本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體地，涉及一種含替莫唑胺的藥物組合物和藥物及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

替莫唑胺(Temozolomide)是含有咪唑四嗪(imidazotetrazine)環(huán)的烷化劑類(lèi)抗腫瘤藥物。該藥是前體藥物，其活性化合物MITC(5-(3-甲基三氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺)進(jìn)一步水解生成的活性代謝物可對(duì)細(xì)胞DNA造成損傷而引起細(xì)胞死亡。該藥可引起細(xì)胞凋亡和自噬反應(yīng)。目前替莫唑胺是國(guó)際上治療腦膠質(zhì)瘤的臨床一線藥物，多采用口服的方式給藥，在治療過(guò)程中需監(jiān)測(cè)血液毒性的副作用。

舍吲哚(Serdolect/Sertindole)是非典型抗精神病藥物，在歐盟國(guó)家正處于III期臨床研究階段。臨床數(shù)據(jù)表明，舍吲哚有強(qiáng)效抗精神病陽(yáng)性癥狀的作用，且引起錐體外系不良反應(yīng)極低，所以該藥在非典型精神病的臨床治療中有著廣泛的前景。作為抗精神病類(lèi)藥物，舍吲哚對(duì)血腦屏障有很好地通透性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種含替莫唑胺的藥物組合物和藥物及應(yīng)用。

本發(fā)明的第一方面提供一種含替莫唑胺的藥物組合物，該藥物組合物含有替莫唑胺組份和舍吲哚組份，所述替莫唑胺組份為替莫唑胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑合物，所述舍吲哚組份為舍吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑合物；以所述藥物組合物的重量為基準(zhǔn)，所述替莫唑胺組份的含量為90-99.99重量％，所述舍吲哚組份的含量為0.01-10重量％。

優(yōu)選地，以所述藥物組合物的重量為基準(zhǔn)，所述替莫唑胺組份的含量為92.5-99.95重量％，所述舍吲哚組份的含量為0.05-7.5重量％。進(jìn)一步優(yōu)選地，以所述藥物組合物的重量為基準(zhǔn)，所述替莫唑胺組份的含量為94.5-99.9重量％，所述舍吲哚組份的含量為0.1-5.5重量％。

本發(fā)明的第二方面提供一種含替莫唑胺的藥物，該藥物以上述藥物組合物為活性組分。此外，所述藥物還可以含有常規(guī)的各種藥用輔料。

根據(jù)本發(fā)明，需要時(shí)，所述藥物可以含有載體。所述載體可以為稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體和潤(rùn)滑劑中的至少一種。

本發(fā)明的第三方面是提供上述藥物組合物或上述藥物在制備預(yù)防和/或治療腦膠質(zhì)瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的藥物組合物或藥物可以制成注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、膏劑、霜?jiǎng)┑榷喾N形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。可通過(guò)注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、物理或化學(xué)介導(dǎo)的方法導(dǎo)入機(jī)體如肌肉、皮內(nèi)、皮下、靜脈、粘膜組織；或是被其他物質(zhì)混合或包裹后導(dǎo)入機(jī)體。

本發(fā)明將替莫唑胺和舍吲哚在特定配比下使用，可以減少替莫唑胺使用量，從而降低其毒副作用。本發(fā)明的藥物組合物，毒副作用小，安全性高，可以解決替莫唑胺單獨(dú)使用存在的安全隱患。同時(shí)，聯(lián)合用藥可以增強(qiáng)藥物殺傷腫瘤效果，效果明顯優(yōu)于替莫唑胺和舍吲哚單獨(dú)使用，說(shuō)明二者在本發(fā)明特定配比下配合使用后具有協(xié)同增效作用，臨床應(yīng)用前景良好。

附圖說(shuō)明

通過(guò)結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明示例性實(shí)施方式進(jìn)行更詳細(xì)的描述，本發(fā)明的上述以及其它目的、特征和優(yōu)勢(shì)將變得更加明顯。

圖1(a)和圖1(b)分別示出替莫唑胺和舍吲哚單獨(dú)用藥對(duì)U-118MG細(xì)胞活性的影響。

圖2示出舍吲哚和替莫唑胺聯(lián)合用藥對(duì)U-118MG細(xì)胞活性的影響。

具體實(shí)施方式

以下對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)描述。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體實(shí)施方式僅用于說(shuō)明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。

下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；所述試劑和生物材料，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。

實(shí)施例1

檢測(cè)替莫唑胺和舍吲哚單獨(dú)用藥對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性。

體外細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)采用MTT法，以人腦膠質(zhì)瘤U-118MG細(xì)胞為例。細(xì)胞株均從中國(guó)科學(xué)院細(xì)胞庫(kù)購(gòu)買(mǎi)獲得。

(1)U-118MG細(xì)胞用含體積分?jǐn)?shù)為10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)液，在37℃、體積分?jǐn)?shù)為5％的CO₂條件下常規(guī)培養(yǎng)。

(2)取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞，接種于96孔板中，密度是5×10³個(gè)/ml，100μl/孔。每孔加入100μl替莫唑胺儲(chǔ)存液，使藥物作用終濃度為1200，600，300，150，75μM；舍吲哚溶液100μl，使藥物作用終濃度為100，50，25，12，6，3，1.5，0.75μM；每種樣品設(shè)五個(gè)復(fù)孔，并且設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照和空白對(duì)照。作用96h后加入MTT溶液，20μl/孔，繼續(xù)培養(yǎng)4小時(shí)后，2000rpm，4℃，離心5分鐘，吸去上清后加入DMSO，100μl/孔，37℃保溫約10分鐘，并用微量振蕩器振蕩約5分鐘使結(jié)晶溶解完全，用酶標(biāo)儀于490nm處測(cè)量OD值，按如下公式計(jì)算細(xì)胞增殖抑制率(IR％)。

IR％＝[(對(duì)照OD-空白0D)-(樣品OD-空白0D)]/(對(duì)照OD-空白0D)×100％。經(jīng)計(jì)算，當(dāng)替莫唑胺和舍吲哚分別單獨(dú)作用于細(xì)胞時(shí)，替莫唑胺和舍吲哚對(duì)U-118MG細(xì)胞的半數(shù)抑制劑量(IC50)：替莫唑胺的IC50為488.1μM，舍吲哚的IC50值為11.2μM，如圖1(a)和圖1(b)所示。

實(shí)施例2

檢測(cè)舍吲哚+替莫唑胺聯(lián)合用藥對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性。

體外細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)采用MTT法，以人腦膠質(zhì)瘤U-118MG細(xì)胞為例，細(xì)胞株均從中國(guó)科學(xué)院細(xì)胞庫(kù)購(gòu)買(mǎi)獲得。

(1)U-118MG細(xì)胞用含體積分?jǐn)?shù)為10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)液，在37℃、體積分?jǐn)?shù)為5％的CO₂條件下常規(guī)培養(yǎng)。

(2)取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞，接種于96孔板中，密度是5×10³個(gè)/ml，100μl/孔，采用不同的舍吲哚和替莫唑胺配比對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理。每孔加入50μl替莫唑胺儲(chǔ)存液，使藥物作用終濃度為1200，600，300，150，75μM；加入50μl舍吲哚溶液，使藥物作用終濃度為3，2，1.5，0.75μM；每組設(shè)五個(gè)復(fù)孔，并且設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照和空白對(duì)照。作用96h后加入MTT溶液，20μl/孔，繼續(xù)培養(yǎng)4小時(shí)后，2000rpm，4℃，離心5分鐘，吸去上清后加入DMSO，100μl/孔，37℃保溫約10分鐘，并用微量振蕩器振蕩約5分鐘使結(jié)晶溶解完全，用酶標(biāo)儀于490nm處測(cè)量OD值，計(jì)算細(xì)胞增殖抑制率(IR％)。

舍吲哚和替莫唑胺聯(lián)合用藥后對(duì)U-118MG細(xì)胞活性的影響如圖2所示。

結(jié)果顯示，當(dāng)替莫唑胺和舍吲哚同時(shí)作用于細(xì)胞時(shí)，150μM替莫唑胺+1.5μM舍吲哚即可使細(xì)胞抑制率即可達(dá)到50％。所以，替莫唑胺和舍吲哚的聯(lián)合作用指數(shù)(combined index,CI)CI＝150/488.1+1.5/11.2＝0.44。

當(dāng)CI值小于0.6且大于0.4時(shí)，可判斷藥物之間有高度協(xié)同作用。所以，替莫唑胺和舍吲哚間的聯(lián)合作用為高度協(xié)同作用。

以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡(jiǎn)單變型，這些簡(jiǎn)單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開(kāi)的內(nèi)容。