本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體而言，本發(fā)明涉及化合物葫蘆素d用作二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制劑的藥物用途。
背景技術：
二肽基肽酶iv(iubmb酶命名法ec.3.4.14.5)是一種ii型膜蛋白，在文獻中以多種名稱提及，包括dpp4、dp4、dap-iv、fapβ、腺苷脫氨酶復合蛋白2、腺苷脫氨酶結合蛋白(adabp)、二肽基氨基肽酶iv、xaa-pro-二肽基-氨基肽酶、gly-pro萘基酰胺酶、后脯氨酸(postproline)二肽基氨基肽酶iv、淋巴細胞抗原cd26、糖蛋白gp110、二肽基肽酶iv、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、x-脯氨酰二肽基氨基肽酶、pepx、白細胞抗原cd26、甘氨酰脯氨酰二肽基氨基肽酶、二肽基-肽水解酶、甘氨酰脯氨酰氨基肽酶、二肽基-氨基肽酶iv、dppiv/cd26、氨基?；?脯氨酰二肽基氨基肽酶、t細胞觸發(fā)分子tp103、x-pdap。二肽基肽酶iv在本文中稱為“dpp-iv”。
dpp-iv是一種非經典絲氨酸氨基肽酶，其從多肽和蛋白質的氨基末端(n-末端)除去xaa-pro二肽。有些天然存在的肽也已報道有x-gly或x-ser型二肽的dpp-iv依賴性緩慢釋放。
本發(fā)明涉及能抑制二肽基肽酶-iv(dipeptidylpeptidaseiv，dpp-iv)活性的化合物和/或藥學上可接受的溶劑化物，這類化合物可用于治療糖尿病，如2型糖尿病、高血糖、代謝綜合癥、高胰島素血癥、肥胖、心血管疾病和異常如動脈粥樣硬化、腦血管疾病，中樞神經系統(tǒng)疾病或異常包括精神分裂癥、焦慮癥、雙向抑郁癥、抑郁癥、失眠癥、認知障礙，胃腸疾病和異常，癌癥，炎癥和炎性疾病，呼吸系統(tǒng)疾病和異常，骨骼肌異常，骨質疏松、更年期癥狀或異常，牙周疾病如牙齦炎，和各種免疫調節(jié)疾病。
dpp-iv屬于絲氨酸肽酶家族，與其共同屬于該家族的還有dpp2、dpp8、dpp9、fap和pop等。動物模型實驗結果顯示，抑制dpp8/9會引起例如貧血、禿頭癥、血小板減少及脾腫大等毒性反應[lankasgr,leitingb,etal.dipeptidylpeptidaseivinhibitionforthetreatmentoftype2diabetes:potentialimportanceofselectivityoverdipeptidylpeptidases8and9.diabetes,2005,54:2988-2994]。因此，針對dpp-iv單一靶點的選擇性抑制劑的設計和開發(fā)具有重要意義[bhumikadp,manjunathdg.recentapproachestomedicinalchemistryandtherapeuticpotentialofdipeptidylpeptidase-4(dpp-4)inhibitors.europeanjournalofmedicinalchemistry,2014,74:574-605]，這也是新型選擇性dpp-iv抑制劑研發(fā)的難點和關鍵點。
因此，本領域仍然需要結構新穎、活性強的選擇性dpp-iv抑制劑以滿足臨床治療的需求。
技術實現(xiàn)要素：
二肽基肽酶iv(dipeptidylpeptidaseiv，dpp-iv，cd26，ec3.4.14.5)是一類能特異性水解多肽或蛋白質n末端xaa-pro或xaa-ala二肽的絲氨酸蛋白酶。dpp-iv是非典型絲氨酸蛋白酶，其c末端區(qū)域的ser-asp-his催化三聯(lián)體與典型絲氨酸蛋白酶不同，為逆序排列。dpp-iv為ii型膜整合蛋白，廣泛分布于哺乳動物各組織。dpp-iv在腸、肝臟、腎近端小管、前列腺、黃體的分化上皮細胞表面和白細胞亞型如淋巴細胞和巨噬細胞表達。血清中存在dpp-iv的可溶性蛋白形式，其結構和功能與膜結合蛋白形式相同但缺少疏水跨膜結構域。
抑制dpp-iv可成為2型糖尿病和肥胖的具有吸引力的療法。盡管dpp-iv抑制劑能有效改善2型糖尿病患者的糖耐量，但許多抑制劑的半衰期較短，或毒性較大。因此，需要開發(fā)在藥物活性、穩(wěn)定性、選擇性、毒性、藥動學或藥代特性至少一個方面更具優(yōu)勢的dpp-iv抑制劑用于2型糖尿病治療。因此，本發(fā)明提供了一類新型dpp-iv抑制劑。
具體實施方式
以下的試驗例是用于說明本發(fā)明的。
本發(fā)明所用的化合物葫蘆素d(cas:3877-86-9)為商務采購所得。
生物學評價
試驗例1
本發(fā)明化合物對dpp-iv酶抑制活性測試：
儀器:
酶標儀,envision(perkinelmer,usa).
材料:
人源dpp-iv,為利用桿狀病毒表達系統(tǒng)在昆蟲細胞中表達得到。
底物，ala-pro-amc。
過程:
dpp-iv可特異性水解底物ala-pro-amc生成產物amc，amc經355nm的紫外光激發(fā)產生460nm的發(fā)射光，動態(tài)測量單位時間內460nm波長處熒光值線性變化，計算得到dpp4活性。實驗采用merk-0431作為對照化合物。
樣品用dmso溶解，低溫保存，dmso在最終體系中的濃度控制在不影響檢測活性的范圍之內。
化合物merk-0431對dpp-iv的抑制作用是ic50[nm]為17.57。
化合物葫蘆素d在濃度為20μg/ml時對dpp-iv的抑制作用是68.2％。
結論：本發(fā)明中的化合物葫蘆素b對dpp-iv酶具有一定的抑制作用。
本發(fā)明可用其他的不違背本發(fā)明的精神或主要特征的具體形式來概述。因此，無論從哪一點來看，本發(fā)明的上述實施方案都只能認為是對本發(fā)明的說明而不能限制本發(fā)明。