯，抗壞血酸及其衍生物，如棕櫚酸抗壞血酸酯。但其它適當(dāng)?shù)目寡鮿┮矠楸绢I(lǐng)技術(shù)人員所熟知?？寡鮿┑挠昧亢苌?，通常不超過0.2%(重量)。
為了穩(wěn)定鬼臼毒避免其發(fā)生化學(xué)變化，所述制劑的pH值應(yīng)處于酸性區(qū)域，通常介于2-6，最好在2.6-3.5之間。通過添加適當(dāng)?shù)乃峄蛩峋彌_劑(如磷酸)來實(shí)現(xiàn)這一要求。其它適用的酸或酸緩沖劑也為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。不言而喻，所用的酸或酸緩沖劑必須是藥用可接受的。上述酸或酸緩沖劑的用量應(yīng)該使最終的制劑達(dá)到所需的pH值。
本領(lǐng)域常用的其它已知添加劑也可在本發(fā)明制劑中使用。
上述制劑是局部給藥到牛皮癬患者的患處。用于治療尖銳濕疣時(shí)，該制劑是局部、陰道(睪丸鞘膜)或肛門給藥。用量和施用頻率由醫(yī)生根據(jù)患者的年齡、健康狀況、痛苦程度及其它因素來決定。
在臨床試驗(yàn)中，證明本發(fā)明的藥物制劑具有更高的活性，同時(shí)沒有或很少副作用。
對(duì)于患尖銳濕疣的男性和女性患者，大多數(shù)患者僅經(jīng)過數(shù)周的局部治療便可全愈。此外，采用本發(fā)明的乳膏可以減少治療周期。與對(duì)照劑相比，統(tǒng)計(jì)差別是很顯著的(P＝＜0.05)。
在治療牛皮癬過程中，具有脫屑和硬結(jié)癥狀的患者每日局部涂覆兩次經(jīng)數(shù)周后有明顯好轉(zhuǎn)。每個(gè)患者均在其特定的患處進(jìn)行治療，而其它未處理的部位作為對(duì)照。僅治療四周后，本發(fā)明的乳膏與對(duì)照劑相比顯示出優(yōu)異的效果。這種效果從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度講是很顯著的(P＝＜0.05)。
在兩種情況下，僅觀察到極小的副作用。
下列實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明，其中給出若干本發(fā)明的制劑。這些實(shí)例并不對(duì)本發(fā)明范圍構(gòu)成限制。
在制備下列乳膏過程中，水相和脂肪相是各自分別混合和加熱的。然后將水相加到脂肪相中，接著添加懸浮在一種或多種液體甘油三酯中的活性組分。將該混合物均化，攪拌并冷卻，得到所需的乳膏。
例1 用于治療尖銳濕疣的乳膏脂肪相 克Emulgator E-2155 8十六醇 2十八醇 2肉豆蔻酸異丙酯 2液體石蠟 3分級(jí)椰子油 10丁基羥基苯甲醚 0.008水相水 72.34羥苯甲酸甲酯 0.10羥苯甲酸丙酯 0.03磷酸 1M 0.1山梨酸 0.12活性組分鬼臼毒 0.3例2 用于治療牛皮癬的乳膏脂肪相 克Protegin WX 22分級(jí)椰子油 10肉豆蔻酸異丙酯 3水相水 59.05羥苯甲酸甲酯 0.10羥苯甲酸丙酯 0.03丙二醇 5磷酸 1M 0.1MgSO4·7H2O 0.5山梨酸 0.12活性組分鬼臼毒 0.1Protegin WX是用于乳膏的乳化制劑，它是礦脂、地蠟、氫化蓖麻油、甘油油酸酯、聚甘油(4)硬脂酸酯和叔丁基羥基甲苯的混合物。
例3脂肪相 克Emulsifier W-2155 8十六醇 2十八醇 2分級(jí)椰子油 15液體石蠟 2丁基羥基苯甲醚 0.008水相水 69.64羥苯甲酸甲酯 0.10羥苯甲酸丙酯 0.03磷酸 1M 0.1山梨酸 0.12活性組分鬼臼毒 1例4脂肪相 克Brij 72 3Brij 721 2十六醇 2硬脂酸 1.5分級(jí)椰子油 9丁基羥基苯甲醚 0.008水相水 81.64羥苯甲酸甲酯 0.10羥苯甲酸丙酯 0.03磷酸 1M 0.1山梨酸 0.12活性組分鬼臼毒 0.5例5 用于治療尖銳濕疣的乳膏脂肪相 克Arlatone 983 S 5十六醇 2硬脂酸 1.5分級(jí)椰子油 3液體石蠟 2丁基羥基苯甲醚 0.008水相水 82.10羥苯甲酸甲酯 0.10羥苯甲酸丙酯 0.03磷酸 1M 0.1丙二醇 4山梨酸 0.12活性組分鬼臼毒 0.04例6脂肪相 克Arlacel 582 10肉豆蔻酸異丙酯 3液體石蠟 10分級(jí)椰子油 12丁基羥基苯甲醚 0.008水相水 59.89丙二醇 4MgSO4·7H2O 0.5磷酸 1M 0.1羥苯甲酸甲酯 0.10羥苯甲酸丙酯 0.03山梨酸 0.12活性組分鬼臼毒 0.2權(quán)利要求
1.一種含有鬼臼毒的藥物制劑，其特征在于所述鬼臼毒是懸浮在液體甘油三酯中。
2.按權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于它是乳膏的形式，其中甘油三酯與水相一同被乳化。
3.按權(quán)利要求1或2的藥物制劑，其特征在于該液體甘油三酯其有中等鏈長(zhǎng)，每個(gè)分子鏈含6-14個(gè)碳原子。
4.按權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征在于它的pH值為2-6，最好為2.6-3.5。
5.按權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的藥物制劑，用于治療牛皮癬。
6.按權(quán)利要求5的藥物制劑，其特征在于它含有0.02-1%(重量)，最好0.05-0.5%(重量)的鬼臼毒，以及3-15%(重量)的一種或多種液體甘油三酯。
7.按權(quán)利要求6的藥物制劑，其特征在于它含有0.1%(重量)鬼臼毒和10%(重量)分級(jí)椰子油。
8.按權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的藥物制劑，用于治療尖銳濕疣。
9.按權(quán)利要求8的藥物制劑，其特征在于它含有0.01-1%(重量)，最好0.15-0.5%(重量)的一種或多種液體甘油三酯。
10.按權(quán)利要求9的藥物制劑，其特征在于它含有0.3%(重量)鬼臼毒和10%(重量)的分級(jí)椰子油。
11.按權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征在于它含有不超過0.2%(重量)的抗氧劑。
12.制備上述任一權(quán)利要求所述藥物制劑的方法，包括將各種組分按一定比例相混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療牛皮癬和尖銳濕疣的新型藥物制劑及其制備方法，包括將鬼毒與液體甘油三酯相混合。
文檔編號(hào)A61K31/70GK1049102SQ9010661
公開日1991年2月13日 申請(qǐng)日期1990年7月30日 優(yōu)先權(quán)日1989年7月31日
發(fā)明者庫特·利安德, 簡(jiǎn)·岡津格, 比約耶·羅森 申請(qǐng)人:安納利蒂康有限公司