本發(fā)明涉及新型肽、其作為藥物的用途,諸如用于治療或預(yù)防阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病、額顳葉癡呆或抑郁癥,以及相關(guān)方面。
背景技術(shù):
1、神經(jīng)退行性疾病是指在不同的腦區(qū)域發(fā)生神經(jīng)元功能和突觸進(jìn)行性喪失并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的疾病。這些疾病包括阿爾茨海默病(ad)、帕金森病(pd)、亨廷頓病(hd)、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)和額顳葉癡呆(ftd)等。神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)缺乏和錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)聚集,以及由于聚集物阻斷神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)而導(dǎo)致的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)喪失。
2、在健康的神經(jīng)元中,由神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)因子啟動(dòng)的多種信號(hào)通路匯聚于轉(zhuǎn)錄因子camp反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(creb)的活化,導(dǎo)致生長(zhǎng)、神經(jīng)元可塑性和存活(benito,2010;sakamoto,2011)。與此一致,在亨廷頓病、阿爾茨海默病和ftd中觀察到下游轉(zhuǎn)錄因子creb的活化減少(sugars,2004;pugazhenthi,2011;ljungberg,2012)。
3、令人關(guān)注的是,與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的獨(dú)特突變削弱了細(xì)胞中錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)和受損細(xì)胞器的一般清除機(jī)制(boland,2018)。這些機(jī)制包括溶酶體網(wǎng)絡(luò)、蛋白酶體系統(tǒng)和伴侶介導(dǎo)的自噬。例如,在亨廷頓病中,涉及htt基因外顯子1中cag重復(fù)的異常重復(fù)的突變導(dǎo)致亨廷頓蛋白在細(xì)胞核內(nèi)聚集,這破壞了自溶體網(wǎng)絡(luò)并減少了自噬體的軸突運(yùn)輸(qin,2004;wong,2014)。類似地,grn基因中功能突變的雜合性缺失與ftld相關(guān),其中突變導(dǎo)致溶酶體功能障礙,這導(dǎo)致tdp-43蛋白的聚集(van?swieten,2008;beel,2018)。
4、因此,治療神經(jīng)退行性疾病的策略可以包括增加creb的活化以及增加錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)聚集物的清除。
5、最近,vps10p-結(jié)構(gòu)域受體家族中的sortilin相關(guān)的含有vps10p結(jié)構(gòu)域的受體2(sorcs2)已出現(xiàn)在神經(jīng)科學(xué)中,已顯示其與神經(jīng)元生存力和功能密切相關(guān)(glerup,2014;glerup,2016;leloup,2018;ma,2017;malik,2019;yang,2021)。sorcs2受體介導(dǎo)多種配體和受體的分類和運(yùn)輸,這對(duì)神經(jīng)突形成、突觸可塑性和軸突生長(zhǎng)至關(guān)重要。大型隊(duì)列研究強(qiáng)調(diào)了sorcs2的臨床相關(guān)性,將其與幾種神經(jīng)退行性和精神疾病聯(lián)系起來,包括雙相情感障礙、ad、hd、ftd、抑郁癥、精神分裂癥和注意力缺陷/多動(dòng)癥(adhd)(baum,2008;ollila,2009;christoforou,2011;alemany,2015;reitz,2015)。此外,sorcs2在功能上與als和hd的嚴(yán)重神經(jīng)蛋白質(zhì)構(gòu)象病(proteinopathy)(mori,2015;ma,2017;
6、2021)以及疼痛相關(guān)疾病(諸如神經(jīng)性疼痛(richner,2012;ma,2017;miki,2018))相關(guān)。在蛋白質(zhì)構(gòu)象病中,已顯示sorcs2錯(cuò)誤定位于疾病聚集物,從而導(dǎo)致其缺陷并加速疾病進(jìn)展。
7、進(jìn)一步顯示sorcs2在介導(dǎo)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(bdnf)的信號(hào)傳導(dǎo)中至關(guān)重要,腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白,其通過活化creb啟動(dòng)存活和突觸可塑性(glerup,2016)。令人關(guān)注的是,sorcs2的這種介導(dǎo)作用僅限于其細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。在類似的程度上,先前已將vps10p結(jié)構(gòu)域受體家族、sorcs1和sorcs3受體中的其它家族成員的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域與其功能相關(guān)聯(lián)(savas,2015;hermey,2003;oetjen,2014)。
8、sorcs2途徑的調(diào)節(jié)劑也可用作診斷或研究工具。
9、wo2017101956涉及用于調(diào)節(jié)含vps10結(jié)構(gòu)域的受體sorcs1、sorcs2或sorcs3的磷酸化的線性肽和方法。
10、wo2022029281描述了用于調(diào)節(jié)sorcs1、sorcs2或sorcs3的環(huán)肽和方法。
11、仍然需要sorcs2通路的替代或改進(jìn)的調(diào)節(jié)劑。此類調(diào)節(jié)劑可以更方便地制造,表現(xiàn)出高效能、選擇性、改善的安全性或期望的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù),例如高腦利用率和/或低清除率,其降低了體內(nèi)治療效果所需的劑量或給藥頻率。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、在第一方面,提供了一種脂化環(huán)肽,其包含以下序列:
2、
3、其中:
4、x2代表p、d、q、k、g
5、x3代表i、l、a、t、v
6、x4代表e、a
7、或所述肽的保守置換變體。
8、在第二方面,提供了一種環(huán)肽,其包含以下序列:
9、
10、其中:
11、x2代表p、d、q、k、g
12、x3代表i、l、a、t、v
13、x4代表e、a
14、或所述肽的保守置換變體,其中當(dāng)x2代表p時(shí),則x3不是v。
15、在第三方面,提供了一種環(huán)肽,其在環(huán)內(nèi)包含10個(gè)或更少的氨基酸殘基,并且包含以下序列:
16、
17、其中:
18、x2代表p、d、q、k、g
19、x3代表i、l、a、t、v
20、x4代表e、a
21、或所述肽的保守置換變體。
22、在第四方面,提供了一種脂化線性肽,其包含以下序列:
23、
24、其中:
25、x2代表p、d、q、k、g
26、x3代表i、l、a、t、v
27、x4代表e、a
28、或所述肽的保守置換變體。
29、在第五方面,提供了一種線性肽,其包含以下序列:
30、
31、其中:
32、x2代表p、d、q、k、g
33、x3代表i、l、a、t、v
34、x4代表e、a
35、或所述肽的保守置換變體,其中當(dāng)x2代表p時(shí),則x3不是v。
36、在第六方面,提供了一種線性肽,其在主鏈內(nèi)包含10個(gè)或更少的氨基酸殘基,并且包含以下序列:
37、
38、其中:
39、x2代表p、d、q、k、g
40、x3代表i、l、a、t、v
41、x4代表e、a
42、或所述肽的保守置換變體。
43、應(yīng)當(dāng)理解,本發(fā)明的肽可以在適當(dāng)條件下形成鹽,因此也提供了本發(fā)明的肽的鹽,特別是藥學(xué)上可接受的鹽。肽及其鹽(諸如藥學(xué)上可接受的鹽)可以在適當(dāng)溶劑(諸如水)中以解離形式存在。
44、sorcs2通路的調(diào)節(jié)劑可用于醫(yī)學(xué)。因此,本發(fā)明提供了上述脂化環(huán)肽、脂化線性肽、環(huán)肽和線性肽及其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥物的用途,特別是用于治療或預(yù)防阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病、額顳葉癡呆或抑郁癥。
45、還提供了受保護(hù)的環(huán)肽、受保護(hù)的線性肽以及當(dāng)環(huán)化時(shí)提供如上所述環(huán)肽的線性肽,所有這些都可用于制備上述環(huán)肽和線性肽。