專利名稱：異惡唑啉-3-酮衍生物作為抗抑郁藥的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及異惡唑啉-3-酮衍生物作為抗抑郁藥的用途。
隨著人口年齡的老化，老年性疾病迅速增加。老年性疾病之一是老年性抑郁癥。的確，老年人自殺人數(shù)的增加已經(jīng)是一個社會問題。于是，越來越需要研制治療老年性疾病的治療劑。
有效的典型抗抑郁藥包括丙咪嗪(10，11-二氫-N，N-二甲基-5H-二苯并〔b，f〕氮雜
-5-丙酰胺)，以及甲苯吡
鹽酸化物(1，2，3，4，10，14b-六氫-2-甲基二苯并〔c，f〕吡嗪〔1，2-a〕氮雜
鹽酸化物)。還需要進一步研制抗抑郁化合物。
本發(fā)明提供一種治療抑郁癥患者的方法，該方法包括服用一種有效量的通式(Ⅰ)化合物
其中或者(a)環(huán)上的虛線(
)是單鍵;
環(huán)外的虛線(
)是雙鍵;
A是氧原子B是通式(Ⅱ)的基團
(其中m是0，n是0或1;
R3、R4以及與它們連接的N原子，代表總數(shù)為5個或6個環(huán)原子的脂環(huán)氨基，其中一個環(huán)原子是所說的N原子，一個環(huán)原子是任意的選自N、O或S的另外的雜原子，所說的脂環(huán)氨基是非取代的，或者，當存在另外的N雜原子時，所說的脂環(huán)氨基在所說的另外的N雜原子上有一個C1-C3烷基取代基);
R1是一個H原子或一個鹵原子;以及R2是一個苯基，一個有至少一個取代基(a)的取代苯基，該取代基(a)選自下面定義的取代基取代基(a)C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵原子、或一個硝基，一個含有一個或多個O、S或N原子作為雜原子的五元或六元雜環(huán)基，或者一個取代的五元或六元雜環(huán)基，它有一個或多個O、S或N原子作為雜原子，并且有至少一個取代基(a);
或者(b)環(huán)上的虛線(
)是雙鍵;
環(huán)外的虛線(
)是單鍵;
A是通式(Ⅱ)的基團
(其中m是1，n是0;
R3和R4可以相同，可以不同，它們分別代表一個H原子;一個C1-C4烷基;一個芐基;一個具有至少一個取代基(b)的取代芐基，取代基(b)的定義如下取代基(b)C1-C3烷基，一個C1-C3烷氧基，一個羥基，鹵原子，一個硝基，一個氨基，或者C2-C4脂肪族羧酰氨基;
一個苯基，或一個具有一個取代基(b)的取代苯基;或者R3、R4和與之相連接的N原子，代表總數(shù)為5個或6個環(huán)原子的脂環(huán)氨基，其中一個環(huán)原子是所說的N原子，一個環(huán)原子是任意選自N、O或S的另外的雜原子，所說的脂環(huán)氨基是非取代的，或者，當存在另外的N雜原子時，所說的脂環(huán)氨基在所說的另外的N雜原子上有一個C1-C3烷基取代基);
R1是一個H原子，一個鹵原子，一個C1-C4烷基，一個C2-C4鏈烯基，一個C2-C4炔基，一個芐基，一個具有至少一個取代基(b)的取代芐基，一個苯基，或者一個具有至少一個取代基(b)的取代苯基;
以及R2是一個H原子，一個C1-C4烷基，一個苯基，一個具有至少一個取代基(b)的取代苯基，一個含有O、S或N原子作為雜原子的五元或六元環(huán)基，或者一個取代的含有O、S或N原子作為雜原子并且有至少一個取代基(b)的五元或六元雜環(huán)基，或者(C)環(huán)上的虛線(＝＝＝＝＝＝＝)是單鍵;
環(huán)外的虛線(＝＝＝＝＝＝＝)是雙鍵;
A是氧原子;
B是通式(Ⅱ)的基團
m是0，n是1;
R3、R4和與之相連接的N原子，代表總數(shù)為5個或6個環(huán)原子的脂環(huán)氨基，其中一個環(huán)原子是所說的N原子、一個環(huán)原子是任意選自N、O或S的另外的雜原子，所說的脂環(huán)氨基是非取代的，或者，當存在另外的N雜原子時，所說的脂環(huán)氨基在所說的另外的N雜原子上有一個C1-C3烷基取代基;
R1和R2，連同它們所連接的碳原子，代表一個與異惡唑環(huán)稠合的苯環(huán)，或者一個與異惡唑環(huán)稠合的取代苯環(huán)，所說的取代苯環(huán)有至少一個選自取代基(b)的取代基;
或者一個該化合物的可藥用酸加成鹽。
已有報導，通式(Ⅰ)范圍內(nèi)的化合物是中樞作用肌肉馳緩藥(歐洲專利說明書273744和334674，分別于1988.7.6和1989.9.27公開)，它們可以改善大腦功能(歐洲專利說明書334674，同上，以及歐洲專利說明書335723，1990.10.4公開)。
在(a)、(b)和(c)不同的定義中，R1是一個氫原子;一個鹵原子，例如F、Cl或Br原子;一個C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或叔丁基;一個C2-C4鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基，2-丁烯基或者2-甲基烯丙基，一個C2-C4炔基，例如乙炔基或2-丙炔基;一個芐基;一個具有至少一個取代基(b)的取代的芐基，該取代基(b)是含1至3個碳原子的一個或多個烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基、含1至3個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基;一個鹵原子，例如F、Cl或Br;一個硝基，一個氨基或者一般含2至4個碳原子的脂肪族酰氨基，例如乙酰氨基或丙酰氨基;一個苯基或者有至少一個取代基(b)的取代苯基;
R2是一個H原子;一個C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或叔丁基;一個苯基、一個含有至少一個取代基(a)的取代苯基，該取代基(a)是含1至3個碳原子的一個或多個烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基，含1至3個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基，一個鹵原子，例如F、Cl或Br原子，或一個硝基，或者有至少一個取代基(b)的苯基，視具體情況而定;一個具有一個或多個O、S或N原子作為雜原子的五元或六元雜環(huán)基，例如呋喃基，噻吩基，噻唑基或吡啶基;或者一個取代的五元或六元雜環(huán)基，它有一個或多個O、S或N原子作為雜原子，并且有至少一個取代基(a)或取代基(b)，視具體情況而定;
或者，R1和R2，連同它們所連接的碳原子，代表一個與異惡唑環(huán)稠合的苯環(huán)，或者一個取代的與異惡唑環(huán)稠合的苯環(huán)，所說的取代苯環(huán)具有至少一個選自取代基(b)的取代基;
R3，R4和與之相連接的N原子代表一個總數(shù)為5個或6個環(huán)原子的脂環(huán)氨基，其中一個環(huán)原子是所說的N原子，一個環(huán)原子是任意選自N、O或S的另外雜原子，所說的脂環(huán)氨基是非取代的，或者，當存在另外的N雜原子時，所說的脂環(huán)氨基在所說的另外的N雜原子上有一個C1-C3烷基取代基，例如嗎啉代基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基或哌啶子基。
或者R3和R4可以相同，可以不同，它們分別代表一個氫原子;一個C1-C4烷基，例如如上所述的那些;一個芐基;或者具有至少一個取代基(b)的取代的芐基;一個苯基;或者具有一個取代基(b)的取代苯基。
優(yōu)選的是，本發(fā)明涉及服用一種有效量的通式(Ⅰa)的化合物，
其中R1a是一個氫原子或一個鹵原子;
R2a是一個苯基，一個具有至少一個取代基(a)的取代的苯基，一個具有一個或多個O、S或N原子作為雜原子的五元或六元雜環(huán)基，或者一個取代的五元或六元雜環(huán)基，它有一個或多個O、S或N原子作為雜原子，并且有至少一個取代基(a);以及R3a、R4a和與之相連接的N原子代表一個總數(shù)為5個或6個環(huán)原子的脂環(huán)氨基，其中一個環(huán)原子是所說的N原子，一個環(huán)原子是任意選自N、O或S的另外的雜原子，所說的脂環(huán)氨基是非取代的，或者，當存在另外的N雜原子時，所說的脂環(huán)氨基在所說的另外的N雜原子上有一個C1-C3烷基取代基;
或者一個該化合物的可藥用酸加成鹽。
本發(fā)明還進一步涉及服用一種通式(Ⅰb)的化合物
其中R1b是一個H原子，一個鹵原子，一個C1-C4烷基，一個C2-C4鏈烯基，一個C2-C4炔基，一個芐基，一個至少有一個取代基(b)的取代芐基，取代基(b)的定義范圍如下取代基(b)C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，羥基，鹵原子，硝基，氨基，或者C2-C4脂肪族羧酰氨基;
一個苯基或一個具有至少一個取代基(b)的取代的苯基;
R2b是一個H原子，一個C1-C4烷基，一個苯基，一個具有至少一個取代基(b)的取代的苯基，一個具有O、S或N原子作為雜原子的五元或六元雜環(huán)基，或者一個取代的五元或六元雜環(huán)基，它具有O、S或N原子作為雜原子并且有至少一個取代基(b);以及R3b和R4b可以相同，可以不同，它們分別代表一個H原子，一個C1-C4烷基，一個芐基，或者有至少一個取代基(b)的取代芐基，苯基或者具有至少一個取代基(b)的取代苯基;或者R3b、R4b和與之相連接的N原子代表一個總數(shù)為5個或6個環(huán)原子的脂環(huán)氨基，其中一個環(huán)原子是所說的N原子，一個環(huán)原子是任意選自N、O或S的另外的雜原子，所說的脂環(huán)氨基是非取代的，或者，當存在另外的N雜原子時，所說的脂環(huán)氨基在所說的另外的N雜原子上有一個C1-C3烷基取代基;
或者一個該化合物的可藥用的酸加成鹽。
本發(fā)明還涉及服用一種通式(Ⅰc)的化合物
其中R1c和R2c，連同它們所連接的C原子，代表一個與異惡唑環(huán)稠合的苯環(huán)，或者一個與異惡唑環(huán)稠合的取代苯環(huán)，所說的取代苯環(huán)具有至少一個選自取代基(b)的取代基;以及R3c、R4c和與之相連接的N原子代表一個總數(shù)為5個或6個環(huán)原子的脂環(huán)氨基，其中一個環(huán)原子是所說的N原子，一個環(huán)原子是任意選自N、O或S的另外的雜原子，所說的脂環(huán)氨基是非取代的，或者，當存在另外的N雜原子時，所說的脂環(huán)氨基在所說的另外的N原子上有一個C1-C3烷基取代基;
或者一個該化合物可藥用的酸加成鹽。
在式(Ⅰa)的化合物中，R1a代表一個H原子，或者一個鹵原子，例如F、Cl或Br原子。
R2a可以代表一個苯基，它是未被取代的，或者可以被至少一個(優(yōu)選一個或兩個)取代基任意地取代，這里的取代基選自取代基(a)，取代基(a)包括含1至3個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基，一個含1至3個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基，一個鹵原子，例如F、Cl或Br原子，或者一個硝基。特別優(yōu)選的取代基包括一個或兩個鹵原子，特別是一個或兩個Cl原子。R2a可以代表一個具有一個或多個O、S或N原子作為雜原子的五元或六元雜環(huán)基，優(yōu)選的是有一個雜原子，或者有至少一個取代基(a)的這樣的五元或六元雜環(huán)基，優(yōu)選的是有一個或二個這樣的取代基。雜環(huán)基的例子包括呋喃基、噻吩基、噻唑基或吡啶基，取代基(a)的例子在上文中有關R1a中給出。
R3a和R4a和與之相連接的N原子代表五元或六元脂環(huán)氨基，例如嗎啉代基，1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基或哌啶子基。
在通式(Ⅰb)的化合物中，R1b可以代表一個H原子，一個鹵原子，例如F、Cl或Br原子;一個含1至4個C原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或叔丁基;一個含2至4個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基或2-甲基烯丙基;一個含2至4個C原子的炔基，例如乙炔基或2-丙炔基;一個芐基;一個被取代基(b)取代的取代芐基，(取代基(b)是含1至3個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基，一個含1至3個碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基;一個鹵原子，例如F、Cl或Br;一個硝基，一個氨基或一般含2至4個碳原子的脂肪族酰氨基，例如乙酰胺基或丙酰胺基);或一個苯基，它可以是非取代的，或者可以被上述的用于所述芐基的取代基(b)任意取代。
R2b代表一個H原子;一個含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體說明見R1b中的烷基;一個苯基，它可以是非取代的，或者可以被如上所述的取代基(b)任意取代;或者一個任意取代的五元或六元雜環(huán)基，它含有一個O、S或N原子，例如呋喃基、噻吩基、噻唑基或吡啶基，任意的取代基是如上所述的取代基(b)。
每個R3b和R4b都代表一個H原子;一個含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體說明見R1b中的烷基;一個芐基或苯基，它是非取代的，或者可被如上所述的取代基(b)任意取代，或者R3和R4以及與其相連接的N原子可以代表五元或六元脂環(huán)氨基，例如嗎啉代基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基或哌啶子基。
在通式(Ⅰc)的化合物中，R1c和R2c以及與它們連接的碳原子，代表一個與異惡唑環(huán)稠合的苯環(huán)，或者一個與異惡唑環(huán)稠合的取代苯環(huán)，取代苯環(huán)含有至少一個取代基，取代基選自C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，羥基，鹵原子，硝基，氨基或C2-C4脂肪族羧酰氨基。這些基團的具體說明參考上面的取代基(b)。
R3c，R4c和與之相連接的N原子代表一個總數(shù)為5個或6個環(huán)原子的脂環(huán)氨基，其中一個環(huán)原子是所說的N原子，一個環(huán)原子是任意選自N、O或S的另外的雜原子，所說的脂環(huán)氨基是非取代的，或者，當存在另外的N雜原子時，在另外的N雜原子上，可以有一個C1-C3烷基。合適的例子包括嗎啉代基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基，1-吡咯烷基或哌啶子基。
特別優(yōu)選的是通式(Ⅰa)的化合物，其中R1a是一個H原子或一個鹵原子，特別是一個H原子;R2a是一個苯基，或者有一個或兩個取代基(尤其是一個或兩個鹵原子)的取代的苯基，例如有一個或兩個Cl原子作為取代基的取代苯基;R3a、R4a和與之相連接的N原子代表一個嗎啉代基;以及該化合物的可藥用的酸加成鹽，特別是該化合物的鹽酸化物加成鹽。
所述通式(Ⅰ)的異惡唑啉-3-酮衍生物的可藥用的酸加成鹽包括例如，無機酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽或硫酸鹽，或有機酸鹽，如草酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽或者甲磺酸鹽。
通式(Ⅰ)的化合物以旋光異構體形式存在，因為存在至少一個不對稱的C原子。本發(fā)明包括這些異構體和它們的混合物，包括外消旋混合物。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物的例子包括下表中的化合物(它們依次編號以供進一步參照)，以及這些化合物的可藥用鹽，尤其是這些化合物的鹽酸鹽。在表中，對通式(Ⅰa)的化合物(其中R3a和R4a以及與之相連接的N形成了一個脂環(huán)氨基)，在R3a和R4a下有一個單獨的條目。同樣的考慮也適用于其它化學式化合物的取代基。
在表中，使用了下列縮寫
phe 苯基Pyrd 吡咯烷基Mor 嗎啉代基Piz 哌嗪基Me 甲基Pip 哌啶基Nox 硝基MeO 甲氧基Thi 噻吩基Et 乙基Pr 丙基iPr 異丙基Bu 丁基iBu 異丁基sBu 仲丁基tBu 叔丁基Hex 己基Bz 芐基All 烯丙基Buen 丁烯基Pryn 丙炔基通式(Ⅰa)的化合物
編號 R1aR2aR3aR4a1 H Phe 1-Pyrd2 H Phe Mor3 H Phe 1-Piz4 H Phe 4-Me-1-Piz5 H Phe 1-Pip6 Cl Phe 1-Pyrd7 Cl Phe Mor8 Cl Phe 1-Piz9 Cl Phe 4-Me-1-Piz10 Cl Phe 1-Pip11 H 4-Clphe Mor12 H 3-Clphe Mor13 H 4-Noxphe Mor14 H 4-MeOphe Mor15 H 3-MeOphe Mor16 H 2-MeOphe Mor17 H 4-OHPhe Mor
編號 R1aR2aR3aR4a18 H 4-Flphe Mor19 H 2，4-diClphe Mor20 H 2-Thi Mor21 H 3-Pyr Mor22 H (S)-4-Clphe Mor通式(Ⅰb)的化合物
編號 R1bR2bR3bR4b23 H Phe H H24 H Phe H Me25 H Phe H Et26 H Phe H Pr27 H Phe H iPr28 H Phe H Bu29 H Phe H iBu30 H Phe H sBu31 H Phe H HeX32 H Phe H Phe33 H Phe H Bz
34 H Phe Me Me35 H Phe 1-Pyrd36 H Phe Mor37 H Phe 1-Piz38 H Phe 4-Me-1-Piz39 H Phe 1-Pip40 Cl Phe H H41 Cl Phe H Me42 Cl Phe H Et43 Cl Phe H Pr44 Cl Phe H iPr45 Cl Phe H Bu46 Cl Phe H iBu47 Cl Phe H sBu48 Cl Phe H tBu49 Cl Phe H Phe50 Cl Phe H Bz51 Cl Phe Me Me52 Cl Phe 1-Pyrd53 Cl Phe Mor54 Cl Phe 1-Piz55 Cl Phe 4-Me-1-Piz56 Cl Phe 1-Pip57 Me Phe H
58 Me Phe Mor59 iPr Phe Mor60 iBu Phe Mor61 All Phe Mor62 2-Buen Phe Mor63 2-Pryn Phe Mor64 Phe Phe Mor65 Bz Phe Mor66 H H Mor67 H Et H H68 H Me Mor69 H Pr Mor70 H iPr Mor71 H Bu Mor72 H iBu Mor73 H sBu Mor74 H tBu Mor75 Cl Me Mor76 H 4-ClPhe Mor77 H 3-ClPhe Mor78 H 4-NoxPhe Mor79 H 4-MeOPhe Mor80 H 3-MeOPhe Mor81 H 2-MeOPhe Mor
82 H 4-OHPhe Mor83 H 4-FlPhe Mor84 H 2，4-diClPhe Mor85 H 2-Thi Mor86 H 3-Pyr Mor通式(Ⅰd)的化合物
編號 R3dR4dR5R6R7R887 H H H H H H88 H H H Cl H H89 H Et H H H H90 H Pr H H H H91 H iPr H H H H92 H Bu H H H H93 H iBu H H H H94 H sBu H H H H95 H tBu H H H H96 H Phe H H H H97 H Bz H H H H
98 Me Me H H H H99 1-Pyrd H H H H100 Mor H H H H101 1-Piz H H H H102 4-Me-1-Piz H H H H103 1-Pip H H H H104 H Me H H H Cl105 H Et H H H Cl106 H Pr H H H Cl107 H iPr H H H Cl108 H Bu H H H Cl119 H iBu H H H Cl110 H sBu H H H Cl111 H tBu H H H Cl112 H Phe H H H Cl113 H Bz H Cl H H114 H Me H Cl H H115 1-Pyrd H Cl H H116 Mor H Cl H H117 1-Piz H Cl H H118 4-Me-1-Piz H Cl H H119 1-Pip H Cl H H120 H H H Cl H H121 H H H H H Me
122 H H H NH2H H123 H H H NHCOCH3H H124 H H H OMe H H化合物2、11、12、18、19和22，以及它們的鹽酸化物是優(yōu)選的，化合物11和12以及它們的鹽酸化物是最優(yōu)選的。
藥理學試驗已經(jīng)表明，本發(fā)明所述的通式(Ⅰ)的化合物具有抗利血平活性，并且能夠加強服用單胺前體(例如L-DOPA和L-5-HTP)后的自發(fā)性運動。下面具體說明試驗中所使用的步驟1.對利血平引起的鼠上瞼下垂的影響采用雄性ddY鼠(4周齡，體重22-27g)，劃分成需要的組，每組包括3-6只鼠。將試驗化合物溶解或懸浮在適宜的溶劑中(生理鹽水，0.5%CMC或1%二甲亞砜溶液)，在用利血平治療之前，立即口服該試驗化合物。以同樣的方式給對照組的鼠服用相應的賦形劑。將一種參照化合物，丙咪嗪鹽酸化物，也溶解在生理鹽水中，并以同樣的方式服用。
將裝有試驗溶液的小瓶用數(shù)字編號，貼上標簽，以隨機次序服用，于是記號者不知道哪些樣品給了哪些鼠。
然后，給鼠皮下注射2mg/kg劑量的利血平，90分鐘后，記錄上瞼下垂的程度。根據(jù)鼠從籠子中取出時的眼睛的形狀，對上瞼下垂的程度分級評分。
0 如正常的圓眼形1 1/3眼瞼閉合2 2/3眼瞼閉合3 眼瞼閉合根據(jù)下述方程的得分來計算每個單位劑量的抑制率抑制率(%)＝(1- (給予試驗化合物組的總分數(shù))/(給予賦形劑的對照組的總分數(shù)) )×100%根據(jù)下述關系對抑制率評分抑制率 分數(shù)71%或更多 +41%至70% ±40%或更少 -對利血平引起的鼠上瞼下垂的拮抗作用結果化合物 劑量(mg/kg) 鼠數(shù) 抑制率(%) 分數(shù)化合物11 3 6 50 ±化合物11 10 6 56 ±化合物11 30 6 72 +化合物22 3 6 56 ±化合物22 10 6 81 ±化合物22 30 6 100 +化合物36 100 3 71 +化合物53 30 3 55 ±化合物76 100 3 71 +化合物87 30 3 75 +化合物87 100 3 100 +丙咪嗪鹽酸 30 6 61 ±
2.化合物對使用L-DOPA治療的鼠的自發(fā)性運動活性的加強作用采用雄性ddY鼠(5周齡，體重30-33g)，劃分為組，每組有5只鼠(實驗1)或15只鼠(實驗2)。按照抗利血平研究中所述方法制備試驗化合物，并在服用MK-486之前20分鐘，口服該試驗化合物。以同樣的方法給對照組動物服用鹽水。為了防止L-DOPA在外周位置分解，在鼠的腹膜內(nèi)以20mg/kg的劑量注射MK-486(甲基多巴肼)，并在30分鐘后在腹膜內(nèi)注射L-DOPA。鼠關在籠子中，放在運動活性計數(shù)器(AUTOMEX-11)上，一個籠子關1只鼠(實驗1)或一個籠子關3只鼠(實驗2)。在1小時中測定自發(fā)性運動活性，并且從5個計數(shù)計算每個單位劑量的平均運動活性。采用學生式雙蹤t-試驗(Student′s two-tailed t-test)，對與對照組相對應的用化合物治療的鼠的自發(fā)性運動活性進行統(tǒng)計分析。
化合物對使用L-DOPA治療的鼠的自發(fā)性運動活性的加強作用結果化合物 劑量 鼠數(shù) 平均運動活性 P(mg/kg) (+/- S.E.)對照 - 5 160(+/-128)化合物11 50 5 3355(+/-878) ＜0.05對照 - 15 666(+/-137)化合物22 50 15 6013(+/-629) ＜0.001如上所示，化合物11，特別是它的(S)異構體，即化合物22，在50mg/kg的劑量下，顯著加強了用L-DOPA治療的自發(fā)性運動活性。
3.化合物對用L-5-HTP治療的鼠的自發(fā)性運動活性的加強作用采用雄性ddY鼠(4周齡，體重22-25g)，劃分為組，每組有15只鼠。在腹膜內(nèi)注射MK-486(20mg/kg)之前，口服試驗化合物制劑或賦形劑(對照組)。在注射MK-485后30分鐘，腹膜內(nèi)注射L-5-HTP(100mg/kg)。注射L-5-HTP后15分鐘測定自發(fā)性運動活性。為此，將3只鼠放在一個運動計數(shù)器(Automex)中1小時，記下總數(shù)。對每個劑量的5個這樣的裝置，以消除每個裝置的靈敏度的差別。因此對每個劑量總共使用15只鼠。從每個劑量的5個測量值來計算平均數(shù)和SE，并且采用學生式雙蹤t-試驗進行與對照組相對應的統(tǒng)計分析。
化合物對用L-5-HTP治療的鼠的自發(fā)性運動活性的加強作用結果化合物 劑量 平均自發(fā)性運動活性 P(mg/kg)鹽水 - 2147(+/-334)化合物22 3 3544(+/-318) ＜0.01如上所示，3mg/kg劑量的化合物22，即化合物11的(S)異構體顯著加強了用L-5-HTP治療后的自發(fā)性運動活性(P＜0.01)。
4.急性毒性化合物11、36(以其鹽酸化物形式)、53、76和87分別溶解在0.5%的CMC溶液中，以300mg/kg的劑量給5只鼠口服。持續(xù)觀察5天，沒有發(fā)現(xiàn)特殊的癥狀，所有的鼠都存活了。
從這些結果可以看到，通式(Ⅰ)的化合物顯示低毒性，不引起昏睡，并且具有抗抗抑郁活性，例如抗利血平活性和L-DOPA促進活性。有證據(jù)進一步表明本發(fā)明的化合物不具有抗膽堿能活性(膽堿能活性顯然是由丙咪嗪造成的)，而且本發(fā)明化合物的作用方式與甲苯吡
明顯不同。
本化合物在臨床上可通過非腸道途徑或通過口服給藥?？诜摶衔镲@示出良好的吸收性，尤其因為鹽酸化物或其它鹽在水中是可溶的。舉例來說，口服包括片劑、膠囊、顆粒、粉末、糖漿等形式，合適的非腸道途徑制劑包括注射液，栓劑等。
可按照常規(guī)方式，使用本領域的工藝中眾所周知的輔藥，例如一種或多種賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味藥等，制備本發(fā)明的藥物制劑。藥量可以依據(jù)病人的癥狀、年齡、體重和其它因素而定，但就成人口服的情形，通常一次服用3mg-100mg，優(yōu)選10-50mg劑量的該活性化合物，每日一至三次。
可以按照文獻中已經(jīng)報導的方法制備通式(Ⅰ)的異惡唑啉-3-酮衍生物及其鹽。例如，可以采用下述專利說明書中所描述的方法和原料來制備本化合物歐洲專利說明書273744，歐洲專利說明書334674，歐洲專利說明書335723，日本專利公開昭56-34674，日本專利公開昭52-31070和日本專利公開昭55-83766，以及其它文獻中公開的內(nèi)容在此引入作為參考。
下面的實施例說明從已知的起始化合物或從使用類似于那些用于已知化合物的方法所制備的起始化合物制備本發(fā)明的典型化合物。下文還給出了配方的實施例。還包括一個制備起始化合物的參照實施例。
實施例1(S)-5-(對-氯苯基)-2-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-異惡唑啉-3-酮鹽酸化物1-(a)∶(R)-2-(3-氯-2-羥丙基)-5-(對氯苯基)-異惡唑啉-3-酮在80℃下，將5-(對-氯苯基)-3-羥基異惡唑(80.0g)緩慢地加至(R)-(一)3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷(50.0g)的甲苯溶液(80ml)中，在80-85℃，將反應溶液攪拌20小時。反應溶液冷卻后，用冷甲苯(200ml)洗滌沉積的結晶沉淀，得到85.8g所需產(chǎn)品。
產(chǎn)率72.8%，熔點135-136℃元素分析，C12H11NO3Cl2計算值C，50.02;H，3.85;N，4.86;Cl，24.61og。
觀測值C，50.09;H，3.98;N，4.89;Cl，24.55。
紅外(IR)譜 λ最大值(KBr)cm-13231，1642，1628核磁共振譜(CDCl3)δppm3.56-3.76(2H，多重譜線)4.10-4.40(3H，多重譜線)6.05 (1H，單線)7.48 (2H，雙線，J＝9.0HZ)
7.60 (2H，雙線，J＝9.0HZ)1-(b)(S)-5-(對-氯苯基)-2-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-異惡唑啉-3-酮在由步驟1-(a)得到的80.0g產(chǎn)品的乙醇溶液(800ml)中，將嗎啉(29.0g)和碳酸鉀(46.0g)回流6小時。冷卻后，減壓濃縮反應液，將得到的殘余物溶解在乙酸乙酯(800ml)中，然后用10%的氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。在減壓濃縮反應溶液后，將所得固體用乙酸乙酯重結晶，得到84.3g所需產(chǎn)品。
產(chǎn)率89.8%，熔點121-123℃元素分析，C16H19N2O4Cl;
計算值C，56.72;H，5.65;N，8.27;Cl，10.46觀測值C，56.69;H，5.77;N，8.14;Cl，10.19IR譜 λ最大值(KBr)cm-13326，1655，1636NMR譜(CDCl3)δppm2.40-2.75(2H×3，多重譜線)3.72 (2H×2，三重線，J＝6.0HZ)6.02 (1H，單線)7.46 (2H，雙線，J＝9.0HZ7.60 (2H，雙線，J＝9.0HZ)
1-(c)(S)-5-(對氯苯基)-2-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-異惡唑啉-3-酮鹽酸化物在5℃，將4NHCl/二惡烷緩慢地滴至由步驟1-(b)得到的60.0g產(chǎn)品的乙醇溶液中，將反應溶液攪拌5分鐘。在減壓濃縮反應溶液后，將所得到的固體用乙醇重結晶，得到61.5g所需的產(chǎn)品。
產(chǎn)率92.5% 熔點210-213℃(分解)元素分析C16H20N2O4Cl2;
計算值C，51.21;H，5.37;N，7.47;d，18.90。
觀測值C，51.15;H，5.27;N，7.59;Cl，18.66。
IR譜 λ最大值(KBr)cm-13266，1671。
NMR譜(CDCl3)δppm3.05-40 (2H×5，多重譜線)，3.95 (1H，雙線，J＝2.4HZ)，3.97 (1H，單線)，4.33-4.43(1H，多重譜線)，6.07 (1H，單線)，7.33 (2H，雙線，J＝9.0HZ)7.60 (2H，雙線，J＝9.0HZ)28〔a〕D-2.0°(C＝1.0，H2O)。
實施例2
3-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-5-苯基異惡唑鹽酸化物2-(a)3-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-5-苯基異惡唑將40.0g 3-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-5-苯基異惡唑溶解在乙醇(400ml)中，向該溶液中加入17.6g嗎啉，并將混合物加熱回流5小時，隨后減壓濃縮。所得固體用乙酸乙酯重結晶，獲得50.0g本標題的化合物，其熔點為123-124℃，呈無色柱狀。
IR譜(KBr)cm-13190，1624，1511，1440NMR譜(CDCl3)δppm2.30-2.85(2H×3，多重譜線)，3.20-3.70(1H，寬譜帶)3.73 (2H×3，三重線，J＝4.5)，3.90-4.55(1H，多重譜線)，4.15-4.50(2H，多重譜線)，6.18 (1H，單線)，7.35-7.85(5H，多重譜線)。
2-(b)3-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-5-苯基-異惡唑鹽酸化物將5.00g 3-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-5-苯基異惡唑溶解在乙酸乙酯(200ml)中，向該溶液中加入4NHCl/二惡烷溶液(5.0ml)，并在室溫下將混合物攪拌10分鐘。減壓濃縮反應混合物，獲得5.21g本標題的化合物，其熔點為149-150℃，呈無色粉狀結晶。
IR譜(KBr)cm-13215，1625，1513，1461。
NMR譜(D2O)δppm3.66-4.13(2H×3，多重譜線)，4.50 (2H×2，三重線，J＝4.5)，4.69 (2H，雙重線，J＝4.5)，4.80-5.20(1H，多重譜線)，6.83 (1H，單線)，7.80-8.30(5H，多重譜線)。
實施例3-8按照與實施例2相同的方法，合成下表中列出的實施例3-8的化合物。
實施例 化合物 熔點(℃)3 4-氯-3-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-5-苯基異惡唑 75-764 5-(對氯苯基)-3-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)異惡唑 114-1155 3-(3-正己基氨基-2-羥基丙氧基)-5-苯基異惡唑 115-1166 5-(間氯苯基)-3-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)異惡唑 76-77
7 4-氯-3-(2-羥基-3-嗎啉代丙 200-202氧基)-5-苯基異惡唑鹽酸化物 (分解)8 3-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-4-甲基-5-苯基異惡唑 94-95實施例92-(3-氨基甲酰氧-2-羥丙基)-5-氯苯并異惡唑啉-3-酮將1.00g 5-氯-2-(2，3-二羥丙基)-1，2-苯并異惡唑啉-3-酮溶解在四氫呋喃(20ml)中，向該溶液中加入0.40g氯甲酸三氯甲酯，并在室溫下攪拌該混合物。30分鐘后，將反應混合物冷卻至5℃，隨后滴加0.42g三乙胺。在同樣的溫度下攪拌30分鐘，加入5.0ml 28%的氨溶液。此外，在室溫攪拌2小時后，將反應混合物加熱回流3小時，然后減壓濃縮。殘余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用10%NaCl溶液洗滌該溶液。將有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑。減壓蒸餾掉溶劑并且用柱色譜法(展開溶劑乙酸乙酯)，通過硅膠純化殘余物，獲得0.75g(64.1%)本標題的化合物，其熔點是161-162℃，呈無色粉狀。
IR譜(KBr)cm-13420，3320，3260，(OH，NH2)，1683，1662(C＝O)NMR譜(DMSO-d6)δ ppm3.86-4.46(5H，寬譜帶)，5.31(1H，雙線，J＝4.5)，
6.50(2H，單線)，7.46-7.90(3H，多重譜線)配方例1片劑5-對氯苯基-2-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-4-異惡唑啉-3-酮 10.0mg乳糖 83.3mg谷物淀粉 25.0mgHPC(Nippon Soda Co.，Ltd) 1.2mg硬脂酸鎂 0.5mg總計 120mg采用常規(guī)方法由上述配方的成份制成120mg重的片劑。
配方例2膠囊3-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-5-苯基異惡唑鹽酸化物 25.0mg乳糖 153.6mg谷物淀粉 100.0mg硬脂酸鎂 1.4mg總計 280.0mg將上述配方的粉末混合，過60目篩，將通過篩的280mg粉末包入3號明膠膠囊。
配方例3膠囊
2-(3-氨基甲酰氧-2-羥丙基)-5-氯苯并異惡唑啉-3-酮 25.0mg乳糖 153.6mg谷物淀粉 100.0mg硬脂酸鎂 1.4mg總計 280.0mg將上述配方中的淀粉粉末混合，過60目篩，并將通過篩的280mg粉末裝入3號明膠膠囊。
參照例13-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-5-苯基異惡唑將10.00g 3-羥基-5-苯基異惡唑溶解在50ml六甲基磷酰胺中，向該溶液中加入10.28g無水碳酸鉀和6.89克3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷，在室溫下攪拌該混合物24小時。通過過濾從反應混合物中除去不溶性物質，濾液用200ml乙酸乙酯稀釋，然后用10%氯化鈉水溶液洗滌(200ml×2)。用無水硫酸鎂干燥有機層后，過濾除去干燥劑，并減壓蒸餾除去濾液中的溶劑，用柱色譜法，通過硅膠(展開溶劑環(huán)己烷和乙酸乙酯的4∶1混合物)純化殘余物，獲得11.00g(82.0%)本標題的化合物，其熔點為98-99℃，呈無色針狀。
IR譜(KBr)cm-11615，1585，1511，1459，1418。
NMR譜(CDCl3)δppm2.70(1H，雙重AB-雙線，J＝4.5，3.0)，2.87(1H，雙重AB-雙線，J＝4.5，4.5)，
3.26-3.50(1H，多重譜線)，4.20(1H，雙重AB-雙線，J＝12.0，6.0)，4.58(1H，雙重AB-雙線，J＝12.0，3.0)，6.20(1H，單線)，7.30-7.90(5H，多重譜線)。
權利要求
1.一種用作抗抑郁藥的藥物組合物的制備方法，其中抗抑郁化合物與可藥用載體或稀釋劑相混合，其特征在于抗抑郁化合物是通式(Ⅰ)的化合物
其中或者(a)環(huán)上的虛線(
)是單鍵；環(huán)外的虛線(
)是雙鍵；A是氧原子；B是通式(Ⅱ)的基團
(其中m是0，n是0或1；R3，R4和與之相連接的N原子代表總數(shù)為5個或6個環(huán)原子的脂環(huán)氨基，其中一個環(huán)原子是所說的N原子，一個環(huán)原子是任意選自N、O或S的另外的雜原子，所說的脂環(huán)氨基是非取代的，或者，當存在另外的N雜原子時，所說的脂環(huán)氨基在所說的另外的N雜原子上有一個C1-C3烷基取代基)；R1是一個H原子或一個鹵原子；以及R2是一個苯基，一個有至少一個取代基(a)的取代苯基，該取代基(a)選自下面定義的取代基取代基(a)∶C1-3烷基，C1-3烷氧基，鹵原子，一個硝基，一個有一個或多個O、S或N原子作為雜原子的五元或六元雜環(huán)基，或者一個取代的五元或六元雜環(huán)基，它有一個或多個O、S或N原子作為雜原子并且有至少一個取代基(a)；或者(b)環(huán)上的虛線(
)是雙鍵；環(huán)外的虛線(
)是單鍵；A是通式(Ⅱ)的基團
其中m是1，n是0；R3和R4可以相同，可以不同，它們分別代表一個H原子，一個C1-C4烷基，一個芐基，一個有至少一個取代基(b)的取代芐基，取代基(b)的定義如下取代基(b)∶C1-C3烷基，一個C1-C3烷氧基，一個羥基，鹵原子，一個硝基，一個氨基或者C2-C4脂肪族羧酰氨基；一個苯基，或一個有一個取代基(b)的取代苯基；或者R3、R4和與之相連接的N原子代表總數(shù)為5個或6個環(huán)原子的脂環(huán)氨基，其中一個環(huán)原子是所說的N原子，一個環(huán)原子是任意自N、O或S的另外的雜原子，所說的脂環(huán)氨基是非取代的，或者，當存在另外的N雜原子時，所說的脂環(huán)氨基在所說的另外的N雜原子上有一個C1-C3烷基取代基)；R1是一個H原子，一個鹵原子，一個C1-C4烷基，一個CC2-C4鏈烯基，一個C2-C4炔基，一個芐基，一個有至少一個取代基(b)的取代芐基，一個苯基，或者一個有至少一個取代基(b)的取代苯基；以及R2是一個H原子，一個C1-C4烷基，一個苯基，一個有至少一個取代基(b)的取代苯基，一個有O、S或N原子作為雜原子的五元或六元雜環(huán)基，或者一個取代的五元或六元雜環(huán)基，它有O、S或N原子作為雜原子并且有至少一個取代基(b)；或者(C)環(huán)上的虛線(
)是單鍵；環(huán)外的虛線(
)是雙鍵；A是氧原子；B是通式(Ⅱ)的基團
(其中m是0，n是1；R3、R4和與之相連接的N原子代表總數(shù)為5個或6個環(huán)原子的脂環(huán)氨基，其中一個環(huán)原子是所說的N原子，一個環(huán)原子是任意選自N、O或S的另外的雜原子，所說的脂環(huán)氨基是非取代的，或者，當存在另外的N雜原子時，所說的脂環(huán)氨基在所說的另外的N雜原子上有一個C1-C3烷基取代基)；R1和R2連同與它們連接的C原子，代表一個與異惡唑環(huán)稠合的苯環(huán)，或者一個取代的與異惡唑環(huán)稠合的苯環(huán)，所說的取代苯環(huán)有至少一個選自取代基(b)的取代基；或者一個該化合物的可藥用酸加成鹽。
2.按照權利要求1的方法，其中所說的通式(Ⅰ)的化合物是通式(Ⅰa)的化合物
其中R1a是一個H原子或一個鹵原子;R2a是一個苯基，一個有至少一個取代基(a)的取代苯基，一個有一個或多個O、S或N原子作為雜原子的五元或六元雜環(huán)基，或者一個取代的五元或六元雜環(huán)基。它有一個或多個O、S或N原子作為雜原子并且至少有一個取代基(a);以及R3a、R4a和與之相連接的N原子代表一個總數(shù)為5個或6個環(huán)原子的脂環(huán)氨基，其中一個環(huán)原子是所說的N原子，一個環(huán)原子是任選自N、O或S的另外的雜原子，所說的脂環(huán)氨基是非取代的，或者，當存在另外的N雜原子時，所說的脂環(huán)氨基在所說的另外的N雜原子上有一個C1-C3烷基取代基或者一個該化合物的可藥用酸加成鹽。
3.按照權利要求1的方法，其中所述通式(Ⅰ)的化合物是通式(Ⅰb)的化合物
其中R1b是一個H原子，一個鹵原子，一個C1-C4烷基，一個C2-C4鏈烯基，一個C2-C4炔基，一個芐基，一個有至少一個取代基(b)的取代芐基，取代基(b)的定義如下取代基(b)一個C1-C3烷基，一個C2-C3烷氧基，一個羥基，一個鹵原子，一個硝基，一個氨基或者一個C2-C4脂肪族羧酰氨基;一個苯基或一個有至少一個取代基(b)的取代苯基;R2b是一個H原子，一個C1-C4烷基，一個苯基，一個有至少一個取代基(b)的取代苯基，一個有O、S或N原子作為雜原子的五元或六元雜環(huán)基，或者一個取代的五元或六元雜環(huán)基，它有O、S或N原子作為雜原子，并且有至少一個取代基(b);以及R3b和R4b可以相同，可以不同，它們分別代表一個H原子，一個C1-C4烷基，一個芐基，一個有至少一個取代基(b)的取代芐基，一個苯基或者一個有至少一個取代基(b)的取代苯基;或者R3b、R4b和與之相連接的N原子代表一個總數(shù)為5個或6個環(huán)原子的脂環(huán)氨基，其中一個環(huán)原子是所說的N原子，一個環(huán)原子是任意選自N、O或S的另外的雜原子，所說的脂環(huán)氨基是非取代的，或者，當存在另外的N雜原子時，所說的脂環(huán)氨基在所說的另外的N雜原子上有一個C1-C3烷基取代基;或者一個該化合物的可藥用酸加成鹽。
4.按照權利要求1的方法，其中所述通式(Ⅰ)化合物是通式(Ⅰc)化合物
其中R1c和R2c，連同它們所連接的C原子代表一個與異惡唑環(huán)稠合的苯環(huán)，或者一個與異惡唑環(huán)稠合的取代苯環(huán)，所說的取代苯環(huán)有至少一個選自取代基(b)的取代基;以及R3c、R4c和與之相連接的N原子代表一個總數(shù)為5個或6個環(huán)原子的脂環(huán)氨基，其中一個環(huán)原子是所說的N原子，一個環(huán)原子是任意選自N、O或S的另外的雜原子，所說的脂環(huán)氨基是非取代的，或者，當存在另外的N雜原子時，所說的脂環(huán)氨基在所說的另外的N雜原子上有一個C1-C3烷基取代基;或者一個該化合物的可藥用酸加成鹽。
5.按照權利要求2的方法，其中R1a是一個H原子或一個鹵原子;R2a是一個苯基，或者有至少一個鹵原子作為取代基的取代苯基;以及R3a、R4a和與之相連接的N原子代表一個嗎啉代基;或者一個該化合物的可藥用酸加成鹽。
6.按照權利要求5的方法，其中R1a是一個H原子，R2a是一個或二個鹵原子作為取代基的取代苯基，以及R3a、R4a和與之相連接的N原子代表一個嗎啉代基;或者一個該化合物的可藥用酸加成鹽。
7.按照權利要求6的方法，其中R1a是一個H原子;R2a是一個或二個氯原子作為取代基的取代苯基;以及R3a、R4a和與之相連接的N原子代表一個嗎啉代基;或者一個該化合物的鹽酸化物加成鹽。
8.按照權利要求6的方法，其中所述通式(Ⅰa)化合物選自下面一組5-(對氯苯基)-2-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-異惡唑啉-3-酮，(S)-5-(對氯苯基)-2-(2-羥基-3-嗎啉代丙基)-異惡唑啉-3-酮及其鹽酸化物。
9.按照前面任何一個權利要求的方法，配制所述的藥物組合物，以通過非腸道途徑給藥或口服。
10.按照前面任何一個權利要求的方法，配制所述藥物組合物，使得以3mg-100mg的劑量施用該抗抑郁化合物，每日一至三次。
全文摘要
異惡唑啉-3-酮作為抗抑郁藥的用途。
文檔編號A61K31/41GK1049100SQ90106530
公開日1991年2月13日 申請日期1990年6月26日 優(yōu)先權日1989年6月26日
發(fā)明者巖田宜芬, 吉見健二, 長野光男 申請人:三共株式會社