專利名稱：羥基嘧啶的?；苌锛捌渲苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及羥基取代的嘧啶的?；苌?，更具體地說，涉及在6位有任意取代的2-氨基和2-取代的氨基-4-取代的-5-羥基嘧啶、含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物以及使用這些化合物的治療方法。在歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)0210044中揭示了從羥基化合物可以制備本發(fā)明的化合物，并且這些化合物是白三烯合成的抑制劑。
現(xiàn)行的哮喘病灶治療是使用支氣管擴(kuò)張藥來實(shí)現(xiàn)減輕急性支氣管痙攣。人們認(rèn)為急性支氣管痙攣僅是慢性炎癥的顯性表現(xiàn)。白三烯可以在支氣管痙攣和慢性炎癥中起作用，已知它們是有效的血管舒張劑和趨化性藥劑，它們可以在過敏性反應(yīng)中產(chǎn)生并能引起活體外肺組織的緩慢收縮。因而，白三烯合成抑制劑應(yīng)能用于治療哮喘和其它肺部疾病。
通稱為消化性潰瘍的慢性胃和十二指腸潰瘍是各種治療方法的研究主題，根據(jù)病癥的嚴(yán)重程度，該治療方法包括特別的限制飲食、藥物治療和外科治療。
用于治療胃酸過多和消化性潰瘍的特別有價(jià)值的治療藥劑是組胺-H2受體拮抗藥，該藥能阻斷位于動(dòng)物體內(nèi)H2-受體部位的生理活性化合物組胺的作用，從而抑制胃酸的分泌。
按照本發(fā)明，本文提供式Ⅰ的取代的嘧啶及其藥物上可接受的酸加成鹽和當(dāng)其式中的R5是(C2-C3)烷羧基時(shí)的藥物上可接受的堿加成鹽。
其中R1是氫或(C1-C15)烷基;R2是氫、(C1-C15)烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、(C3-C15)鏈烯基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基或取代的(C7-C20)苯烷基;或R1和R2與同其相連的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基，該基團(tuán)可以被一個(gè)(C1-C6)烷基、苯基或(C7-C20)苯烷基取代;R3是(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基、取代的(C7-C20)苯烷基、呋喃基、噻吩基、被一個(gè)(C1-C3)烷基取代的呋喃基、或被一個(gè)(C1-C3)烷基取代的噻吩基;R4是氫、(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基或取代的(C7-C20)苯烷基;以及R5是氫(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基、取代的(C7-C20)苯烷基、(C2-C3)烷羧基、-NR6R7，其中R6和R7是分別選自(C1-C10)烷基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基和取代的(C7-C20)苯烷基基團(tuán);其中在所述的取代苯基和所述取代苯烷基之中的苯基部分是被一個(gè)或二個(gè)選自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和CF3的基團(tuán)所取代;但附帶條件是當(dāng)R1和R2均是氫時(shí)，R5不是甲基。
本發(fā)明有關(guān)的式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽和當(dāng)R5是(C2-C3)烷羧基時(shí)其藥物上可接受的堿加成鹽的較佳實(shí)例是其中R1和R5如上述定義，R2是氫、(C1-C15)烷基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基或取代的(C7-C20)苯烷基，其中在所述取代苯基和所述取代苯烷基之中的苯基部分可以被一個(gè)或二個(gè)選自氯和(C1-C3)烷基的基團(tuán)所取代;R3是(C1-C6)烷基、苯基、或是被一個(gè)或二個(gè)選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和CF3的基團(tuán)所取代的苯基;以及R4是氫、(C1-C6)烷基、苯基或被一個(gè)或二個(gè)選自甲基和乙基的基團(tuán)所取代的苯基。更好的實(shí)例是R1是氫，并且R2不是氫。
本發(fā)明有關(guān)的式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽和當(dāng)R5是(C2-C3)烷羧基時(shí)其藥物上可接受的堿加成鹽的另一個(gè)較佳實(shí)例是其中R1是氫;R2是(C7-C12)苯烷基，在其苯基部分可以被一個(gè)或二個(gè)選自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和CF3的基團(tuán)所取代;R3和R4各自為甲基;以及R5如上述定義。
本發(fā)明有關(guān)的式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽的最佳實(shí)例是其中R1是氫;R2是(C8-C9)烷基、(C9-C12)苯烷基、(C9-C12)對(duì)氯苯烷基或(C10-C13)對(duì)甲基苯烷基;R3和R4各自為甲基;以及R5是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
本發(fā)明的特別優(yōu)選化合物如下5-乙酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶;還有4，6-二甲基-2-苯己氨基-5-(乙氧甲酰)-氧基嘧啶。
本發(fā)明另一些優(yōu)選的化合物是下文實(shí)施例2-11和13-19的標(biāo)題化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選組合物含有上述的優(yōu)選化合物，并且較佳的組合物含有上述的較佳化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步包括應(yīng)用如上述定義的式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽來治療患有肺病、哮喘病、過敏或炎癥的哺乳動(dòng)物的方法。
在R1、R2、R3、R4、R5和R6基團(tuán)的定義中，術(shù)語“烷基”表示飽和的一價(jià)直鏈或支鏈鏈脂烴基如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、2-乙基己基等。
在R2、R3、R4和R5基團(tuán)的定義中，術(shù)語“苯烷基”表示苯基連接于飽和的二價(jià)直鏈或支鏈鏈脂烴基所成的基。這類苯烷基的實(shí)例是苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、苯辛基、1，1-二甲基-7-苯庚基等。
本發(fā)明的化合物可以通過用?；瘎；舰蚧衔锒频?
其中R1、R2、R3和R4如式Ⅰ定義。在歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)0210044中已揭示了式Ⅱ化合物。
該酰化劑可以是活性酯，如酐(如乙酐或琥珀酐)或酰氯。因而烷基例如該?；瘎┛梢允窍率降幕衔?。
收款中X是氯或溴，Y是氧、氮或碳和R5如式Ⅰ的定義。
另一方面，該?；瘎┛梢允窍率交衔?
其中R8是(C1-C6)烷基(如異丁基)以及R5除了不能是烷氧基或氨基烷基外其余如同式Ⅰ的定義。
在制備本發(fā)明的化合物時(shí)，可以于干燥的惰性氣氛如干燥氮?dú)饣蚋稍餁鍤庵校诙栊匀軇┤缍燃淄榛蛎阎?，在堿如三乙胺或吡啶存在下，將上述?；瘎┡c式Ⅱ的羥嘧啶反應(yīng)。此外，象吡啶這樣的堿也可以用作溶劑。該反應(yīng)混合物最好保持在約-20至50℃溫度，較好是在約0℃，反應(yīng)時(shí)間約0.5至24小時(shí)，通常為約2小時(shí)。酰?，该产五K捎盟崛緦姿崠硇緯傷峒映裳?，或该产五K捎眉釗縝庋躉拼磯緯杉羆映裳巍 式Ⅰ化合物的酸加成鹽可按常規(guī)方法制備即將式(Ⅰ)的游離堿的溶液或懸浮液用大約一化學(xué)當(dāng)量的藥物上可接受的酸進(jìn)行處理。在分離該鹽時(shí)，可以使用常規(guī)的濃縮和重結(jié)晶技術(shù)。
合適的酸的實(shí)例是乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氨基磺酸、磺酸如甲磺酸、苯磺酸以及有關(guān)酸。最好的酸是磷酸。
其中R5是(C2-C3)烷羧基的式Ⅰ化合物的堿加成鹽可以按常規(guī)方法制備，即將相應(yīng)的式Ⅰ化合物與大約一化學(xué)當(dāng)量的無機(jī)堿如堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物進(jìn)行反應(yīng)。
式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽是白三烯合成的抑制劑，并是用于治療各種肺病、胃腸病、過敏、炎癥、皮膚病和心血管病癥的藥劑。尤其，該化合物能單獨(dú)作為活性劑或還能與其它活性劑結(jié)合而有效地用于治療哺乳動(dòng)物，包括人類中所患的哮喘、支氣管炎、肺病如肺壓過高和肺部低氧癥、消化性潰瘍、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、腸炎或心血管痙攣如急性心肌梗塞。
然而，我們不希望受理論的約束，我們認(rèn)為本發(fā)明化合物經(jīng)過在體內(nèi)代謝而成為相應(yīng)的5-羥化合物。
為治療上述各種病癥，可以按治療需要通過各種常規(guī)的施藥途徑將式Ⅰ化合物施用于受治療者，施藥途徑包括口服、注射、局部施用以及以氣霧劑載體組合物形式通過吸入給藥。
通常，用于治療的式Ⅰ活性化合物的有效治療劑量是每天按受治療者體重0.01-100mg/Kg，最好每天0.1-50mg/Kg。
雖然式Ⅰ化合物能單獨(dú)給藥，但是，一般它們是以與藥物載體混合物的形式給藥，載體的選擇與預(yù)期的給藥途徑及標(biāo)準(zhǔn)的藥物慣例有關(guān)。例如，口服給藥可采用含有如淀粉或乳糖等賦形劑的片劑形式，或是只含活性化合物的膠囊或采取與賦形劑混合的膠囊形式，或是含有調(diào)味劑或著色劑的酏劑或懸浮液形式。在用于動(dòng)物的場(chǎng)合中，將式Ⅰ化合物的混合物含在動(dòng)物飼料或飲水之中是比較有利的。用于腹膜注射時(shí)，它們可以含有其它溶質(zhì)的無菌水溶液形式使用，該溶質(zhì)例如可為使溶液等滲的足量的鹽或葡萄糖。在局部用藥時(shí)，它們可以配制成溶液、懸浮液、凝膠、乳劑或油膏，這些配方中最好包括用于防止或阻止分解的一種或多種賦形劑，如抗壞血酸、亞硫酸氫鈉或二硫蘇糖醇，以及用于調(diào)節(jié)pH的試劑如氫氧化物、鹽酸或碳酸氫鈉。
關(guān)于式Ⅰ化合物在治療肺病(如哮喘)、過敏、皮膚病(如牛皮癬)和炎癥方面的活性，可以通過標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)來測(cè)定，即測(cè)量該試劑對(duì)于老鼠嗜堿白血病(RBL-1)細(xì)胞的環(huán)氧合酶和脂肪氧合酶的酶活性的抑制能力。根據(jù)如Jakschick等在Prostaglandins，16，733-747(1978)中敘述的試驗(yàn)，RBL-1單層細(xì)胞在含有Eagle′s最小必需量基質(zhì)、15%熱不激活的胎中血清和抗生素/抗真菌混合物的旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)器中生長(zhǎng)1或2天，該細(xì)胞經(jīng)離心分離后洗滌，再置于緩沖液中培育。取體積為0.5ml的細(xì)胞懸浮液與1μl被測(cè)定試劑的二甲亞砜(DMSO)溶液在30℃預(yù)培育10分鐘。該培育過程開始時(shí)是通過同時(shí)加入5μl(14C)-花生四烯酸的乙醇溶液和2μl鈣離子載體(A-21387)的DMSO溶液使上述兩種用于培養(yǎng)的物質(zhì)最終濃度分別達(dá)到5和7.6M。五分鐘后，加入0.27ml乙腈/乙酸(100∶3)終止培育，進(jìn)行薄層色譜法，用乙腈/水/乙酸作溶劑。
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明，在實(shí)施例中有關(guān)的全部熔點(diǎn)均未作校正。
實(shí)施例15-乙酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶將4，6-二甲基-5-羥基-2-苯己氨基嘧啶(0.53g，1.77mmol)溶于無水二氯甲烷(10ml)，冷卻至0℃，在氮?dú)夥障?，依次用三乙?0.25ml)和乙酐(0.18g，1.77mmol)進(jìn)行處理。攪拌18小時(shí)后，該反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)式汽化器中進(jìn)行濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯(50ml)，用水(75ml)萃取三次并用食鹽水萃取一次。有機(jī)層干燥、過濾、并在旋轉(zhuǎn)式汽化器中濃縮。經(jīng)硅膠色譜法，用1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脫，得0.45g產(chǎn)物。mp63-65℃，質(zhì)譜m/e＝341NMR(CDCl3)δ7.01(bs，5H);
5.03-4.78(m，1H);3.41-3.15(m，2H);2.70-2.41(M，2H);2.2(s，3H);2.09(s，6H);1.71-1.43(m，10H).R(CDCl3)3445，1763，1763，1583，1517cm-1.
實(shí)施例25-苯甲酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶將4，6-二甲基-5-羥基-2-苯己氨基嘧啶(0.5g，1.7mmol)溶于吡啶(20ml)，冷卻至0℃，在氮?dú)夥障拢帽郊柞Ｂ?0.2ml，1.7mmol)處理。攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物傾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并有機(jī)物相，干燥并濃縮，殘余物經(jīng)色譜法純化得0.41g產(chǎn)物。mp79-80℃，質(zhì)譜m/e＝403。
NMR(CDCl3)δ8.23(d，5Hz，2H);7.62-7.10(m，8H);5.04-4.98(m，1H);3.36(q，7，3Hz，2H);2.56(t，5Hz，2H);2.18(s，6H);1.68-1.30(m，8H).
IR(KBr)1740，1600，1580，1550cm-1.
分析C25H29N3O2計(jì)算值C，74.41;H，7.24;N，10.41.
實(shí)測(cè)值C，74.46;H，7.04;N，10.17.
實(shí)施例34，6-二甲基-2-苯己氨基-5-鄰甲苯甲酰氧基嘧啶按實(shí)施例2的相似方法，從4，6-二甲基-2-苯己氨基-5-羥基嘧啶(0.75g，2.5mmol)制得0.25g標(biāo)題化合物產(chǎn)品。mp52-53℃，質(zhì)譜m/e＝417。
NMR(CDCl3)δ8.15(d，4Hz，1H);7.46-7.10(m，8H);4.98(bs，1H);3.37(q，5，3Hz，2H)2.66(s，3H);2.60(t，4Hz，2H)，2.23(s，6H);1.68-1.30(m，8H).
IR(CHCl3)1740，1580cm-1.
分析C26H31N3O2計(jì)算值C，74.79;H，7.48;N，10.06.
實(shí)測(cè)值C，74.65;H，7.55;N，10.10.
實(shí)施例45-己酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶按實(shí)施例2相似方法，從4，6-二甲基-5-羥基-2-苯己氨基嘧啶0.75g(2.5mmol)制得0.71g標(biāo)題化合物產(chǎn)品。mp44-45℃，質(zhì)譜m/e＝383。
NMR(CDCl3)δ7.26-7.10(m，5H);5.03(bs，1H);3.32(q，5，3Hz，2H);2.62-2.48(m，4H);2.14(s，6H);1.78-0.88(m，15H).
IR(CHCl3)1750，1600，1580cm-1.
分析C23H33N3O2計(jì)算值C，72.03;H，8.67;N，10.96.
實(shí)測(cè)值C，71.85;H，8.65;N，10.69.
實(shí)施例54，6-二甲基-5-(氧代-(1-羧基-5苯戊基))-2-苯己氨基嘧啶0.75g(2.5mmol)制得0.8g標(biāo)題化合物產(chǎn)品。mp72-73℃，質(zhì)譜m/e＝459。
NMR(CDCl3)δ7.28-7.06(m，10H);4.88(bs，1H);3.32(q，5，3Hz，2H);2.68-2.50(m，6H);2.12(s，6H);1.84-1.28(m，12H).
IR(KBr)1750，1600 1580cm-1.
分析C29H37N3O2計(jì)算值C，75.78;H，8.11;N，9.14.
實(shí)測(cè)值C，75.46;H，7.87;N，8.99.
實(shí)施例64，6-二甲基-5-〔對(duì)N，N-二乙基甲氧基〕苯甲酰氧基-2-苯己氨基嘧啶按實(shí)施例1的相似方法，從4，6-二甲基-5-羥基-2-苯己氨基嘧啶0.75g(2.5mmol)制得0.62g標(biāo)題化合物產(chǎn)品。mp49-51℃，質(zhì)譜m/e＝488。
NMR(CDCl3)δ8.10(d，4Hz，2H);7.47(d，4Hz，2H);7.30-7.06(m，5H);4.92(bs，1H);3.62(s，2H);3.35(m，2H);2.64-2.44(m，6H);2.20(s，6H);1.70-1.28(m，8H);1.04(t，3Hz，6H).
IR(CHCl3)1740，1580cm-1.
分析C30H40N4O2計(jì)算值C，73.74;H，8.25;N，11.47.
實(shí)測(cè)值C，73.40;H，8.25;N，11.25.
實(shí)施例74，6-二甲基-2-苯己氨基-5-琥珀酰氧基嘧啶按實(shí)施例1的相似方法，從4，6-二甲基-5-羥基-2-苯己氨基嘧啶0.75g(2.5mmol)和琥珀酐(0.25g，2.5mmol)制得0.45g標(biāo)題化合物產(chǎn)品。mp171-172℃，質(zhì)譜m/e＝399。
NMR(DMSO-d6)δ7.24-6.90(m，6H);3.21-3.09(m，2H);2.80-2.48(m，6H);2.04(s，6H);1.58-1.22(m，8H).
1595cm-1.
IR(KBr)1700，分析C22H29O4N3計(jì)算值C，66.15;H，7.32;N，10.52.
實(shí)測(cè)值C，65.75;H，7.24;N，10.41.
實(shí)施例84，6-二甲基-5-〔(對(duì)嗎啉代甲基)〕-苯甲酰氧基-2-苯己氨基嘧啶按實(shí)施例1的相似方法，從4，6-二甲基-5-羥基-2-苯己氨基嘧啶0.78g(2.33mmol)和對(duì)嗎啉代甲基苯甲酰氯(2.8mmol)制得0.43g標(biāo)題化合物產(chǎn)品。mp81-84℃，質(zhì)譜m/e＝502。
NMR(CDCl3)δ8.00(d，4Hz，2H);7.35(d，4Hz，2H);7.20-7.00(m，5H);4.9(m，1H);3.70-3.30(m，8H);2.58-2.30(m，4H);2.16(s，6H);1.64-1.28(m，8H).
IR(CHCl3)1739，1582cm-1.
分析C33H38N4O3計(jì)算值C，71.68;H，7.62;N，11.15.
實(shí)測(cè)值C，71.83;H，7.70;N，10.98.
實(shí)施例94，6-二甲基-2-苯己氨基-5-丙酰氧基嘧啶按實(shí)施例2的相似方法，從4，6-二甲基-5-羥基-2-苯己氨基嘧啶0.94g(3.12mmol)制得0.76g標(biāo)題化合物產(chǎn)品。mp66-67℃，質(zhì)譜m/e＝355。
NMR(CDCl3)δ7.21-7.01(m，5H);4.95(bs，1H);3.34-3.21(m，2H);2.61-2.42(m，4R);2.12(s，6H);1.64-1.21(m，11H).
IR(CHCl3)1756，1579cm-1.
分析C21H29N3O2計(jì)算值C，70.75;H，8.22;N，11.82.
實(shí)測(cè)值C，70.99;H，7.92;N，11.91.
實(shí)施例104，6-二甲基-2-苯氨基-5-(2-噻吩酰)氧基嘧啶按實(shí)施例2的相似方法，從4，6-二甲基-5-羥基-2-苯己氨基嘧啶0.88g(2.95mmol)制得0.83g標(biāo)題化合物產(chǎn)品。mp91-93℃，質(zhì)譜m/e＝409。
NMR(CDCl3)δ7.91(d，2Hz，1H);7.62(d，2Hz，1H);7.24-7.10(m，6H);4.97(bs，1H);3.32(q，7，5Hz，2H);2.57(t，4Hz，2H);2.19(s，6H);1.64-1.30(m，8H).
IR(CHCl3)1729，1580cm-1.
分析C23H27N3O2S計(jì)算值C，67.45;H，6.65;N，10.26.
實(shí)測(cè)值C，67.62;H，6.76;N，10.10.
實(shí)施例114，6-二甲基-2-苯己氨基-5-(苯氧甲酰)氧基嘧啶按實(shí)施例2的相似方法，從4，6-二甲基-5-羥基-2-苯己氨基嘧啶0.76g(2.6mmol)和氯甲酸苯酯(0.40g，2.6mmol)制得0.74g標(biāo)題化合物產(chǎn)品。mp76-77℃，質(zhì)譜m/e＝419。
NMR(CDCl3)δ7.4-6.9(m，10H);4.99(bs，1H);
3.3(q，7，4Hz，2H);2.5(t，4Hz，2H);
2.3(s，6H);1.8-1.1(m，8H).
IR(CHCl3)1780，1583cm-1.
分析C25H29N3O3計(jì)算值C，71.57;H，6.97;N，10.02.
實(shí)測(cè)值C，71.51;H，6.95;N，10.09.
實(shí)施例124，6-二甲基-2-苯己氨基-5-(乙氧甲酰)氧基嘧啶A.按實(shí)施例1的相似方法，從4，6-二甲基-5-羥基-2-苯己氨基嘧啶磷酸鹽4.71g(12mmol)，三乙胺(16.52ml，120mmol)和氯甲酸乙酯(1.7ml，18mmol)制得3.8g標(biāo)題化合物產(chǎn)品。mp44-45℃，質(zhì)譜m/e＝371。
NMR(CDCl3)δ7.34-7.16(m，5H);5.00(bs，1H);4.36(q，6，3Hz，2H);3.40(q，6，3Hz，2H);2.65，(t，3Hz，2H);1.74-1.36)(m，11H).
IR(CHCl3)1761，1583cm-1.
分析C21H29N3O3計(jì)算值C，67.90;H，7.87;N，11.31.
實(shí)測(cè)值C，67.95;H，7.85;N，11.14.
B.取標(biāo)題化合物(0.1g，0.27mmol)溶于異丙醇(5ml)，冷卻至0℃，用磷酸(0.031g，0.27mmol)處理。攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物升溫至25℃，在旋轉(zhuǎn)汽化器中除去溶劑，產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的磷酸加成鹽。mp105-107℃。
分析C21H29O3H3·H3PO4計(jì)算值C，53.73;H，6.87;N，8.95.
實(shí)測(cè)值C，53.66;H，6.84;N，8.80.
實(shí)施例134，6-二甲基-2-苯己氨基-5-(異丁氧基甲酰氧基嘧啶按實(shí)施例2的相似方法，從4，6-二甲基-5-羥基-2-苯己氨基嘧啶0.7g(2.3mmol)和氯甲酸異丁酯(0.31ml，2.3mmol)制得0.79g標(biāo)題化合物產(chǎn)品。質(zhì)譜m/e＝399。
NMR(CDCl3)δ7.28-7.10(m，5H);4.86(bs，1H);4.05(d，4Hz，2H);3.39(q，4，6Hz，2H);2.58(t，5Hz，2H);2.22(s，6H);2.10-1.96(m，1H);1.70-1.30(m，8H);0.99(d，4Hz，6H).
IR(CHCl3)1760，1580cm-1.
分析C23H33O3N3計(jì)算值C，69.14;H，8.32;N，10.52.
實(shí)測(cè)值C，69.20;H，8.12;N，10.89.
實(shí)施例145-(N，N-二甲氨基甲酰)氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶按實(shí)施例2的相似方法，從4，6-二甲基-5-羥基-2-苯己氨基嘧啶0.5g(1.7mmol)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.15ml，1.7mmol)制得0.55g標(biāo)題化合物產(chǎn)品。mp81-82℃，質(zhì)譜m/e＝370。
NMR(CDCl3)δ7.30-7.10(m，5H);4.88(bs，1H);3.34(q，4，6Hz，2H);3.11(s，3H);3.00(s，3H);2.58(t，5Hz，2H);2.20(s，6H);1.68-1.32(m，8H).
IR(CHCl3)1730，1590cm-1.
分析C21H30O2N4計(jì)算值C，68.08;H，8.16;N，15.12.
實(shí)測(cè)值C，68.08;H，7.99;N，14.75.
實(shí)施例155-(N，N-二甲氨基甲酰)氧基-4-異丙基-6-甲基-2-苯己氨基嘧啶按實(shí)施例2的相似方法，從5-羥基-4-異丙基-6-甲基-2-苯己氨基嘧啶0.45g(1.4mmol)和N，N-二甲氨基甲酰氯(0.13ml，1.4mmol)制得0.4g標(biāo)題化合物產(chǎn)品。mp41-42℃，質(zhì)譜m/e＝398。
NMR(CDCl3)δ7.25-7.04(m，5H);4.83(bs，1H);3.33(q，5，3Hz，2H);3.10(s，3H);3.00(s，3H);2.85-2.97(m，1H);2.57(t，4Hz，2H);2.16(s，3H);1.68-1.30(m，8H);1.15(d，4Hz，6H).
IR(CHCl3)1725，1580cm-1.
分析C23H34O2N4計(jì)算值C，69.32;H，8.60;N，14.06.
實(shí)測(cè)值C，69.43;H，8.50;N，13.75.
實(shí)施例164，6-二甲基-5-氧(1-羧基-2，2-二甲丙基)-2-苯戊氨基嘧啶按實(shí)施例2的相似方法，從4，6-二甲基-5-羥基-2-苯戊氨基嘧啶0.59g，(1.8mmol)和新戊酰氯(0.22ml，1.8mmol)制得0.33g標(biāo)題化合物產(chǎn)物。mp79-80℃，質(zhì)譜m/e＝369。
NMR(CDCl3)δ7.32-7.14(m，5H);5.48(bs，1H);3.36(q，5，3Hz，2H);2.61(t，4Hz，2H);2.15(s，6H);1.67-1.42(m，6H);1.40(s，9H).
IR(CHCl3)1750，1580cm-1分析C22H31O2N3計(jì)算值C，71.51;H，8.46;N，11.37實(shí)測(cè)值C，71.06;H，8.31;N，10.94.
實(shí)施例174，6-二甲基-2-苯戊氨基-5-(異丁氧甲酰)氧基嘧啶按實(shí)施例2的相似方法，從4，6-二甲基-5-羥基-2-苯戊氨基嘧啶0.5g(1.8mmol)和氯甲酸異丁酯(0.23ml，1.8mmol)制得0.45g標(biāo)題化合物產(chǎn)物。質(zhì)譜m/e＝385。
NMR(CDCl3)δ7.27-7.16(m，5H);5.00(bs，1H);4.06(d，5Hz，2H);3.00-3.60(m，2H);2.61(t，4Hz，2H);2.23(s，6H);1.65-1.36(m，6H);0.99(d，4Hz，6H).
IR(CHCl3)1760，1580cm-1.
分析C22H31O3N3計(jì)算值C，68.54;H，8.10;N，10.90.
實(shí)測(cè)值C，68.14;H，7.85;N，10.69.
實(shí)施例185-苯甲酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶按實(shí)施例2的相似方法，從4，6-二甲基-5-羥基-2-苯戊氨基嘧啶0.5g(1.8mmol)和苯甲酰氯(0.2ml，1.8mmol)制得0.43g標(biāo)題化合物產(chǎn)品。mp51-53℃，質(zhì)譜m/e＝389NMR(CDCl3)δ8.22(d，5Hz，2H);7.66(t，2Hz，1H);7.53(t，2Hz，2H);7.30-7.19(m，5H);5.09(bs，1H);3.39(q，7，3Hz，2H);2.61(t，5Hz，2H);2.22(s，6H);1.70-1.38(m，6H).
IR(CHCl3)1735，1570cm-1.
分析C24H27O2N3計(jì)算值C，74.01;H，6.99;N，10.79.
實(shí)測(cè)值C，74.52;H，7.04;N，10.73.
實(shí)施例195-(N，N-二甲氨基甲酰)氧基-4，6-二甲基-2-苯戊基氨基嘧啶按實(shí)施例2的相似方法，從4，6-二甲基-5-羥基-2-苯戊氨基嘧啶1.0g(3.6mmol)和N，N-二甲氨基氨基甲酰氯(0.32ml，3.6mmol)制得0.55g標(biāo)題化合物產(chǎn)品。mp63-64℃，質(zhì)譜m/e＝356。
IR(CHCl3)1720，1580cm分析C20H28O2N4計(jì)算值C，67.39;H，7.92;N，15.72.
實(shí)測(cè)值C，66.95;H，7.92;N，15.52.
實(shí)施例20按Jakschick等于Prostaglandins，16，733-747(1978)刊載的方法，處理實(shí)施例1、16和17的標(biāo)題化合物，用于測(cè)定它們對(duì)脂肪氧合酶活性的抑制能力。所述化合物在10μM濃度時(shí)均有效。
權(quán)利要求
1.一種制備式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽和或當(dāng)式Ⅰ中R5是(C2-C3)烷羧基時(shí)，它的藥物上可接受的堿加成鹽的方法
其中R1是氫或(C1-C15)烷基；R2是氫、(C1-C15)烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、(C3-C15)鏈烯基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基或取代的(C7-C20)苯烷基；或R1和R2與同其相連的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基，該基團(tuán)可以被一個(gè)(C1-C6)烷基、苯基或(C7-C20)苯烷基取代；R3是(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基、取代的(C7-C20)苯烷基、呋喃基、噻吩基、被一個(gè)(C1-C3)烷基取代的呋喃基、或被一個(gè)(C1-C3)烷基取代的噻吩基；R4是氫、(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基或取代的(C7-C20)苯烷基；以及R5是氫、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基、取代的(C7-C20)苯烷基、(C2-C3)烷羧基、-NR6R7，其中R6和R7是分別選自(C1-C10)烷基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基和取代的(C7-C20)苯烷基基團(tuán)；其中在所述的取代苯基和所述取代苯烷基之中的苯基部分是被一個(gè)或二個(gè)選自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和CF3的基團(tuán)所取代；但附帶條件是當(dāng)R1和R2均是氫時(shí)，R5不是甲基，該方法包括將式Ⅱ化合物用一種酰化劑?；?，如需要可制備成酸或堿加成鹽
其中R1、R2、R3和R4如上述定義。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中所述的酰化劑是酐或酰氯。
3.按權(quán)利要求1的方法，其中所述的?；瘎┦窍率交衔?br> 其中X是氯或溴，Y是氧、氮或碳以及R5如權(quán)利要求1的定義。
4.按權(quán)利要求1的方法，其中所述?；瘎┦窍率交衔?br> 其中R8是(C1-C6)烷基，R5除了不能是烷氧基或氨基烷基外，其余如權(quán)利要求1定義。
5.按權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中R2是氫、(C1-C15)烷基、苯基、取代苯基、(C7-C20)苯烷基或取代的(C7-C20)苯烷基、其中在所述取代苯基和所述取代苯烷基的苯基部分梢員灰桓齷蚨鲅∽月群停–1-C3)烷基的基團(tuán)取代;R3是(C1-C6)烷基、苯基、或是被一個(gè)或二個(gè)選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和CF3基團(tuán)取代的苯基;以及R4是氫、(C1-C6)烷基、苯基或被一個(gè)或二個(gè)選自甲基和乙基的基團(tuán)取代的苯基。
6.按權(quán)利要求5的方法，其中R1是氫，R2不是氫。
7.按權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中R1是氫;R2是(C7-C12)苯烷基，在該苯基部分可以被一個(gè)或二個(gè)選自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和CF3取代;R3和R4各為甲基。
8.按權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中R1是氫;R2是(C8-C9)烷基，(C9-C12)苯烷基，(C9-C12)對(duì)氯代苯烷基或(C10-C13)對(duì)甲基苯烷基;R3和R4各為甲基;R5是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
9.按權(quán)利要求1-4的方法，其中的產(chǎn)品選自5-乙酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶，4，6-二甲基-2-苯己氨基-5-(乙氧基甲酰)氧基嘧啶和上述化合物的酸加成鹽。
10.按權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中的產(chǎn)品選自5-苯甲酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶;4，6-二甲基-2-苯己氨基-5-鄰甲苯甲酰氧基嘧啶;5-己酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶;5-(氧代-(1-羧基-5-苯戊基))-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶;4，6-二甲基-5-〔對(duì)N，N-二乙基甲氨基)〕苯甲酰氧基-2-苯己基氨基嘧啶;4，6-二甲基-2-苯己氨基-5-琥珀酰氧基嘧啶;4，6-二甲基-5-〔(對(duì)嗎啉代甲基)〕苯甲酰氧基-2-苯己氨基嘧啶;4，6-二甲基-2-苯己氨基-5-丙酰氧基嘧啶;4，6-二甲基-2-苯氨基-5-(2-噻吩酰)氧基嘧啶;4，6-二甲基-2-苯己氨基-5-(異丁氧基甲酰)氧基嘧啶;5-(N，N-二甲氨基甲酰)氧基-4，6-二甲基-2-苯己基氨基嘧啶;5-(N，N-二甲氨基甲酰氧基-4-異丙基-6-甲基-2-苯己基氨基嘧啶;4，6-二甲基-5-氧(1-羧基-2，2-二甲基丙基)-2-苯戊氨基嘧啶;4，6-二甲基-2-苯戊基氨基-5-(異丁氧基甲酰)氧基嘧啶;5-苯甲酰氧基-4，6-二甲基-2-苯己氨基嘧啶;5-(N，N-二甲氨基甲酰)氧基-4，6-二甲基-2-苯戊氨基嘧啶;和上述化合物的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明揭示了可以在6位被取代的2-氨基-4-取代的-5-羥基嘧啶的酰基衍生物及其衍生物。該類化合物是白三烯合成的抑制劑，因而能用于治療肺病、炎癥、皮膚病、過敏性疾病和心血管疾病。該類化合物也是細(xì)胞保護(hù)劑，因而其能用于治療消化性潰瘍。
文檔編號(hào)A61K31/425GK1033379SQ8810832
公開日1989年6月14日 申請(qǐng)日期1988年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月2日
發(fā)明者弗雷德里克·賈德森·沃克, 約翰·勞倫斯·拉馬丁納 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司