本發(fā)明屬于藥物化學(xué)及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類孿藥型hmg-coa還原酶抑制劑及其合成方法。

背景技術(shù)：

血漿中總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯中其中一種或多種水平升高，即為高脂血癥。血脂水平過高，可直接引起一些嚴(yán)重危害人體健康的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、胰腺炎等。臨床上用于治療高血脂癥的藥物主要分為兩大類，以降低血清總膽固醇和ldl膽固醇為主的有他汀類和樹脂類，以降低血清三酰甘油為主的藥物有貝特類和煙酸類。

貝特類降脂藥，又稱苯氧芳酸類降脂藥，可通過增強(qiáng)脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同時(shí)也能減少肝臟中脂蛋白的合成，從而降低血脂。這類藥物的突出作用是顯著降低甘油三酯。煙酸類藥物屬b族維生素，當(dāng)用量超過其作為維生素作用的劑量時(shí)，可有明顯的降脂作用。

臨床上使用最廣泛的調(diào)脂藥物是他汀類，它是hmg-coa還原酶抑制劑，通過可逆性的競(jìng)爭(zhēng)輔酶使hmg-coa不能轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，從而抑制內(nèi)源性膽固醇合成、降低低密度脂蛋白、升高高密度脂蛋白。

氟伐他汀單獨(dú)或聯(lián)合治療混合型高脂血癥研究表明氟伐他汀與苯扎貝特合用有效降低ldl-c水平24％，降低tg水平38％，升高h(yuǎn)dl-c水平22％，優(yōu)于單藥治療時(shí)的降脂療效。辛伐他汀聯(lián)合非諾貝特治療高脂血癥研究(safari研究)納入618例致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常的患者,分別接受辛伐他汀聯(lián)合非諾貝特和單用辛伐他汀治療。結(jié)果顯示兩藥聯(lián)合治療較單一治療進(jìn)一步顯著降低tg23％和ldl-c54％,同時(shí)進(jìn)一步顯著升高h(yuǎn)dl-c水平89％。上述研究表明,他汀與貝特聯(lián)合能達(dá)到協(xié)同的調(diào)脂作用。煙酸與降脂常用藥他汀類聯(lián)合在全面調(diào)脂、減少心血管剩留危險(xiǎn)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)等方面也具有明顯優(yōu)勢(shì)。

綜所上述，貝特類、煙酸類化合物與他汀類化合物聯(lián)用有利于更好的降低血脂，利用貝特類、煙酸類化合物與他汀類化合物拼接合成新的降血脂化合物也具有了令人期待的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一類新型的孿藥型hmg-coa還原酶抑制劑及其合成方法。

本發(fā)明提供的一類孿藥型hmg-coa還原酶抑制劑，其是貝特類化合物或煙酸類化合物通過鏈接子和他汀類藥物鏈狀連接形成的孿藥；其中：鏈接子為n為1～30的整數(shù)；貝特類化合物選自吉非貝齊、氯貝酸、非諾貝特酸、苯扎貝特或環(huán)丙貝特中任意一種；煙酸類化合物為煙酸或者阿昔莫司。

本發(fā)明中，他汀類藥物為美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀或者匹伐他汀。

本發(fā)明中，鏈接子中，n為1～8的整數(shù)。

本發(fā)明還提供一種上述的hmg-coa還原酶抑制劑的合成方法，具體步驟如下：

(1)將貝特類化合物或煙酸類化合物，和鏈接子發(fā)生反應(yīng)，得到中間體；

(2)將他汀類藥物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)鹽類衍生物，讓中間體和他汀類藥物的鹽類衍生物在催化劑作用下反應(yīng)，得到hmg-coa還原酶抑制。

其中：步驟(1)中，所述鏈接子為n為1～30的整數(shù)；貝特類化合物選自吉非貝齊、氯貝酸、非諾貝特酸、苯扎貝特或環(huán)丙貝特中任意一種；所述煙酸類化合物為煙酸或者阿昔莫司；步驟(2)中，催化劑為四丁基碘化銨，四丁基溴化銨或四丁基氟化銨。

本發(fā)明中，步驟(1)中，鏈接子為時(shí)，采用縮合體系采用edci/dmap、edci/diea、hatu/diea、或dcc/dmap體系進(jìn)行縮合反應(yīng)得到酯或酰胺類中間體；貝特類化合物或煙酸類化合物和鏈接子的摩爾比為1：1:1.1-1:1.3。

本發(fā)明中，步驟(2)中，他汀類藥物為美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀或者匹伐他汀。

本發(fā)明中，步驟(2)中，他汀類藥物和中間體的摩爾比為1：1.1～1:1.3；反應(yīng)溫度為室溫。步驟(2)中，催化劑用量是他汀類藥物質(zhì)量的3％～12％。

本發(fā)明的一類新型的hmg-coa還原酶抑制劑較以往所制備hmg-coa還原酶抑制劑另外一大優(yōu)點(diǎn)，該類孿藥在體內(nèi)代謝后產(chǎn)生的兩種藥物可以產(chǎn)生協(xié)同增效作用，達(dá)到增強(qiáng)活性，兩者互補(bǔ)，達(dá)到既可以降低膽固醇水平，也可以降低人體甘油三酯水平。

和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明開創(chuàng)性的將他汀類藥物與煙酸、貝特類化合物拼接在一起，制備工藝具有操作簡(jiǎn)單，重復(fù)性好，應(yīng)用前景巨大，適用于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

下列實(shí)例僅僅為了說明方案的實(shí)施過程，包括但不限于其中的條件。

本發(fā)明的化合物能根據(jù)以下所述的一般方案使用適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)作為原料來(lái)制備，并且通過后面的實(shí)施例來(lái)具體舉例說明。當(dāng)然，實(shí)施例中的舉例化合物制備步驟的條件和方法的各種已知合理的變化也能用于制備這些化合物。所述的分析測(cè)試儀器和條件除非另有說明，否則：hrms高分辨質(zhì)譜為瑞士布魯克公司solanx-70ft-ms，h-nmr核磁氫譜volanceⅲ500m或agilent400nmr或brukeramx-400型核磁共振儀測(cè)定，測(cè)試溶劑為cdcl3。

實(shí)施例12-bromoethyl2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate(1a)的合成

取50ml的長(zhǎng)頸茄形反應(yīng)瓶，加入合適的攪拌子，加入497mg的氯貝酸，20mgdmap(4-二甲氨基吡啶)，887.7mg的edci(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽)，用氮?dú)庵脫Q內(nèi)部氣體三次，最后保持在氮?dú)獾姆諊?，放于低溫槽?nèi)，緩慢注射二氯甲烷40ml，10分鐘后注入200微升的1溴乙醇與10ml二氯甲烷的混合液。反應(yīng)6小時(shí)，后處理反應(yīng)。將反應(yīng)液用15ml水洗三次，15ml飽和氯化鈉洗滌一次，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，拌樣，低溫旋蒸，柱層析(ea:pe＝1：4)，得到產(chǎn)物1a,560mg,無(wú)色油狀產(chǎn)物。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.20(d,j＝8.8hz,2h),6.81(d,j＝8.8hz,2h),4.48(t,j＝6.0hz,2h),3.50(t,j＝6.0hz,2h),1.61(s,6h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ173.56,153.89,129.20,129.20,127.43,120.69,120.69,79.51,64.60,28.33,25.37,25.37；hrms：m/z322.98660calcd.for(c12h15brclo3⁺)[m+h]⁺,found322.98623。

實(shí)施例23-bromopropyl2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate(2a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由氯貝酸與溴丙醇反應(yīng)制得.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.16(d,j＝8.8hz,2h),6.73(d,j＝8.8hz,2h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),3.24(t,j＝6.4hz，2h)，2.09(dd，j＝12.4,6.2hz,2h),1.55(s,6h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ173.75,154.03,129.23,129.23,127.10,120.06,120.06,79.36,63.05,31.27,29.17,25.32,25.32.esi-ms:m/z335.00(m+h)⁺。

實(shí)施例35-bromopentyl-2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate(3a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由氯貝酸與5-溴戊醇反應(yīng)制得.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.19(d,j＝8.7hz,1h),6.77(d,j＝8.7hz,1h),4.15(t,j＝6.5hz,1h),3.37(t,j＝6.7hz,1h),1.83–1.73(m,1h),1.59(s,3h),1.39(dt,j＝15.1,7.6hz,1h),1.24(dt,j＝15.2,7.6hz,1h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ174.03,154.14,129.12,129.12,126.99,120.10,120.10,79.42,65.40,33.72,32.53,28.28,27.66,25.34,25.34,25.02；esi-ms:m/z363.67(m+h)⁺。

實(shí)施例46-bromohexyl2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate(4a)的合

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由氯貝酸與6-溴己醇反應(yīng)制得。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.19(d,j＝8.9hz,2h),6.77(d,j＝8.9hz,2h),4.15(t,j＝6.5hz,2h),3.37(t,j＝6.7hz,2h),1.86–1.71(m,2h),1.62(dd,j＝14.8,7.6hz,2h),1.59(s,6h),1.44–1.32(m,2h),1.27–1.19(m,2h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ174.04,154.15,129.12,129.12,127.06,120.18,120.18,79.47,65.39,33.65,32.53,28.29,27.67,25.35,25.35,25.02.esi-ms:m/z377.05(m+h)⁺。

實(shí)施例52-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate(5a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由氯貝酸與9-溴壬醇反應(yīng)制得，無(wú)色油狀產(chǎn)物。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.17(d,j＝8.9hz,2h),6.76(d,j＝8.9hz,2h),4.14(t,j＝6.6hz,2h),3.39(t,j＝6.8hz,2h),1.89–1.78(m,2h),1.57(s,8h),1.39(dd,j＝14.5,7.2hz,2h),1.23(s,8h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ174.07,154.13,129.11,129.11,127.04,120.21,120.21,79.46,65.64,34.04,32.79,29.28,29.05,28.65,28.43,28.13,25.77,25.35,25.35.esi-ms:m/z419.09(m+h)⁺。

實(shí)施例62-bromoethylnicotinate(6a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由鹽酸與溴乙醇反應(yīng)制得，無(wú)色油狀產(chǎn)物。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.26(s,1h),8.81(s,1h),8.34(s,1h),7.43(s,1h),4.68(s,2h),3.68(s,2h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ164.71,153.71,150.97,137.17,125.50,123.38,64.51,28.61；esi-ms:m/z229.98(m+h)⁺。

實(shí)施例73-bromopropylnicotinate(7a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由鹽酸與溴丙醇反應(yīng)制得，無(wú)色油狀產(chǎn)物。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δδ9.22(s,1h),8.80(d,j＝4.2hz,1h),8.31(d,j＝7.9hz,1h),7.45(dd,j＝7.7,5.0hz,1h),4.52(dd,j＝11.6,5.7hz,2h),3.60(t,j＝6.5hz,2h),2.49–2.30(m,2h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)125.73,123.28,62.99,31.43,29.42；esi-ms:m/z244.00(m+h)⁺。

實(shí)施例85-bromopentylnicotinate(8a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由鹽酸與5-溴戊醇反應(yīng)制得，無(wú)色油狀產(chǎn)物。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.14(s,1h),8.69(d,j＝3.4hz,1h),8.22(d,j＝7.5hz,1h),7.32(dd,j＝18.4,11.6hz,1h),4.29(t,j＝6.2hz,2h),3.40–3.31(m,2h),1.92–1.82(m,2h),1.78–1.66(m,2h),1.59–1.50(m,2h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ165.15,153.32,150.75,137.03,126.12,123.33,65.05,33.48,32.16,27.74,24.58；esi-ms:m/z272.03(m+h)⁺。

實(shí)施例96-bromohexylnicotinate(9a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由鹽酸與6-溴己醇反應(yīng)制得，無(wú)色油狀產(chǎn)物。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.23(s,1h),8.79(s,1h),8.31(d,j＝6.6hz,1h),7.41(s,1h),4.37(s,2h),3.38(d,j＝47.8hz,2h),1.90(s,2h),1.81(s,2h),1.51(s,4h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ165.27,153.37,150.85,137.04,126.21,123.32,65.29,33.75,32.55,28.47,27.78,25.22.esi-ms:m/z286.04(m+h)⁺。

實(shí)施例109-bromononylnicotinate(10a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由煙酸與9-溴壬醇反應(yīng)制得，無(wú)色油狀產(chǎn)物。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.11(s,1h),8.65(d,j＝4.1hz,1h),8.19(d,j＝7.8hz,1h),7.30(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),4.24(t,j＝6.6hz,2h),3.28(t,j＝6.7hz,2h),1.73(dd,j＝14.1,7.0hz,2h),1.66(dd,j＝14.2,6.9hz,2h),1.31(s,4h),1.25–1.18(m,6h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ165.11,153.17,150.70,136.97,126.24,123.26,65.44,33.93(d,j＝2.7hz),33.93(d,j＝2.7hz),32.68,29.22,29.05,28.55(d,j＝5.8hz),28.02,25.86；esi-ms:m/z328.06(m+h)⁺。

實(shí)施例112-bromoethyl2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(11a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由非諾貝酸與溴乙醇反應(yīng)制得，無(wú)色油狀產(chǎn)物。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.72(d,j＝8.8hz,2h),7.69(d,j＝8.4hz,2h),7.42(d,j＝8.4hz,2h),4.48(t,j＝5.9hz,2h),3.48(t,j＝5.9hz,2h),1.70(s,6h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)δ194.12,173.22,159.46,138.35,136.33,132.04,132.04,131.19,131.19,130.52,128.55,128.55,117.43,117.43,79.35,64.74,28.34,25.48,25.48.esi-ms:m/z425.01(m+h)⁺。

實(shí)施例123-bromopropyl2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(12a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由非諾貝酸與溴丙醇反應(yīng)制得，無(wú)色油狀產(chǎn)物。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.2hz,2h),7.67(d,j＝8.0hz,2h),7.40(d,j＝8.0hz,2h),6.82(d,j＝8.3hz,2h),4.26(t,j＝5.4hz,2h),3.19(t,j＝6.0hz,2h),2.09(dd,j＝16.1,10.3hz,2h),1.65(s,6h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ194.09,173.54,159.57,138.32,136.26,132.16,132.16,131.21,131.21,130.29,128.53,128.53,116.88,116.88,79.31,63.24,31.19,29.14,25.43,25.43；esi-ms:m/z439.03(m+h)⁺。

實(shí)施例135-bromopentyl2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(13a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由非諾貝酸與5-溴戊醇反應(yīng)制得，無(wú)色油狀產(chǎn)物。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.72(d,j＝8.7hz,2h),7.68(d,j＝8.3hz,2h),7.42(d,j＝8.4hz,2h),6.85(d,j＝8.7hz,2h),4.15(t,j＝6.4hz,2h),3.28(t,j＝6.6hz,2h),1.76(dt,j＝14.0,6.9hz,2h),1.66(s,6h),1.62–1.54(m,2h),1.39–1.29(m,2h)；13cnmr(126mhz,cdcl3)δ194.02,173.63,159.68,138.30,136.35,132.03,132.03,131.16,131.16,130.29,128.53,128.53,117.13,117.13,79.39,65.33,33.37,32.06,27.56,25.45,25.45,24.42.esi-ms:m/z467.06(m+h)⁺。

實(shí)施例146-bromohexyl2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(14a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由非諾貝酸與6-溴己醇反應(yīng)制得，無(wú)色油狀產(chǎn)物。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.8hz,2h),7.66(d,jj＝8.4hz,2h),6.83(d,j＝8.7hz,2h),4.13(t,j＝6.4hz,2h),3.29(t,j＝6.7hz,2h),1.75–1.67(m,2h),1.65(s,6h),1.60–1.52(m,2h),1.34(dt,j＝15.0,7.6hz,2h),1.19(dt,j＝15.1,7.7hz,2h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ193.94,173.61,159.69,138.27,136.35,131.99,131.99,131.14,131.14,130.24,128.52,128.52,117.12,117.12,79.38,65.51,33.61,32.47,28.21,27.59,25.43,25.43,24.95.esi-ms:m/z481.08(m+h)⁺。

實(shí)施例159-bromononyl2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(15a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由非諾貝酸與9-溴壬醇反應(yīng)制得，無(wú)色油狀產(chǎn)物。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝8.3hz,2h),7.66(dd,j＝8.3,1.4hz,2h),7.42–7.36(m,2h),6.83(d,j＝7.7hz,2h),4.12(t,j＝5.9hz,2h),3.33(td,j＝6.7,2.1hz,2h),1.80–1.73(m,2h),1.64(d,j＝1.0hz,6h),1.55(s,2h),1.33(s,2h),1.18(s,8h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ193.86,173.60,159.70,138.25,136.36,131.97,131.97,131.13,131.13,130.20,128.50,128.50,117.16,117.16,79.39,65.73,33.91,32.73,29.22,28.97,28.59,28.36,28.05,25.70,25.43,25.43.esi-ms:m/zc26h32brclo4,523.13(m+h)⁺。

實(shí)施例162-bromoethyl2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(16a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由苯扎貝特酸與溴乙醇反應(yīng)制得，無(wú)色油狀產(chǎn)物。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝7.3hz,2h),7.35(d,j＝7.3hz,2h),7.07(d,j＝7.1hz,2h),6.81(d,j＝7.1hz,2h),6.47(s,1h),4.47(s,2h),3.61(d,j＝5.2hz,2h),3.50(s,2h),2.84(s,2h),1.62(s,6h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ173.89,166.50,153.92,137.58,132.97,132.63,129.55,129.55,128.78,128.78,128.36,128.36,119.53,119.53,79.14,64.52,41.33,34.73,28.46,25.44,25.44.esi-ms:m/z468.06(m+h)⁺.

實(shí)施例173-bromopropyl2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(編號(hào)17a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由苯扎貝特酸與溴丙醇反應(yīng)制得，無(wú)色油狀產(chǎn)物。hrms:m/z482.07283calcd.for(c22h26brclno4⁺)[m+h]⁺,found482.07310.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝8.2hz,2h),7.36(d,j＝8.2hz,2h),7.08(d,j＝8.1hz,2h),6.77(d,j＝8.1hz,2h),6.44(s,1h),4.29(t,j＝8.5hz,2h),3.77-3.63(m,2h),3.36-3.21(m,2h),2.84(t,j＝6.8hz,2h),2.25-2.05(m,2h),1.60(s,6h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.24,166.59,15415,137.65,133.02,132.42,129.66,129.66,128.83,128.83,128.38,128.38,118.90,118.90,79.08,63.04,41.38,34.74,31.39,29.29,25.47,25.47.

實(shí)施例185-bromopentyl2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(編號(hào)18a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由苯扎貝特酸與5-溴戊醇反應(yīng)制得，無(wú)色油狀產(chǎn)物。high-resolutionei-ms:m/z510.10413calcd.for(c24h30brclno4⁺)[m+h]⁺,found510.10232.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝8.2hz,2h),7.36(s,2h),7.08(d,j＝7.5hz,2h),6.79(s,2h),6.42-6.34(m,,1h),4.17(s,2h),3.63(s,2h),3.34(s,2h),2.85(s,2h),1.88-1.81(m,,1h),1.60(s,6h),1.42-1.33(m,2h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.25,166.78,154.04,137.60,133.54,132.28,129.51,129.51,128.54,128.54,127.96,127.96,119.27,119.27,78.85,64.91,41.33,34.80,33.42,31.97,27.63,.25.44,25.44,24.49.

實(shí)施例196-bromohexyl2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(編號(hào)19a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由苯扎貝特酸與6-溴己醇反應(yīng)制得，無(wú)色油狀產(chǎn)物。high-resolutionei-ms:m/z524.11978calcd.for(c25h32brclno4⁺)[m+h]⁺,found524.11810.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝7.7hz,2h),7.34(d,j＝7.7hz,2h),7.06(d,j＝7.6hz,2h),6.78-6.74(m,3h),4.22-4.07(m,2h),3.67-3.51(m,2h),3.40-3.26(m,2h),2.90-2.76(m,2h),1.84-1.63(m,4h),1.58(s,6h),1.42-1.28(m,4h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.25,166.69,153.65,137.18,132.78,132.19,129.39,129.39,128.64,128.64,128.36,128.36,119.16,119.16,79.11,65.31,41.34,34.64,33.71,32.47,28.19,.27.59,25.33,25.33,24.94.

實(shí)施例209-bromononyl2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoate(編號(hào)20a)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1,由苯扎貝特酸與9-溴壬醇反應(yīng)制得，無(wú)色油狀產(chǎn)物。high-resolutionei-ms:m/z566.16673calcd.for[m+h]⁺(c28h38brclno4⁺),found566.16535.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.62(d,j＝8.2hz,2h),7.33-7.28(m,2h),7.04(d,j＝8.1hz,2h),6.76(d,j＝8.1hz,2h),6.61(s,1h),4.13(t,j＝6.5hz,2h),3.69-3.51(m,2h),3.39-3.31(m,2h),2.90-2.71(m,2h),1.84-1.52(m,10h),1.39-1.24(m,10h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.35,166.49,154.08,137.43,132.93,132.37,129.42,129.42,128.62,128.62,128.37,128.37,119.32,119.32,79.05,65.52,41.43,34.69,34.10,32.73,29.23,29.00,.28.61,28.38,28.07,25.71,25.28,25.28.

實(shí)施例21(3r,5s,e)-2-((2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)ethyl7-(3-(4-fluorophen-yl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(1b)的合成

取50ml的長(zhǎng)頸茄形反應(yīng)瓶，加入氟伐他汀鈉(300mg，0.692mmol)，化合物1a(267mg，0.830mmol)，四丁基碘化銨10-30mg，而后加入dmf20ml，用氮?dú)庵脫Q內(nèi)部氣體三次，最后保持在氮?dú)獾姆諊?，室溫放置。反?yīng)10小時(shí)，后處理反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入10ml純凈水，放于125ml的分液漏斗中，用ea:pe＝1：1的溶液萃取，每次倒入30ml混合溶劑，連續(xù)萃取3次，集中有機(jī)相，用清水15ml洗滌三次，15ml飽和氯化鈉洗滌一次，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，爬制備板(ea:pe＝1：1)，即可分離出產(chǎn)物淡黃色油狀產(chǎn)物1b(91mg，20.3％)。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.58–7.47(m,2h),7.41(dd,j＝7.9,5.9hz,2h),7.23–7.13(m,3h),7.08(dt,j＝17.9,7.6hz,3h),6.78(d,j＝8.7hz,2h),6.74–6.67(m,1h),5.71(dd,j＝16.0,5.4hz,1h),4.84(qd,j＝13.6,6.8hz,1h),4.46(t,j＝11.2hz,1h),4.42–4.36(m,2h),4.36–4.26(m,2h),4.17(dd,j＝15.1,5.5hz,1h),3.72(d,j＝11.2hz,2h),2.36(ddd,j＝19.6,16.6,6.0hz,2h),1.67(d,j＝6.8hz,6h),1.59(d,j＝9.9hz,6h),1.55(d,j＝4.5hz,1h),1.49(d,j＝14.3hz,1h)；¹⁹fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.85(s)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.02(s),172.05(s),161.39(d,j＝244.5hz),153.94(s),138.68(s),135.01(s),133.68(s),132.04(s),131.98(s),131.74(d,j＝3.0hz),129.20(s),129.20(s),128.38(s),127.25(s),121.74(s),120.41(s),120.41(s),119.63(s),119.41(s),118.42(s),115.33(s),115.16(s),114.53(s),111.70(s),79.41(s),72.21(s),68.28(s),62.98(s),62.23(s),47.75(s),42.14(s),41.39(s),25.28(s),25.28(s),21.77(s),21.77(s)；hr-ms:m/z652.24718calcd.for(c36h40clfno7⁺)[m+h]⁺,found652.30199；

實(shí)施例22

(3r,5s,e)-3-((2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)propyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物2b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物2a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。hr-esi-ms:m/z666.26283calcd.for[m+h]⁺(c37h42clfno7⁺),found666.26038；¹⁹fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.87(s)；¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝8.3hz,2h),7.42(dd,j＝8.2,5.7hz,2h),7.21(d,j＝8.8hz,3h),7.16–7.07(m,3h),6.79(d,j＝8.8hz,2h),6.72(d,j＝16.0hz,1h),5.74(dd,j＝16.0,5.5hz,1h),4.88(dt,j＝14.0,6.9hz,1h),4.50(d,j＝4.4hz,1h),4.26(t,j＝6.2hz,2h),4.23(s,1h),4.09(t,j＝6.1hz,2h),3.89(d,j＝49.6hz,2h),2.52–2.39(m,2h),1.97(p,j＝6.0hz,2h),1.67(d,j＝6.9hz,6h),1.64(s,1h),1.61(s,6h),1.53(d,j＝14.4hz,1h)；¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ174.02,172.26,161.38(d,j＝244.6hz),154.05,138.86,135.04,133.73,132.06,132.00,131.77(d,j＝3.1hz),129.24,129.24,128.38,127.26,121.77,120.39,120.39,119.66,119.41,118.43,115.34,115.17,114.51,111.73,79.53,72.17,68.28,61.89,61.03,47.77,42.27,41.59,27.79,25.34,25.34,21.76,21.76.

實(shí)施例23(3r,5s,e)-5-((2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)pentyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物3b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物3a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。hr-esi-ms:m/z694.29414calcd.for(c39h46clfno7⁺)[m+h]⁺,found694.30123；¹⁹fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.89(s)；¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.57(dd,j＝7.8,3.4hz,2h),7.43(dd,j＝7.8,5.9hz,2h),7.22(d,j＝8.7hz,3h),7.16–7.06(m,3h),6.80(d,j＝8.7hz,2h),6.73(d,j＝15.9hz,1h),5.75(d,j＝5.4hz,1h),4.88(dq,j＝13.7,6.9hz,1h),4.52(d,j＝4.4hz,1h),4.24(d,j＝2.0hz,1h),4.18(t,j＝6.4hz,2h),4.11(t,j＝6.6hz,2h),3.87(d,j＝51.3hz,2h),2.55–2.44(m,2h),1.68(d,j＝6.9hz,6h),1.64(d,j＝8.1hz,2h),1.62(s,6h),1.59(d,j＝7.6hz,1h),1.53(d,j＝14.2hz,1h),1.34(t,j＝11.2hz,2h),1.30–1.26(m,2h)；¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.13,172.66,161.37(d,j＝244.6hz),154.15,138.85,135.00,133.74,132.04,131.98,131.75(d,j＝3.2hz),129.15,129.15,128.36,127.06,121.73,120.21,120.21,119.63,119.39,118.34,115.31,115.14,114.46,111.71,79.49,72.20,68.39,65.44,64.82,47.75,42.22,41.48,28.39,28.33,25.47,25.47,25.35,21.76,21.76。

實(shí)施例24(3r,5s,e)-6-((2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)hexyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物4b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物4a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。¹⁹fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.87(s)；¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.58–7.48(m,2h),7.41(dd,j＝7.8,5.9hz,2h),7.19(d,j＝8.6hz,3h),7.09(dd,j＝13.4,7.4hz,3h),6.78(d,j＝8.7hz,2h),6.70(d,j＝15.9hz,1h),5.71(dd,j＝15.9,5.3hz,1h),4.86(dt,j＝13.8,6.9hz,1h),4.49(s,1h),4.22(s,1h),4.15(dd,j＝12.8,6.4hz,2h),4.09(dd,j＝13.1,6.6hz,2h),3.82(d,j＝59.1hz,2h),2.59–2.40(m,2h),2.05(s,1h),1.66(d,j＝6.7hz,6h),1.62(d,j＝7.9hz,2h),1.59(s,6h),1.55(d,j＝6.2hz,1h),1.48(dd,j＝26.3,10.9hz,2h),1.42–1.36(m,1h),1.35–1.29(m,2h),1.25(d,j＝6.9hz,2h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.12,172.68,161.37(d,j＝244.6hz),154.15,138.82,135.00,133.73,132.04,131.97,131.75(d,j＝3.1hz),129.14,129.14,128.36,127.07,121.72,120.22,120.22,119.62,119.38,118.35,115.30,115.13,114.48,111.69,79.50,72.20,68.39,65.43,64.82,47.74,42.23,41.45,28.39,28.32,25.46,25.46,25.35,25.35,21.76,21.76；hr-esi-ms:m/z708.30978calcdfor(c40h48clfno7⁺)[m+h]⁺,found708.30690。

實(shí)施例25(3r,5s,e)-9-((2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)nonyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物5b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物5a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。¹⁹fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.87(s)；¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.59–7.52(m,2h),7.49–7.34(m,2h),7.21(d,j＝8.2hz,3h),7.12(t,j＝7.0hz,3h),6.80(d,j＝8.5hz,2h),6.73(d,j＝15.9hz,1h),5.73(dd,j＝15.9,5.1hz,1h),4.88(dt,j＝13.6,6.8hz,1h),4.52(s,1h),4.25(s,1h),4.20–4.10(m,4h),3.86(t,j＝46.5hz,2h),2.55–2.44(m,2h),1.68(d,j＝6.7hz,6h),1.67–1.62(m,4h),1.62(s,6h),1.60–1.56(m,1h),1.53(d,j＝14.2hz,1h),1.39–1.33(m,2h),1.29(s,2h),1.26(s,6h).¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ174.14,172.75,161.38(d,j＝244.7hz),154.15,138.81,134.99,133.74,132.04,131.97,131.75(d,j＝3.3hz),129.12,129.12,128.37,127.07,121.71,120.27,120.27,119.61,119.39,118.33,115.30,115.13,114.48,111.69,79.50,72.22,68.44,65.66,65.12,47.74,42.22,41.42,29.35,29.13,29.07,28.52,28.43,25.86,25.77,25.35,25.35,21.76,21.76；hr-esi-ms:m/z750.35673calcdfor(c43h54clfno7⁺)[m+h]⁺,found750.35412。

實(shí)施例262-(((3r,5s,e)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoyl)oxy)ethylnicotinate(化合物6b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物6a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。¹⁹fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.90(s)¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.22(d,j＝0.7hz,1h),8.75(d,j＝4.7hz,1h),8.31(d,j＝7.9hz,1h),7.53(t,j＝8.7hz,2h),7.39(dd,j＝13.7,5.9hz,3h),7.18(t,j＝7.5hz,1h),7.08(dd,j＝12.1,5.0hz,3h),6.69(d,j＝15.9hz,1h),5.70(dd,j＝16.0,5.4hz,1h),4.84(dt,j＝14.0,7.0hz,1h),4.58(d,j＝3.7hz,2h),4.49(dd,j＝8.3,4.1hz,3h),4.25(d,j＝3.8hz,1h),3.88(s,2h),2.52(dd,j＝5.7,4.0hz,2h),1.65(d,j＝6.9hz,6h),1.60(dd,j＝15.8,5.8hz,1h),1.52(d,j＝14.3hz,1h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.06,164.98,161.36(d,j＝244.5hz),153.39,150.73,138.81,137.47,135.02,133.65,132.02,131.94,131.71(d,j＝3.2hz),128.36,125.82,123.55,121.73,119.62,119.38,118.44,115.30,115.09,114.53,111.66,72.11,68.21,63.01,62.34,47.73,42.30,41.70,21.73,21.73.hr-esi-ms:m/z561.23954calcd.for(c32h34fn2o6⁺)[m+h]⁺,found561.23795。

實(shí)施例273-(((3r,5s,e)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoyl)oxy)propylnicotinate(化合物7b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物7a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。¹⁹fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.91(s)¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.19(s,1h),8.69(d,j＝4.0hz,1h),8.27(d,j＝7.9hz,1h),7.52(d,j＝8.3hz,2h),7.38(dd,j＝8.1,5.8hz,2h),7.33(dd,j＝7.7,5.0hz,1h),7.16(t,j＝7.7hz,1h),7.06(t,j＝8.1hz,3h),6.70(d,j＝15.9hz,1h),5.74(dd,j＝16.0,5.4hz,1h),4.84(dt,j＝13.9,6.9hz,1h),4.48(d,j＝3.9hz,1h),4.42(t,j＝6.1hz,2h),4.28(s,2h),4.26(t,j＝6.0hz,3h),2.56–2.41(m,2h),2.17–2.06(m,2h),1.66(d,j＝13.7hz,1h),1.62(d,j＝6.8hz,6h),1.57–1.50(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.16,165.05,161.35(d,j＝244.6hz),153.21,150.57,139.13,137.40,135.06,133.74,132.03,131.96,131.76(d,j＝3.3hz),128.36,126.16,123.60,121.76,119.66,119.39,118.38,115.33,115.12,114.49,111.71,71.98,68.10,62.11,61.32,47.74,42.45,41.92,27.98,21.73,21.73；hr-esi-ms:m/z575.25519calcd.for[m+h]⁺(c33h36fn2o6⁺),found575.25358。

實(shí)施例285-(((3r,5s,e)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoyl)oxy)pentylnicotinate(化合物8b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物8a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。¹⁹fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.90(s)¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.18(s,1h),8.66(s,1h),8.27(d,j＝6.3hz,1h),7.51(d,j＝5.4hz,2h),7.35(d,j＝23.2hz,3h),7.15(s,1h),7.05(s,3h),6.70(d,j＝15.7hz,1h),5.75(d,j＝12.4hz,1h),4.83(s,1h),4.49(s,3h),4.32(s,2h),4.24(s,1h),4.11(s,2h),2.48(s,2h),1.71(d,j＝37.9hz,4h),1.61(d,j＝4.1hz,6h),1.56–1.28(m,4h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.27,165.07,161.33(d,j＝244.5hz),152.97,150.44,139.34,137.46,135.08,133.79,132.01,131.94,131.76(d,j＝3.2hz),128.35,126.48,123.62,121.75,119.66,119.37,118.30,115.32,115.11,114.44,111.71,71.88,68.08,65.29,64.44,47.72,42.53,42.05,28.21,28.21,22.52,21.72,21.72；hr-esi-ms:m/z603.28649calcd.for[m+h]⁺(c35h40fn2o6⁺),found603.28730。

實(shí)施例296-(((3r,5s,e)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoyl)oxy)hexylnicotinate(化合物9b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物9a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。¹⁹fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.86(s)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.20(s,1h),8.71(d,j＝3.7hz,1h),8.29(d,j＝7.8hz,1h),7.52(d,j＝8.2hz,2h),7.43–7.31(m,3h),7.17(t,j＝7.6hz,1h),7.07(dd,j＝11.8,5.1hz,3h),6.70(d,j＝15.9hz,1h),5.74(dd,j＝15.9,5.3hz,1h),4.84(dt,j＝13.8,6.8hz,1h),4.50(s,3h),4.33(t,j＝6.4hz,2h),4.24(s,1h),4.11(t,j＝6.4hz,2h),2.48(dd,j＝14.4,10.2hz,2h),1.87–1.66(m,4h),1.63(d,j＝6.6hz,6h),1.55(d,j＝14.0hz,2h),1.40(d,j＝37.6hz,4h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.39,165.17,162.55,153.06,150.55,139.19,137.34,135.04,133.77,132.01,131.93,131.75(d,j＝3.2hz),128.36,126.45,123.52,121.72,119.62,119.36,118.29,115.30,115.09,114.44,111.68,72.01,68.18,65.44,64.70,47.71,42.44,41.88,28.46(d,j＝4.6hz),28.46(d,j＝4.6hz),25.64(d,j＝7.4hz),25.64(d,j＝7.4hz),21.72,21.72；hr-esi-ms:m/z617.30214calcd.for(c36h42fn2o6⁺)[m+h]⁺,found617.30315。

實(shí)施例309-(((3r,5s,e)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoyl)oxy)nonylnicotinate(化合物10b)

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物10a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。¹⁹fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.91(s)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.19(s,1h),8.69(d,j＝3.2hz,1h),8.28(d,j＝7.5hz,1h),7.51(d,j＝7.9hz,2h),7.35(dd,j＝16.8,6.5hz,3h),7.20–7.12(m,1h),7.04(d,j＝8.0hz,3h),6.69(d,j＝15.9hz,1h),5.73(dd,j＝15.9,5.1hz,1h),4.88–4.78(m,1h),4.42(d,j＝49.0hz,3h),4.31(t,j＝6.1hz,2h),4.22(s,1h),4.08(s,2h),2.54–2.41(m,2h),1.73(d,j＝6.5hz,2h),1.61(d,j＝6.0hz,8h),1.56–1.46(m,2h),1.40(s,2h),1.30(s,8h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.41,165.17,161.34(d,j＝244.7hz),152.95,150.50,139.19,137.39,135.07,133.77,132.01,131.94,131.75(d,j＝3.3hz),128.37,126.56,123.54,121.73,119.63,119.37,118.33,115.31,115.10,114.46,111.68,71.98,68.15,65.66,64.94,47.71,42.46,41.92,29.34,29.11,29.11,28.60,28.53,25.93,25.85,21.72,21.72；hr-esi-ms:m/z659.34909calcd.for(c39h48fn2o6⁺)[m+h]⁺,found659.34590。

實(shí)施例31(3r,5s,e)-2-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)ethyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoat(化合物11b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物11a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。19fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.90(s)；¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.58(d,j＝8.3hz,2h),7.45(dd,j＝8.2,5.7hz,2h),7.26–7.18(m,3h),7.17–7.08(m,3h),6.81(d,j＝8.8hz,2h),6.74(d,j＝16.0hz,1h),5.76(dd,j＝16.0,5.5hz,1h),4.89(dq,j＝13.9,6.9hz,1h),4.52(d,j＝4.4hz,1h),4.27(dd,j＝13.9,7.7hz,3h),4.11(t,j＝6.1hz,2h),3.92(d,j＝49.6hz,2h),2.54–2.42(m,2h),1.99(dd,j＝12.3,6.1hz,2h),1.69(d,j＝6.9hz,6h),1.67–1.63(m,2h),1.63(s,6h),1.60–1.49(m,2h)；hr-esi-ms:m/z778.25589calcd.for[m+na]⁺(c43h43clfnnao8⁺),found778.25113。

實(shí)施例32(3r,5s,e)-3-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)propyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物12b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物12a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。¹⁹fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.89(s)；¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝8.5hz,2h),7.69(d,j＝8.2hz,2h),7.54(d,j＝8.1hz,2h),7.41(d,j＝8.0hz,4h),7.18(t,j＝7.6hz,1h),7.08(t,j＝8.6hz,3h),6.87(d,j＝8.5hz,2h),6.72(d,j＝15.9hz,1h),5.74(dd,j＝16.0,5.4hz,1h),4.87(dt,j＝13.7,6.8hz,1h),4.49(s,1h),4.24(dd,j＝18.3,12.5hz,3h),4.02(dd,j＝20.0,14.1hz,4h),2.57–2.34(m,2h),1.98–1.89(m,2h),1.78–1.50(m,14h)；hr-esi-ms:m/z770.28905calcd.for(c44h46clfno8⁺)[m+h]⁺,found770.28487。

實(shí)施例33(3r,5s,e)-5-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)pentyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物13b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物13a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-116.90(s)；¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝8.6hz,2h),7.69(d,j＝8.2hz,2h),7.54(d,j＝8.2hz,2h),7.41(t,j＝7.1hz,4h),7.17(t,j＝7.7hz,1h),7.07(dd,j＝15.0,7.6hz,3h),6.88(d,j＝8.6hz,2h),6.72(d,j＝15.9hz,1h),5.74(dd,j＝16.0,5.4hz,1h),4.87(dt,j＝13.9,6.9hz,1h),4.50(d,j＝4.1hz,1h),4.21(d,j＝10.2hz,1h),4.17(t,j＝6.3hz,2h),4.12–4.07(m,2h),4.01(t,j＝6.5hz,2h),2.52–2.36(m,2h),1.81–1.45(m,19h)；hr-esi-ms:m/z798.32035calcd.for(c46h50clfno8⁺)[m+h]⁺,found798.32310。

實(shí)施例34(3r,5s,e)-6-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)hexyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物14b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物14a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。¹⁹fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.87(s)；¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.76(d,j＝8.5hz,2h),7.71(d,j＝8.2hz,2h),7.56(d,j＝7.6hz,2h),7.43(dd,j＝15.1,7.9hz,4h),7.20(t,j＝7.6hz,1h),7.10(t,j＝7.0hz,3h),6.89(d,j＝8.5hz,2h),6.73(d,j＝15.9hz,1h),5.74(dd,j＝15.9,5.4hz,1h),4.88(dt,j＝13.8,6.8hz,1h),4.51(s,1h),4.24(s,1h),4.17(dd,j＝14.8,8.5hz,2h),4.02(dt,j＝46.6,12.7hz,4h),2.55–2.37(m,2h),1.71(s,6h),1.67(d,j＝6.9hz,6h),1.58(ddd,j＝28.3,17.0,10.3hz,6h),1.32–1.22(m,4h)；hr-esi-ms:m/z834.31794calcd.for(c47h51clfnnao8⁺)[m+na]⁺,found834.32638。

實(shí)施例35(3r,5s,e)-9-((2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)nonyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物15b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物15a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。¹⁹fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.86(s)；¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝8.6hz,2h),7.69(d,j＝8.3hz,2h),7.54(d,j＝8.1hz,2h),7.42(dd,j＝12.6,7.9hz,4h),7.18(t,j＝7.6hz,1h),7.08(dd,j＝16.0,8.0hz,3h),6.88(d,j＝8.6hz,2h),6.71(d,j＝15.9hz,1h),5.74(dd,j＝15.9,5.4hz,1h),4.87(dt,j＝13.8,6.9hz,1h),4.50(s,1h),4.23(s,1h),4.14–4.07(m,4h),4.05(d,j＝12.5hz,2h),2.57–2.41(m,2h),1.71–1.58(m,18h),1.25(dd,j＝15.4,8.2hz,10h)；hr-esi-ms:m/z876.36489calcd.for(c50h57clfnnao8⁺)[m+na]⁺,found876.35871。

實(shí)施例36(3r,5s,e)-2-((2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)ethyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物16b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物16a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。¹⁹fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.85(s)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝8.4hz,2h),7.51(d,j＝8.3hz,2h),7.37(dd,j＝8.2,5.7hz,2h),7.28(d,j＝8.4hz,2h),7.16(t,j＝7.7hz,1h),6.77(d,j＝8.2hz,3h),6.66(d,j＝16.0hz,1h),5.70(dd,j＝16.0,5.5hz,1h),4.80(dt,j＝13.9,6.9hz,1h),4.47–4.39(m,1h),4.39–4.32(m,2h),4.31–4.22(m,2h),4.16(dd,j＝9.7,6.6hz,1h),4.00(dd,j＝40.8,34.2hz,2h),3.55(q,j＝13.8hz,2h),2.78(t,j＝7.1hz,2h),2.46–2.34(m,2h),1.77–1.46(m,14h)；hr-esi-ms:m/z821.29754calcd.for[m+na]⁺(c45h48clfn2nao8⁺),found821.29483。

實(shí)施例37(3r,5s,e)-3-((2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)propyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物17b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物17a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-116.88(s)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.4hz,2h),7.54–7.46(m,2h),7.37(dd,j＝8.3,5.7hz,2h),7.31(d,j＝8.4hz,2h),7.16(t,j＝7.5hz,1h),7.06(t,j＝7.4hz,5h),6.74(d,j＝8.4hz,2h),6.65(s,1h),6.54(t,j＝5.3hz,1h),5.69(dd,j＝16.0,5.5hz,1h),4.82(dt,j＝13.9,7.0hz,1h),4.47–4.41(m,1h),4.22(t,j＝6.0hz,2h),4.17(d,j＝6.8hz,1h),3.97(t,j＝6.1hz,4h),3.58(dd,j＝12.9,6.6hz,2h),2.81(t,j＝6.9hz,2h),2.50–2.36(m,2h),1.94(dt,j＝11.7,5.8hz,2h),1.62(d,j＝7.0hz,6h),1.58(s,6h),1.55–1.45(m,2h)；hr-esi-ms:m/z835.31319calcd.for(c46h50clfn2nao8⁺)[m+na]⁺,found835.31244。

實(shí)施例38(3r,5s,e)-5-((2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)pentyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3，5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物18b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物18a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-116.86(s)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.5hz,2h),7.52(d,j＝8.5hz,2h),7.38(dd,j＝8.5,5.6hz,2h),7.30(d,j＝8.5hz,2h),7.16(t,j＝7.9hz,1h),7.11–6.99(m,5h),6.76(d,j＝8.5hz,2h),6.69(dd,j＝14.9,10.7hz,2h),5.71(dd,j＝16.0,5.5hz,1h),4.82(td,j＝13.9,6.9hz,1h),4.49–4.41(m,1h),4.23–4.18(m,1h),4.14(t,j＝6.4hz,2h),4.00(t,j＝6.6hz,2h),3.56(dd,j＝13.1,6.8hz,2h),2.80(t,j＝7.1hz,2h),2.49–2.37(m,2h),1.82–1.37(m,18h),1.29(dd,j＝15.9,8.9hz,2h)；hr-esi-ms:m/z863.34449calcd.for(c48h54clfn2nao8⁺)[m+na]⁺,found863.33518。

實(shí)施例39(3r,5s,e)-6-((2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)hexyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物19b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物19a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。¹⁹fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.91(s)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.2hz,2h),7.51(d,j＝8.1hz,2h),7.38(dd,j＝7.4,6.0hz,2h),7.29(d,j＝8.1hz,2h),7.15(t,j＝7.5hz,1h),7.05(dd,j＝13.1,8.5hz,5h),6.76(d,j＝8.1hz,2h),6.67(d,j＝16.0hz,1h),5.70(dd,j＝16.0,5.3hz,1h),4.82(dt,j＝13.7,6.8hz,1h),4.81–4.39(m,3h),4.45(s,1h),4.19(s,1h),4.13(t,j＝6.2hz,2h),4.03(t,j＝6.5hz,2h),3.60–3.47(m,2h),2.78(t,j＝6.8hz,2h),2.46(dt,j＝24.1,12.1hz,2h),1.82–1.34(m,18h),1.25(d,j＝6.1hz,4h)；hr-esi-ms:m/z877.36014calcd.for(c49h56clfn2nao8⁺)[m+na]⁺,found877.35494。

實(shí)施例40(3r,5s,e)-9-((2-(4-(2-(4-chlorobenzamido)ethyl)phenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)nonyl7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1h-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoate(化合物20b)的合成

實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例21，由氟伐他汀鈉與化合物20a反應(yīng)制得，淡黃色油狀產(chǎn)物。¹⁹fnmr(375mhz,cdcl3)δ-116.91(s)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.5hz,2h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),7.43–7.35(m,2h),7.31(d,j＝8.4hz,2h),7.16(t,j＝7.7hz,1h),7.06(dd,j＝14.1,8.6hz,5h),6.77(d,j＝8.4hz,2h),6.68(d,j＝15.9hz,1h),6.62(t,j＝5.5hz,1h),5.71(dd,j＝16.0,5.5hz,1h),4.83(dt,j＝13.9,6.9hz,1h),4.50–4.41(m,1h),4.20(s,1h),4.14(t,j＝6.6hz,2h),4.08(t,j＝6.6hz,2h),3.57(dd,j＝12.9,6.7hz,2h),2.80(t,j＝6.9hz,2h),2.51–2.39(m,2h),1.83–1.45(m,18h),1.24(s,10h)；hr-esi-mscalcd.:m/z919.40709for(c52h62clfn2nao8⁺)[m+na]⁺,found919.39901。

實(shí)施例41化合物活性測(cè)

材料和儀器。hmg-coareductaseassaykit(美國(guó)sigmaaldrich公司此試劑盒中包括:hmgr，hmg-coa，nadp-h，緩沖液，陽(yáng)性對(duì)照溶液)，輔助材料為96孔板、超純水、精密移液器(1-100μl，10-1000μl，2-20μl和0.5-2μl各一把)及其配套一次性槍頭，酶標(biāo)儀(配計(jì)算機(jī)系統(tǒng))

藥劑配制和準(zhǔn)備。將10ml的5倍濃度緩沖液稀釋成1倍緩沖液(即10ml的5倍液加40ml的超純水)，在用96孔板的情況下，1ml的1倍液可進(jìn)行5個(gè)樣的測(cè)試，保存于冰中待用，剩余的5倍緩沖液于-20℃保存。25mg的nadph需要補(bǔ)充1.5ml的1倍緩沖液，混合均勻-20℃保存。

測(cè)試樣品準(zhǔn)備。按要求稱取大約1-5mg的樣品，移液槍精確加入計(jì)算量的0.1％的naoh溶解到蒸餾水/四氫呋喃混合溶劑(體積比1:1)所得溶液，低溫超聲約5mins后溶解完全，所得溶液即為0.01mol/l的測(cè)試樣品原始溶液。

依次稀釋得到10^-4，10^-5，10^-6，10^-7，10^-8，10^-9六個(gè)濃度冷藏備用。

方法和流程

解凍：解凍酶需要在冰上隨周圍環(huán)境冷卻，盡量不要將酶放在冰上超過60min，因?yàn)榉胖脮r(shí)間過長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致酶的活性降低。其他解凍可在室溫下進(jìn)行，一旦解凍應(yīng)保存在冰上。

儀器調(diào)校:實(shí)驗(yàn)開始前將溫度調(diào)至37℃，吸收波長(zhǎng)為340nm，準(zhǔn)備好動(dòng)態(tài)程序。96孔板樣品每20秒讀一次數(shù)，總計(jì)10-20min。

根據(jù)以下kit提供的表格及流程加入合適體積的反應(yīng)液

測(cè)試步驟:

a.在每個(gè)孔內(nèi)加入定量的1倍緩沖液；

b.加待測(cè)樣品的于除空白和陽(yáng)性對(duì)照以外的孔內(nèi)

c.加補(bǔ)充過緩沖液的nadph于每個(gè)孔內(nèi)

d.加底物hmg-coa于每個(gè)孔內(nèi)

e.加酶hmgr于除空白以外的孔內(nèi)

f.將反應(yīng)液混合均勻，尤其用96孔板測(cè)樣時(shí)至少要在測(cè)第一次吸光地之前強(qiáng)力攪拌10秒

g.開啟動(dòng)態(tài)程序，觀察吸光度的變化

從計(jì)算機(jī)程序中點(diǎn)選有信息的數(shù)據(jù)點(diǎn)，所得數(shù)據(jù)即為測(cè)試原始數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)處理原理。

根據(jù)kit介紹的方法進(jìn)行活性測(cè)試，得到吸光度下降曲線，下降的斜率表明了不同樣品對(duì)hmgr酶的抑制效果，對(duì)所得的斜率曲線進(jìn)行數(shù)學(xué)處理和擬合，根據(jù)kit的技術(shù)支持，由以下公式計(jì)算活性數(shù)據(jù)：

其中:參數(shù)12.44表示12.44mm/cm，由于nadph在340nm下的減弱系數(shù)我為6.22mm/cm，在反應(yīng)機(jī)理中未兩倍的nadph，故為12.44

tv為反應(yīng)液的總體積，96孔板為0.2ml

v表示還原酶的體積，即在每次測(cè)試中所用的酶的體積

0.6表示使用mg-protein單位(mgp)/ml下的濃度，一般為0.50-0.70，這里試劑盒提供的濃度為0.6

lp表示光路寬度，96孔板為0.55cm

unit定義為在37℃下每min1μmol的nadph轉(zhuǎn)化為nadp⁺，具體單位為μmol/min/mg蛋白質(zhì)

表示340nm處紫外吸光度隨時(shí)間的變化率。這段時(shí)間就是上面強(qiáng)調(diào)的勻速反應(yīng)階段這段時(shí)間，因此在實(shí)際選取數(shù)據(jù)點(diǎn)(吸光度，時(shí)間)時(shí)，要通過做曲線圖的方法來(lái)找出這段時(shí)間。

定義抑制率為

其中[活性數(shù)據(jù)activity]表示依據(jù)公式對(duì)應(yīng)測(cè)試計(jì)算出的activity活性數(shù)值，[活性數(shù)據(jù)sample]表示加入抑制劑樣品后的活性數(shù)值。附表后的他汀對(duì)照為同一批測(cè)試值，作為測(cè)試的陽(yáng)性對(duì)照。

部分所合成化合物對(duì)hmg-coa還原酶(hmgr)的酶活性的抑制作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表1所示。

表1他汀衍生物hmgr酶抑制活性數(shù)據(jù)(ic50，nm)

注11*為對(duì)照品氟伐他汀鈉

從對(duì)hmg-coa還原酶的半抑制濃度(ic50)比較，化合物2b，3b，6b，9b，12b，13b，14b，15b，16b，17b的活性顯著優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥氟伐他汀鈉，而通過2b-17b的活性，可以發(fā)現(xiàn)煙酸類藥物、貝特類藥物與氟化他汀拼接的產(chǎn)物相對(duì)于氟伐他汀鈉的hmg-coa的抑制活性有部分的增強(qiáng)，可見在人體能接受的情況下，2b、3b、6b、9b、12b、13b、14b、15b、16b、17b可以作為潛在的藥物，用于治療高膽固醇并伴有高甘油三酯疾病。