專利名稱:胺衍生物的制備方法和含胺衍生物的殺真菌劑的制作方法
本發(fā)明涉及具有通式(Ⅰ)的胺衍生物
式中X選自下列基團(tuán)
R1為氫原子或C1-C6，(最好是C1-C5)的直鏈或支鏈烷基;R2為氫原子或C1-C6(最好是C1-C4)的直鏈或支鏈烷基;R3為氫原子、囟原子(如氟、氯、溴、碘)或C1-C6(最好是C1-C4)的直鏈或支鏈烷基;R4為氫原子、C1-C10(最好是C1-C7)的直鏈或支鏈烷基、C3-C7(最好是C5-C6)的環(huán)烷基、囟代烷基(如三氟甲基)或囟原子(如氟、氯、溴、碘);R5為氫原子、C1-C6(最好是C1-C4)的直鏈或支鏈烷基、C1-C6(最好是C1-C4)的直鏈或支鏈烷氧基、囟原子(如氟、氯、溴、碘)、硝基或羥基;R5連接于X的任一位置，R3或R4連接于Y的任一位置，本發(fā)明也涉及這些化合物的制備方法以及用這類化合物作為有效組分的殺真菌劑。
此類具通式(Ⅰ)的胺的鹽類有氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、苯硫酸鹽、甲烷硫酸鹽等在藥理上都是可行的。
本發(fā)明的化合物可用下面之方法制備例如(a)將通式(Ⅱ)的化合物
(式中R1、R5和X之定義同上;A為一消除基團(tuán)或R2-NH-，R2的定義同上)與通式為(Ⅲ)
(式中R3、R4和Y之定義同上;A為一消除基團(tuán)或R2-NH-，R2的定義同上，A與式(Ⅱ)中的不同)的化合物相作用;
(b)將具有通式(Ⅳ)
(式中R3、R4、R5、X和Y之定義同上;W為
，R1、R2之定義同上)的化合物還原。以游離堿或其酸加成鹽的形式收集由(a)或(b)所得到的產(chǎn)物。
上述的(a)法和(b)法可按常規(guī)方法進(jìn)行。
(a)法可在芳烴(如苯、甲苯)、醚(如乙醚、二氧雜環(huán)己烷)或烷基羧酰胺(如二甲基甲酰胺)等溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為室溫～溶劑沸點(diǎn)(最好是室溫～60℃)，消除基團(tuán)A可以是囟原子(如氯、溴)、C1-C10的有機(jī)磺酰氧基(如甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基)，反應(yīng)最好在酸結(jié)合劑(堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽-如碳酸鈉、碳酸鉀)的存在下進(jìn)行。
(b)法可在醚類惰性溶劑(如乙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷)中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為室溫或室溫至溶劑的沸點(diǎn)溫度之間;用氫化鋁鋰作還原劑。
將按本發(fā)明的具有通式(Ⅰ)的化合物從其游離堿轉(zhuǎn)化為酸加成鹽或從酸加成鹽轉(zhuǎn)化為游離堿的反應(yīng)可用常規(guī)方法進(jìn)行。
作為起始原料用以制備本發(fā)明所述具有式(Ⅰ)的化合物，即通式為(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)的化合物是容易用常規(guī)方法制備的，不管它們是否為已知化合物或新化合物。它們的制備方法可舉例如下
(Ⅱ)的衍生物
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y之定義同上。
反應(yīng)是在這類反應(yīng)常采用的條件下進(jìn)行的，其中間產(chǎn)物可以不需分離而進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng);如必須分離，也可按慣用的方法進(jìn)行。
本發(fā)明的化合物有很好的抗真菌活性，濃度為0.003～100μg/ml時(shí)的體外試驗(yàn)，特別對(duì)須發(fā)癬菌、趾間發(fā)癬菌、深紅色發(fā)癬菌、犬牙小孢子菌(Microsporum gypseum)、絮狀表皮癬菌、新型隱球菌、Sporothrix Schenekii、煙曲霉和白色念球菌顯抗菌活性。對(duì)豚鼠皮真菌病的活體試驗(yàn)(見Sumio Sakai∶Shinkin To Shinkinsho，Vol.1.252.1960)也證明了本發(fā)明所述化合物具有很好的抗真菌活性。
本發(fā)明所述化合物可以制成液體制劑、油膏、乳脂等形式的殺真菌劑。雖然有效組分的用量視真菌的品種、疾病的程度、化合物的種類以及劑型等的不同而不同，但由本發(fā)明所述的化合物制備的殺真菌劑，其濃度一般為0.01～5%。
下面的參考例、實(shí)例、制備例和試驗(yàn)例可以進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明加以說明。然而，必須了解，本發(fā)明并不局限于這些例子，在不離開本發(fā)明的精神原則下可有各種不同的變化和改變。
下面的核磁共振(NMR)譜是在CDCl3中以三甲基硅烷(TMS)為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)測定的。各例中的熔點(diǎn)是化合物的氫氯酸鹽的熔點(diǎn)，NMR譜使用化合物的游離堿。
參考例1[4-碘-1-氯甲基萘的制備]將17.8克1-碘-萘、4、4克多聚甲醛、10.4毫升醋酸、14.6毫升濃鹽酸和6.6毫升磷酸的混合物在80-85℃下攪拌，然后再另外加入20毫升濃鹽酸，攪拌8次，每次間隔1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用苯提取，蒸掉苯后得到18.5克4-碘-1-氯甲基萘。
NMR δ(CDCl3)8.08～6.86(m，6H)，4.78(S，2H)以相同的方法制備了下面的化合物4-溴-1-氯甲基萘熔點(diǎn)82～83.5℃NMR δ(CDCl3)8.33～7.15(m，6H)，4.86(S，2H)參考例2[N-甲基-4-叔丁基芐基胺的制備]將178克4-叔甲基苯甲酸和360克亞硫酰氯的混合物于50℃下攪拌5小時(shí)。在減壓下將剩余的亞硫酰氯蒸出后，滴加反應(yīng)產(chǎn)物于300毫升40%甲胺水溶液中，再攪拌3小時(shí)。用鹽酸酸化，得到171克N-甲基-4-叔丁基苯甲酰胺沉淀(熔點(diǎn)99～100℃)。
將得到的酰胺加入30.4克氫化鋁鋰和1升無水乙醚的混合物中，回流6小時(shí)。放冷后，滴加入水以分解剩余的氫化鋁鋰，分出乙醚層并用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸掉乙醚后進(jìn)行減壓蒸餾，得到N-甲基-叔丁基苯甲胺無色液體(沸點(diǎn)93～95℃/6mmHg)。
NMR δ(CDCl3)7.26(S，4H)，3.68(S，2H)，2.42(S，3H)，1.29(S，9H)鹽酸鹽熔點(diǎn)208.5～209.5℃參考例3[N-丙基-1-萘基甲胺的制備]滴加25克1-萘甲酰氯于116克丙胺中，將所得到的混合物攪拌3小時(shí)，濾出用鹽酸化后所形成的結(jié)晶并用水洗滌。將所得到的26.8克N-丙基-1-萘甲酰胺加入14.1克氫氧化鋁鋰和300毫升無水乙醚的混合物中，回流11小時(shí)，放冷后滴加水于反應(yīng)混合物中使剩余的氫化鋁鋰分解。蒸掉乙醚，然后再減壓蒸餾，得到無色液體N-丙基-1-萘基甲胺16.6克，沸點(diǎn)133～134℃/1.5mmHg。
NMR δ(CDCl3)8.2～7.2(m，7H)，4.20(s，2H)，2.69(t，J＝7Hz)，1.86～1.15(m，2H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)(t，J＝7H，3H)以同樣方法制取下列化合物N-甲基-1-萘基甲胺N-乙基-1-萘基甲胺N-丁基-1-萘基甲胺參考例4[N-甲基-N-(1-萘基甲基)-4-異丙基苯甲酰胺的制備]將0.99克4-異丙基苯甲酸和3.6克亞硫酰氯混合物在50℃下攪拌4小時(shí)，然后減壓除去剩余的亞硫酰氯。將所得到的羧酰氯溶于5毫升無水苯中。然后將苯溶液滴加入1.03克N-甲基-1-萘基甲胺、2毫升三乙胺和15毫升無水苯的混合物中攪拌3小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物傾入水中，以苯萃取，相繼以5%的鹽酸水溶液、3%的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌萃取液。蒸掉苯后得到有粘性的N-甲基-N-(1-萘基甲基)-4-異丙基甲酰胺。
NMR δ(CCl4，標(biāo)準(zhǔn)化合物TMS)8.0～7.0(m，11H)，5.03(s，2H)，2.80(S，3H)，3.1～2.6(m，1H)，1.18(S，J＝7H2，6H)用相同的方法制備了下列化合物N-甲基-N-(1-萘基甲基)-4-乙基苯甲酰胺NMR δ(CCl4標(biāo)準(zhǔn)化合物TMS)8.0 to 6.95(m，11H)，5.07(s，2H)，2.78(s，3H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)and 1.15(t，J＝7.6Hz，2H)N-甲基-N-(1-萘基甲基)-4-丁基苯甲酰胺NMR δ(CCl4，標(biāo)準(zhǔn)化合物TMS)8.0 to 6.9(m，11H)，5.02(s，2H)，2.79(s，3H)，2.79(s，3H)，2.54(t，J＝7Hz，2H)，1.7 to 1.15(m，4H)and 0.88(t，J＝7Hz，3H)N-甲基-N-(1-萘基甲基)-3，4-二甲基苯甲酰胺NMR δ(CCl4，標(biāo)準(zhǔn)化合物TMS)8.0 to 6.8(m，10H)，4.99(s，2H)，2.76(s，3H)and 2.13(s，6H)
N-甲基-N-(1-萘基甲基)-3，5-二甲基苯甲酰胺NMR δ(CCl4，標(biāo)準(zhǔn)化合物TMS)8.0 to 6.8(m，10H)，5.00(s，2H)，2.72(s，3H)and 2.15(s，6H)N-甲基-N-(1-萘基甲基)-4-碘苯甲酰胺熔點(diǎn)136.5～138.5℃NMR δ(CCl4，標(biāo)準(zhǔn)化合物TMS)8.0 to 7.01(m，11H)，5.03(s，2H)and 2.80(s，3H)參考例5[N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-2-乙氧基羧基-1-萘甲酰胺的制備]在氫氧化鈉水溶液(3.63克氫氧化鈉加71.5毫升水)中溶解7.52克2-羥基-1-萘甲酸，于冷卻下滴加9.59克氯代甲酸乙酯，在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)，傾入水中，然后用苯萃取，萃取液以水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，干燥后除去硫酸鈉，加入5.24克亞硫酰氯，反應(yīng)于40℃下進(jìn)行3小時(shí)，再把所得到的羧酰氯滴加入7.08克N-甲基-4-叔丁基苯甲胺和8克吡啶的混合物中攪拌3小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物傾入水中并用苯萃取，相繼用3%鹽酸水溶液和水洗滌苯溶液并用無水硫酸鈉干燥之。蒸出苯后得到油狀N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-2-乙氧基羰基-1-萘甲酰胺6.6克。
實(shí)例1將1.94克1-氯甲基萘、1.77克N-甲基-4-叔丁基苯甲胺、1.17克碳酸鈉和10毫升N，N-二甲酰胺在50℃下攪拌14小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物傾入水中，用苯萃取，萃取溶液以水洗滌，將苯蒸出，加入1.5毫升濃鹽酸，再減壓除去剩余的濃鹽酸。加入小量丙酮，得到白色晶體2.75克，濾出晶體，在丙酮/乙醇中重結(jié)晶，得到白色板狀的N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽。
熔點(diǎn)211～213℃NMR δ8.3 to 7.3(m，11H)，3.91(S，2H)，3.56(S，2H)，2.19(S，3H)和1.33(S，9H);MS(m/e)317(M+)，190，176，170，147和141(base)實(shí)例4將1.23克1-氯甲基-4-氟萘和1.15克N-甲基-4-叔丁基苯甲胺進(jìn)行反應(yīng)，得到N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-4-氟-1-萘甲胺(2.0克)實(shí)例9將1.20克1-(1-氯乙基)萘和1.15克N-甲基-4-叔丁基苯甲胺進(jìn)行反應(yīng)，得到N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-1-(1-萘基)乙胺(1.33克)。
實(shí)例12將1.11克1-氯甲基萘和1.15克N-甲基-4-叔戊基苯甲胺進(jìn)行反應(yīng)，得到N-甲基-N-(4-叔戊基芐基)-1-萘甲胺(1.65克)。
實(shí)例22將1.11克1-氯甲基萘和0.98克N-甲基-4-異丙基苯甲胺進(jìn)行反應(yīng)，得到N-(4-異丙基芐基)-N-甲基-1-萘甲胺(1.47克)。
實(shí)例29將0.89克3-氯甲基苯[b]噻吩和0.91克N-甲基-4-叔丁基苯甲胺進(jìn)行反應(yīng)，得到N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-3-苯[b]噻吩基甲胺(1.4克)。
實(shí)例2～71
按實(shí)例1的方法制取各種胺衍生物的鹽酸鹽。每一化合物的熔點(diǎn)列于表1中。
表1(續(xù))
No. -X-R5R1R2
熔點(diǎn)(℃)7 H CH3
225 to 2278 ″ ″ ″ 223 to 2259 CH3″ ″ 222 to 22410 H ″ ″ 228.5 to 230.511 ″ ″ ″ 196 to 19812 ″ ″
191 to 19313 ″ ″ ″
213 to 214
表1(續(xù))
No. -X-R5R1R2
熔點(diǎn)(℃)14
H CH3197 to 19915 ″ ″ ″ 192 to 19416 ″ ″ ″ 205 to 20717 ″ ″ ″ 211 to 212.518 ″ ″ C2H5190 to 19519 ″ ″ C3H7″ 174 to 176.520 ″ ″ C4H9″ 165 to 170
表1(續(xù))
表1(續(xù))
<p>
表1(續(xù))
No. -X-R5R1R2
熔點(diǎn)(℃)68
H CH3
102 to 103(base)69 ″ ″ ″
199 to 201.570 ″ ″ H
203 to 20871
″ CH3″
下面是實(shí)例2～71各化合物的NMR和MS(m/e)數(shù)據(jù)
實(shí)例2NMR δ8.35 to 7.23(m，10H)，3.97(s，2H)，3.54(s，2H)，2.57(s，3H)，2.17(s，3H)and 1.28(s，9H)MS (m/e)331(M+)，176，152(base)and 147實(shí)例3NMR δ8.4 to 7.3(m，10H)，3.88(s，2H)，3.53(s，2H)，2.63(s，3H)，2.13(s，3H)and 1.28(s，9H)MS (m/e)331(M+)，184，176，152(base)and 147實(shí)例4NMR δ8.3 to 6.8(m，10H)，3.84(s，2H)，3.52(s，2H)，2.18(s，3H)and 1.30(s，9H)MS (m/e)335(M+)，188，176，154(base)and 147實(shí)例5NMR δ8.3 to 7.3(m，10H)，3.83(s，2H)，3.53(s，2H)，2.17(s，3H)and 1.30(s，9H)MS (m/e)351(M+)，204，176，175(base)and 147實(shí)例6NMR δ8.3 to 7.3(m，10H)，3.77(s，2H)，3.50(s，2H)，2.13(s，3H)and 1.29(s，9H)MS (m/e)397(M+)，395(M+)，250，248，219，201，176(base)and 147實(shí)例7NMR δ8.3 to 7.1(m，10H)，3.82(s，2H)，3.52(s，2H)，2.17(s，3H)and 1.30(s，9H)MS (m/e)
443(M+)，296，267，217，176(base)and 147實(shí)例8NMR δ8.6 to 7.3(m，10H)，3.91(s，2H)，3.54(s，2H)，2.19(s，3H)and 1.29(s，9H)MS (m/e)362(M+)，215，186，176 and 147(base)實(shí)例9NMR δ8.54 to 7.22(m，11H)，4.36(q，J＝6.6Hz，1H)，3.63(d，J＝13Hz，1H)，3.34(d，J＝13Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.53(d，J＝6.6Hz，2H)and 1.28(s，9H)MS (m/e)331(M+)，316，204，176，152 and 147(base)實(shí)例10NMR δ7.9 to 7.3(m，11H)，3.63(s，2H)，3.53(s，2H)，2.21(s，3H)and 1.31(s，9H)MS(m/e)317(M+)，176(base)，170，147，142 and 141實(shí)例11NMR δ8.3 to 7.1(m，10H)，3.98(s，2H)，3.88(s，3H)，3.55(s，2H)2.20(s，3H)and 1.28(s，9H)MS (m/e)347(M+)，200，176，171(base)，147 and 141實(shí)例12NMR δ8.3 to 7.3(m，11H)，3.88(s，2H)，3.54(s，2H)，2.17(s，3H)，1.61(q，J＝7.3Hz，2H)，1.26(s，6H)and 0.67(t，J＝7.3Hz，3H)MS (m/e)331(M+)，190，170，155 and 141(base)實(shí)例13NMR δ8.3 to 7.1(m，11H)，3.90(s，2H)，4.55(s，2H)，2.33(s，3H)and 2.19(s，3H)
MS(m/e)275(M+)，170，141(base)，134 and 105實(shí)例14NMR δ8.3 to 7.3(m，11H)，3.87(s，2H)，3.53(s，2H)and 2.16(s，3H)MS (m/e)329(M+)，202，188，154，142 and 141(base)實(shí)例15NMR δ8.3 to 7.0(m，11H)，3.87(s，2H)，3.53(s，2H)，2.29(s，3H)and 2.15(s，3H)MS (m/e)275(M+)，170，141(base)，134 and 115實(shí)例16NMR δ8.3 to 7.0(m，11H)，3.89(s，2H)，3.54(s，2H)，2.5(m，1H)，2.17(s，3H)and 2 to 1.1(m，10H)MS (m/e)343(M+)，202，173，170 and 141(base)實(shí)例17NMR δ8.3 to 7.0(m，10H)，3.87(s，2H)，3.43(s，2H)and 2.15(s，3H)MS (m/e)329(M+)，202，188，170，142 and 141(base)實(shí)例18NMR δ8.3 to 7.2(m，11H)，3.97(s，2H)，3.54(s，2H)，2.56(q，J＝7Hz，2H)，1.24(s，9H)and 1.02(t，J＝7Hz，3H)MS (m/e)331(M+)，316，190，147 and 141(base)實(shí)例19NMR δ8.3 to 7.2(m，11H)，3.91(s，2H)，3.53(s，2H)，2.59(t，J＝7Hz，2H)，1.74 to 1.47(m，2H)，1.25(s，9H)and 0.78(t，J＝7Hz，3H)
MS(m/e)345(M+)，316，147 and 141(base)實(shí)例20NMR δ8.3 to 7.2(m，11H)，3.94(s，2H)，3.53(s，2H)，2.48(t，J＝7Hz，2H)and 1.24(s，9H)MS (m/e)359(M+)，316，147 and 141(base)實(shí)例21NMRδ8.3 to 7.06(m，11H)，3.89(s，2H)，3.47(s，2H)and 2.15(s，3H)MS (m/e)341(M+)，339(M+)，200，198，171，169 and 141(base)實(shí)例22NMR δ8.3 to 7.0(m，11H)，3.90(s，2H)，3.54(s，2H)，3.80(q，J＝7.4Hz，1H)，2.17(s，3H)and 1.22(d，J＝7.4Hz，6H)MS (m/e)303(M+)，170，155，141(base)and 133實(shí)例23NMRδ8.3 to 7.0(m，11H)，3.88(s，2H)，3.54(s，2H)，2.59(q，J＝7Hz，2H)，2.16(s，3H)and 1.19(t，J＝7Hz，3H)MS(m/e)289(M+)，170，148，141(base)and 119實(shí)例24NMR δ8.3 to 7.0(m，11H)，3.88(s，2H)，3.55(s，2H)，2.58(t，J＝7Hz，2H)，2.16(s，3H)and 1.9 to 1.2(m，4H)MS(m/e)317(M+)，176，147 and 141(base)實(shí)例25NMR δ
8.3 to 7.05(m，10H)，4.86(s，2H)，4.51(s，2H)，2.22(s，6H)and 2.16(s，3H)MS(m/e)289(M+)，170，148，141(base)and 119實(shí)例26NMR δ8.3 to 6.9(m，10H)，3.88(s，2H)，3.53(s，2H)，2.29(s，6H)and 2.19(s，3H)MS(m/e)289(M+)，170，148，141(base)and 119實(shí)例27NMR δ8.3 to 6.89(m，11H)，3.83(s，2H)，3.39(s，2H)and 2.10(s，3H)MS(m/e)387(M+)，260，246，217，170 and 141實(shí)例28NMR δ7.9 to 7.15(m，10H)，4.16(s，2H)，3.63(s，2H)，2.30(s，3H)and 1.31(s，9H)MS(m/e)333(M+)，176(base)，153，147，128 and 120實(shí)例29NMR δ8.0 to 7.2(m，9H)，3.74(s，2H)，3.54(s，2H)，2.21(s，H)and 1.30(s，9H)MS(m/e)147(base)，148，176 and 232(M+)實(shí)例30NMR δ8.0 to 7.2(m，9H)，3.76(s，2H)，3.55(s，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，1.28(s，9H)and 1.07(t，J＝7.2Hz，3H)MS(m/e)147(base)，148，190，322 and 337(M+)實(shí)例31NMR δ8.2 to 7.1(m，12H)，3.90(s，2H)，3.73(s，2H)
and 2.20(s，3H)MS(m/e)141，147(base)，148，170，176 and 317(M+)實(shí)例32NMR δ8.0 to 7.2(m，12H)，3.73(s，2H)，3.65(s，2H)and 2.20(s，3H)MS(m/e)141，142，147(base)，148，170，176 and 317(M+)實(shí)例33NMR δ7.9 to 7.4(m，8H)，3.72(s，2H)，2.52(s，3H)，2.20(s，2H)and 1.29(s，9H)MS(m/e)161(base)，162，176，190 and 337(M+)實(shí)例34NMR δ7.83 to 7.23(m，9H)，3.78(s，2H)，3.53(s，2H)，2.17(s，3H)and 1.32(s，9H)MS(m/e)147(base)，148，176，190 and 323(M+)實(shí)例37NMR δ7.64(m，8H)，3.73(s，2H)，3.57(s，2H)，2.15(s，3H)and 1.31(s，9H)MS(m/e)147，176(base)，225，227，254，256 401(M+)and 403(M+)實(shí)例38NMR δ7.28 to 7.12(m，7H)，3.47(s，4H)，2.88(t，J＝7Hz，4H)，2.17(s，3H)，2.02(t，J＝7Hz，2H)and 1.30(s，9H)MS(m/e)131(base)，132，147，160，176 and 307(M+)實(shí)例39NMR δ7.27 to 6.93(m，7H)，3.48，3.45(s，s，4H)，
2.95 to 2.62(m，4H)，2.13(s，3H)，1.88 to 1.67(m，4H)and 1.32(s，9H)MS(m/e)129，144(base)，145，147，176，178 and 321(M+)實(shí)例40NMRδ7.27(s，4H)，7.03(s，3H)，3.48，3.45(s，s，4H)，2.9 to 2.6(m，4H)，2.16(s，3H)，1.88 to 1.67(m，4H)and 1.29(s，9H)MS(m/e)139，140，141，174，176(base)and 321(M+)實(shí)例41NMR δ8.15 to 6.83(m，13H)，3.91(s，2H)，3.81(s，2H)and 2.19(s，3H)MS(m/e)137，149(base)，170，188 and 327(M+)實(shí)例42NMR δ8.15 to 6.83(m，13H)，3.91(s，2H)，3.85(s，2H)and 2.19(s，3H)MS(m/e)147，154(base)，176，188 and 335(M+)實(shí)例43NMR δ8.36 to 6.87(m，13H)，3.90(s，2H)，3.71(s，2H)and 2.19(s，3H)MS(m/e)137，138，149(base)，170，188 and 329(M+)實(shí)例44NMR δ8.3 to 7.1(m，13H)，3.94(s，2H)，3.87(s，2H)and 2.21(s，9H)MS(m/e)137(base)，138，170，175，204 and 345(M+)實(shí)例45NMRδ8.35 to 7.2(m，13H)，3.84(s，2H)，3.66(s，2H)
and 2.16(s，3H)MS(m/e)137(base)，138，170，175，204 and 345(M+)實(shí)例46NMR δ8.32 to 7.11(m，13H)，3.92(s，2H)，3.83(s，2H)and 2.19(s，3H)MS(m/e)137(base)，138，170，219，221，248，250，389 and 391(M+)實(shí)例47NMR δ(二甲亞砜-d6)8.47 to 7.45(m，13H)，3.92(s，2H)，3.72(s，2H) and 2.16(s，3H)MS(m/e)137(base)，138，170，219，221，248，250，389 and 391(M+)實(shí)例48NMR δ8.2 to 7.1(m，13H)，3.90(s，4H)，2.61(s，3H)and 2.19(s，3H)MS(m/e)137，146(base)，147，170，184 and 325(M+)實(shí)例49NMR δ8.44 to 7.3(m，13H)，3.95(s，2H)，3.74(s，2H)，2.66(s，3H)and 2.22(s，3H)MS(m/e)137(base)，138，146(base)，147，170，184 and 325(M+)實(shí)例50NMR δ8.57 to 7.23(m，13H)，3.85(s，2H)，3.66(s，2H)and 2.16(s，3H)MS(m/e)137(base)，138，170，186，215 and 356(M+)實(shí)例51
NMR δ8.55 to 7.3(m，14H)，4.40(q，J＝6.5Hz，1H)，3.70，3.63(s，s，2H)，2.21(s，3H)and 1.59(d，J＝6.5Hz，3H)MS(m/e)137(base)，146，162，170，184，198，310 and 325(M+)實(shí)例52NMR δ8.37 to 7.02(m，10H)，3.85(s，2H)，3.47(s，2H)，2.81(t，J＝7Hz，4H)，2.13(s，3H)and 2.01(t，J＝7Hz，2H)MS(m/e)131，137(base)，150，170 and 301(M+)實(shí)例53NMR δ8.0 to 6.8(m，10H)，3.73(s，2H)，3.36(s，2H)，2.9 to 2.5(m，4H)，2.07(s，3H)and 1.8 to 1.5(s，4H)MS(m/e)129，137，139(base)，172 and 315(M+)實(shí)例54NMR δ8.26 to 6.86(m，10H)，3.80(s，2H)，3.42(s，2H)，2.8 to 2.5(m，4H)，2.11(s，3H)and 1.9 to 1.6(m，4H)MS(m/e)137(base)，139，170，174 and 315(M+)實(shí)例55NMR δ8.09 to 6.94(m，10H)，3.91(s，2H)，3.54(s，2H)，2.9 to 2.5(m，4H)，2.51(q，J＝7Hz，2H)，1.9 to 1.6(m，4H)and 1.05(t，J＝7Hz，3H)MS(m/e)137，138(base)，184，186 and 329(M+)實(shí)例56NMR δ8.38 to 7.01(m，10H)，3.99(s，2H)，3.56(s，2H)，2.9 to 2.38(m，6H)，1.9 to 1.6(m，4H)and
1.07(t，J＝7Hz，3H)MS(m/e)137(base)，139，184，188，314 and 329(M+)實(shí)例57NMR δ8.12(m，10H)，3.94(s，2H)，3.56(s，2H)，3.0 to 2.33(m，6H)，1.9 to 1.28(m，6H)and 0.77(t，J＝7Hz，3H)MS (m/e)137(base)，139，198，200，314 and 343實(shí)例58NMR δ8.35 to 7.03(m，10H)，3.98(s，2H)，3.57(s，2H)，2.9 to 2.34(m，6H)，1.9 to 1.3(m，6H)and 0.78(t，J＝7Hz，3H)MS (m/e)137(base)，139，314 and 343(M+)實(shí)例59NMR δ8.1 to 6.9(m，10H)，3.92(s，2H)，3.55(s，2H)，2.9 to 3.33(m，6H)，1.9 to 1.0(m，8H)and 0.76(t，J＝6Hz，3H)MS (m/e)137(base)，139，212，214，314 and 357(M+)實(shí)例60NMR δ8.35 to 7.04(m，10H)，3.95(s，2H)，3.54(s，2H)，2.9 to 2.37(m，6H)，1.9 to 1.0(m，8H)and 0.79(t，J＝6Hz，3H)MS (m/e)137(base)，139，314 and 357(M+)實(shí)例62NMR δ8.14 to 7.04(m，14H)，3.95(s，4H)，2.54(q，J＝7.5Hz，2H)and 1.07(t，J＝7.5Hz，3H)MS (m/e)137(base)，138，184，310 and 325(M+)實(shí)例63
NMR δ8.37 to 7.15(m，14H)，3.90(s，2H)，3.60(s，2H)，2.49(q，J＝7Hz，2H)and 1.00(t，J＝7Hz，3H)MS (m/e)1.37(base)，138，184，310 and 325(M+)實(shí)例64NMR δ8.12 to 7.06(m，14H)，3.97(s，4H)，2.59 to 2.33(m，2H)，1.9 to 1.3(m，2H)and 0.71(t，J＝7Hz，3H)，MS (m/e)137(base)，310 and 339(M+)實(shí)例65NMR δ8.36 to 7.2(m，14H)，3.98(s，2H)，3.68(s，2H)，2.50(t，J＝7Hz，2H)，1.7 to 1.1(m，2H) and 0.75(t，3H)MS (m/e)137(base)，138，198，310 and 339(M+)實(shí)例66NMR δ8.11 to 7.0(m，14H)，3.93(s，4H)，2.46(t，J＝6.5Hz，2H)，1.6 to 0.9(m，4H) and 0.69(t，J＝6Hz，3H)MS (m/e)137(base)，138，212，310 and 353(M+)實(shí)例67NMR δ8.4 to 7.35(m，14H)，4.06(s，2H)，3.77(s，2H)，2.54(t，J＝7Hz，2H)，1.8 to 0.9(m，4H) and 0.77(t，J＝6Hz，3H)MS (m/e)137(base)，138，212，310 and 353(M+)實(shí)例68NMR δ8.44 to 7.2(m，13H)，4.02(s，2H)，3.91(s，2H)and 2.28(s，3H)MS (m/e)
138(base)，170 and 312(M+)實(shí)例69NMR δ8.4 to 6.7(m，9H)，3.95(s，2H)，3.76(s，2H)，2.25(s，3H) and 1.33(s，9H)MS (m/e)137，141(base)，144，182，190 and 323(M+)實(shí)例70NMR δ8.13 to 7.28(m，9H)，4.11(s，2H)，3.83(s，2H)，1.74(broad s，1H)and 1.29(s，9H)MS (m/e)137(base)，138，141，147，151 and 303(M+)實(shí)例71NMR δ8.82 to 7.26(m，10H)，3.85(s，2H)，3.54(s，2H)，2.17(s，3H)and 1.27(s，9H)MS (m/e)141(base)，171，176，190 and 318(M+)
實(shí)例72加1.3克4-叔戊基芐基氯于1.03克N-甲基-1-萘基甲胺、0.7克碳酸鈉和10毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，室溫下攪拌16小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物傾入水中，用苯萃取，萃取液用水洗滌，蒸掉苯后加入1.5毫升濃鹽酸，再把多于的濃鹽酸除掉，加入少量丙酮，生成1.33克白色晶體，將晶體濾出，在丙酮中重結(jié)晶，得到白色晶體N-(4-叔戊基芐基)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽(實(shí)例12化合物)。
熔點(diǎn)191～193℃NMR δ8.3 to 7.3(m，11H)，3.88(s，2H)，3.54(s，2H)，2.17(s，3H)，1.61(q，J＝7.3Hz，2H)，1.26(s，6H)0.67(t，J＝7.3Hz，3H)MS (m/e)331(M+)，190，170，155和141(base)實(shí)例73將3.43克N-甲基-1-萘甲胺、3.65克4-叔丁基芐基氯、2.33克無水碳酸鈉和20毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物在50℃下攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入水中用苯萃取，苯溶液以水洗滌。蒸掉苯后，在冷卻下加入3毫升濃鹽酸，在減壓下除掉過多的濃鹽酸，再加入適量的丙酮，生成白色結(jié)晶(5.9克)。將結(jié)晶濾出，在丙酮/乙醇中重結(jié)晶，得到白色板狀晶體N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽(實(shí)例1化合物)。熔點(diǎn)210～212℃按實(shí)例73的方法以制取實(shí)例1～71的胺衍生物鹽酸鹽。
實(shí)例741.14克N-甲基-4-氟-1-萘基甲胺和1.24克4-叔丁基芐基氯作用，得到N-(4-氟-1-萘基甲基)-N-甲基-4-叔丁基苯甲胺(1.94克)(實(shí)例4化合物)。
實(shí)例751.11克N-甲基-1-(1-萘基)乙胺和1.24克4-叔丁基芐基氯作用，得到N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-1-(1-萘基)乙胺(1.61克)(實(shí)例9化合物)。
實(shí)例761.03克N-甲基-1-萘基甲胺和0.99克4-異丙基芐基氯作用，得到N-(4-異丙基芐基)-N-甲基-1-萘基甲胺(1.75克)(實(shí)例22化合物)實(shí)例770.98克N-甲基-3-苯〔b〕噻吩基甲胺和1.24克4-叔丁基芐基氯作用，得到N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-苯〔b〕噻吩基甲胺(1.78克)(實(shí)例29化合物)。
實(shí)例78將3.0克N-甲基-N-(1-萘基甲基)-4-異丙基苯甲酰胺于10毫升無水乙醚的溶液滴加入0.48克氫化鋁鋰和10毫升無水乙醚的混合物中回流24小時(shí)，然后在冷卻下滴加水以分解剩余的氫化鋁鋰，進(jìn)一步用水稀釋反應(yīng)混合物后用乙醚萃取。乙醚溶液用水洗滌，然后加入1.5毫升濃鹽酸，減壓下蒸出乙醚，再加少量丙酮，產(chǎn)生白色結(jié)晶(1.5克)，濾出結(jié)晶并在丙酮/乙醇中重結(jié)晶，得到白色板狀晶體N-(4-異丙基芐基)-N-甲基-1-萘基甲胺鹽酸鹽實(shí)例22化合物)。
熔點(diǎn)195.5～197℃
實(shí)例79將1.03克1-萘甲酸和4.86克亞硫酰氯的混合物在50℃下攪拌2小時(shí)。減壓除去剩余的亞硫酰氯，得到1-萘甲酰氯，將得到的1-萘甲酰氯溶于10毫升苯中，然后滴加到1.06克N-甲基-4-叔丁基苯甲胺、2毫升吡啶和10毫升干苯的混合物中，攪拌5小時(shí)，將反應(yīng)產(chǎn)物傾入水中，用苯萃取，相繼同3%碳酸氫鈉水溶液、3%鹽酸溶液和水洗滌苯溶液，再用無水硫酸鈉干燥，蒸掉苯后得到油狀產(chǎn)物(1.74克酰胺)，將其靜置結(jié)晶。
熔點(diǎn)106～108℃(正己烷/苯中重結(jié)晶)將1.33克上述酰胺溶于10毫升乙醚，滴加到0.38克氫化鋁鋰和40毫升無水乙醚的混合物中，回流12小時(shí)，用水分解剩余的氫化鋁鋰，反應(yīng)產(chǎn)物用乙醚萃取，萃取液用水洗滌，加入1毫升濃鹽酸，并在減壓蒸出溶劑，再加適量丙酮沉淀出白色晶體(1.3克)。濾出晶體，在丙酮/乙醇中重結(jié)晶，得到白色板狀晶體N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-1-萘基甲胺鹽酸鹽(實(shí)例1化合物)熔點(diǎn)210～212℃實(shí)例80用N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-4-氟-1-萘甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)，得到N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-4-氟-1-萘甲胺。
實(shí)例81用N-甲基-N-(4-叔戊基芐基)-1-萘甲酰胺反應(yīng)，得到N-甲基-N-(4-叔戊基芐基)-1-萘甲胺。
實(shí)例82用N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-3-苯〔b〕噻吩甲酰胺反應(yīng)，得到N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-3-苯〔b〕噻吩甲胺。
實(shí)例83滴加6.5克N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-2-乙氧基羧基-1-萘酰胺于20毫升無水苯的溶液到6.07克氫化鋁鋰和80毫升無水乙醚的混合物中，回流3小時(shí)。在冷卻下滴加水使剩余的氫化鋁鋰分解，然后分離出醚層，加3毫升濃鹽到乙醚溶液中，并在減壓下除去剩余的鹽酸，然后再加少量丙酮。濾出所形成的白色結(jié)晶(2.12克)，經(jīng)在甲醇/丙酮中重結(jié)晶便得到N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-2-羥基-1-萘甲胺鹽酸鹽白色結(jié)晶(實(shí)例28化合物)熔點(diǎn)181～183℃按實(shí)例83的方法以制備實(shí)例1～71的胺衍生物鹽酸鹽。
實(shí)例84在50℃下將1.06克4-叔丁基苯甲酸和4.86克亞硫酰氯攪拌2小時(shí)。在減壓下蒸出剩余的亞硫酰氯，得到羧酰氯。將羧酰氯懸浮于10毫升干苯并滴加到1.03克N-甲基-1-萘基甲胺、2毫升吡啶和10毫升干苯的混合物中，在室溫下攪拌6小時(shí)，然后把反應(yīng)混合物傾入水中，用苯萃取，相繼用3%的碳酸氫鈉水溶液、3%的鹽酸溶液和水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥。蒸掉苯后便得到油狀產(chǎn)物(1.95克酰胺)。
將以上酰胺溶于20毫升無水乙醚，滴加到0.57克氫化鋁鋰和10毫升無水乙醚的混合物中，回流12小時(shí)。
滴加入水，以分解剩余的氫化鋁鋰，用乙醚萃取反應(yīng)產(chǎn)物，再以水洗滌乙醚溶液。在冷卻下加2毫升濃鹽酸于乙醚溶液并在減壓下蒸掉溶劑，加適量丙酮后沉淀出白色結(jié)晶。將結(jié)晶濾出并在丙酮/乙醇中重結(jié)晶，得到N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽白色晶體(實(shí)例1化合物)。
熔點(diǎn)210～212℃實(shí)例85用N-(4-氟-1-萘甲基)-N-甲基-4-叔丁基苯甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)，得到N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-4-氟-1-萘甲胺(實(shí)例4化合物)實(shí)例86用N-甲基-N-1-(1-萘基)乙基-4-叔丁基苯甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)，得到N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-1-(1-萘基)乙胺(實(shí)例9化合物)。
實(shí)例87用N-甲基-N-(1-萘基甲基-4-異丙基苯甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)，得到N-(4-異丙基芐基)-N-甲基-1-萘甲胺(實(shí)例22化合物)。
實(shí)例89用N-(3-苯〔b〕噻吩基甲基-4-叔丁基苯甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)，得到N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-3-苯〔b〕噻吩基甲胺(實(shí)例29化合物)。
制備例1(液體制劑)將50克大粒凝膠400和10克實(shí)例1所制得的N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-1-萘基甲胺鹽酸鹽加入500毫升的乙醇中，使其溶解。再向此溶液加400克純水，然后繼續(xù)加乙醇至其總體積為1000毫升。
制備例2(軟膏)在400克白礦脂、180克十六醇、50克倍半油酸山梨糖醇酯、5克月桂大粒凝膠和1克對(duì)羥基苯甲酸丙酯的混合物(以水浴保持在80℃)中加入10克實(shí)例1所得的N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-1-萘基甲胺鹽酸鹽，使其溶解。又將1克對(duì)-羥基苯甲酸甲酯加入353克純水中并加熱至80℃，將此溶液加到前一溶液中澈底攪拌。停止加熱并在冷卻下進(jìn)一步攪拌混合物，直至凝固。
制備例3(乳脂)將15克白礦脂、200克液體石蠟、50克十八烷醇、40克甘油～硬脂酸酯、145克丙二醇和1克對(duì)-羥基苯甲酸丙酯的混合物置水浴上將其溫度保持在80℃，使之溶解;再將實(shí)例1中所得的N-(4-叔丁基芐基)-N-甲基-1-萘基甲胺鹽酸鹽溶解于其中。將498克純水加到40克硬脂酸40聚烴氧基酯和1克對(duì)-羥基苯甲酸甲酯中并使之溶解，然后將所得的溶液加到上述胺鹽溶液中并澈底攪拌，再在冷水冷卻下繼續(xù)澈底攪拌直至凝固。
試驗(yàn)例1〔體外抗真菌活性試驗(yàn)〕本發(fā)明的化合物對(duì)須發(fā)癬菌、趾間發(fā)癬菌和深紅色發(fā)癬菌的抗真菌活性試驗(yàn)系采用Sabouraud氏瓊脂培養(yǎng)基。
將表2中的各化合物溶于1毫升乙醇，加入蒸餾水將濃度調(diào)至1000微克/毫升，按此制備一系列相繼稀釋2倍的濃度，每一濃度取1毫升分置于平容器中，加入9毫升Sabouraud氏瓊脂培養(yǎng)基與其混合，形成平板培養(yǎng)基。
以微接種器MlP-2(Sakuma Seisakusho Co.Ltd)在平板培養(yǎng)基上接種2×106孢子/毫升的各試驗(yàn)菌種0.005毫升，在27℃下恒溫培養(yǎng)7天，現(xiàn)將最低生長抑制濃度(MlC，μg/ml)列于表2中。
表2試驗(yàn)化合物 試驗(yàn)真菌(a) (b) (c)實(shí)例 1 0.0125 0.006 0.0032 0.2 0.1 0.1″ 3 0.1 0.05 0.025″ 4 0.025 0.006 0.006″ 5 0.1 0.1 0.025″ 6 0.2 0.2 0.05″ 7 0.78 0.39 0.39″ 8 0.1 0.05 0.025″ 9 0.025 0.025 0.003″ 10 1.56 1.56 0.39″ 12 0.0125 0.0125 0.006″ 13 25 25 12.5″ 14 12.5 6.25 6.25″ 15 0.78 3.13 0.39″ 16 3.13 1.56 1.56″ 17 1.56 1.56 1.56″ 18 0.1 0.05 0.006″ 19 0.78 0.2 0.2″ 20 6.25 6.25 3.13″ 22 0.025 0.1 0.0125″ 23 0.1 0.2 0.1″ 24 0.1 0.2 0.1″ 25 0.78 0.78 0.39″ 26 12.5 12.5 6.25″ 28 25 12.5 6.25″ 29 0.05 0.05″ 30 0.78 0.78″ 33 0.2 0.1″ 34 0.025 0.025″ 35 0.78 0.78″ 39 0.39 0.39″ 43 0.2 0.2″ 49 0.39 0.39″ 51 0.39 0.39″ 54 0.1 0.1″ 56 0.2 0.2″ 63 0.39 0.1″ 69 0.05 0.025(a)須發(fā)癬菌(b)趾間須發(fā)癬菌(c)深紅色須發(fā)癬菌試驗(yàn)結(jié)果表明，表2中所有試驗(yàn)化合物均有抗真菌活性。
試驗(yàn)例2
〔發(fā)癬菌治療試驗(yàn)〕在體重600～700克的Hartley雄豚鼠的背部剪毛四處，每處4平方厘米，用砂紙輕輕磨擦，將取自其他豚鼠所培養(yǎng)的第二代須發(fā)癬菌感染到剪毛處，每處1×155孢子。將實(shí)例1所得的試驗(yàn)化合物溶于乙醇制成0.1%溶液，在感染部分涂0.2毫升，自感染后48小時(shí)起每日一次，共涂十日。于最后一次涂溶液后二天處死動(dòng)物，每處取10個(gè)組織樣品置于Sabouraud氏板上(含放線菌素和卡那霉素)，27℃恒溫培養(yǎng)7天，觀察真菌存在情況，按下述公式計(jì)算抑制率，其值高達(dá)82%。
抑制率＝〔1-(發(fā)現(xiàn)真菌的組織樣品數(shù)/培養(yǎng)的組織樣品數(shù))〕×100試驗(yàn)例3〔副反應(yīng)試驗(yàn)〕在體重600～700克的Hartley雄豚鼠背剪毛二處，每處4厘米2檢查試驗(yàn)化合物的副反應(yīng)。次日用砂紙磨擦剪毛處，將實(shí)例1中所得的試驗(yàn)化合物溶于乙醇制成0.5%溶液，以0.2毫升/日涂于一只豚鼠的剪毛處，另一只豚鼠只涂0.2毫升/日的乙醇，一日一次，共涂10天。試驗(yàn)結(jié)果，未觀察到諸如紅斑和丘疹之類的副反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.制備胺衍生物的方法，其特征在于此類胺衍生物具有通式(Ⅰ)
的化學(xué)式，其制備方法包括(a)或(b)(a)將具有通式(Ⅱ)
的化合物與具有通式(Ⅲ)
的化合物進(jìn)行反應(yīng)；(b)將具有通式(Ⅳ)
的化合物進(jìn)行還原。(a)法或(b)法完成后以游離堿或酸加成鹽的形式收集產(chǎn)品。通式(L)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)中的X選自下面的一組化合物
Y選自下面的一組化合物
R1為氫原子或烷基；R2為氫原子或烷基；R3為氫原子、鹵原子或烷基；R4為氫原子、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基或鹵原子；R5為氫原子、烷基、烷氧基、鹵原子、硝基或羥基；R5連于X的任一位置上，R3或R4連于Y的任一位置上；A為消去基團(tuán)[式(Ⅱ)和式(Ⅲ)中的A不相同]；W為
2.一類殺真菌劑，其特征在于此類殺真菌劑含有通式(Ⅰ)的胺衍生物或其鹽類作為有效組分，
通式(Ⅰ)中的X選自下列基團(tuán)
Y選自下列基團(tuán)
R1為氫原子或烷基;R2為氫原子或烷基;R3為氫原子、鹵原子或烷基;R4為氫原子、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基或鹵原子;R5為氫原子、烷基、烷氧基、鹵原子、硝基或羥基;R5連于X的任一位置上，R3或R4連于Y的任一位置上。
專利摘要
本發(fā)明涉及一類新的胺衍生物，用作殺真菌劑，此類新胺衍生物的通式為
文檔編號(hào)C07C211/27GK85104330SQ85104330
公開日1986年12月3日 申請(qǐng)日期1985年6月8日
發(fā)明者前田鐵也, 山本俊之, 高瀨三夫, 佐佐木和也, 有可正, 橫尾守, 橋本理惠子, 雨宮功治, 越川 申請(qǐng)人:科研制藥株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan