本文中所描述的是穩(wěn)定的獸用驅蟲制劑(配方)。更具體地，描述了包含至少一種大環(huán)內酯和左旋咪唑作為活性驅蟲劑，還可選地具有至少一種苯并咪唑類驅蟲藥的穩(wěn)定的制劑。
背景技術：
由寄生蟲引起的疾病給農業(yè)生產造成了嚴重的經濟損失。
用來對付內部寄生蟲的傳統(tǒng)獸藥產品通常被配制成口服施用-通常作為灌服劑(藥液，drench)銷售。伴隨著提高農業(yè)效率并最小化勞動和動物處理的需要，已有趨勢將傳統(tǒng)口服灌服劑替換為局部施用的產品，通常被稱為“澆潑(pour-on)”或“點涂(spot-on)”產品。這些產品通常作為噴霧被施用到諸如動物背部的動物皮膚區(qū)域，并且在該產品中的化合物起到轉移一種或多種活性物質通過皮膚并進入動物的作用。配制這樣的產品需要解決許多問題，包括：
(a)以穩(wěn)定的液體形式保持該活性物質，特別是當經常在嘗試溫度和濕度條件下存儲一段時間時；
(b)具有易于使用以及可通過現(xiàn)有設備局部地施用的溶液粘度并且；
(c)確保大部分的(即使不是全部的)一種或多種活性物質如所預期的穿過皮膚層；以及
(d)確保所使用的一種或多種活性物質具有所需的功效。
鑒于驅蟲活性物質的不同化學性質以及相對不相容性，制備制劑以達到上述目的可以是具有挑戰(zhàn)性的，特別是當一種以上的活性物質被包含在制劑中時。
出售的若干產品目前是可獲得的，其包括用于局部施用的大環(huán)內酯驅蟲劑。它們中的許多使用阿維菌素作為活性物質。作為基于阿維菌素的局部產品的實例包括例如由Bayer公司出品的Donaghys ProAbamecTM澆潑劑和BaymecTM。一種可替換物是由Merial Ancare公司以商品名ExodusTM銷售的基于莫昔克汀(莫西菌素，moxidectin)的產品。
已經進行了若干嘗試以配制和商業(yè)化由源于不同化學類別的一種以上的活性成分組成的澆潑產品。這些產品的成功已呈差別并且只有少數(shù)被成功地商業(yè)化。一個實例是由Alleva動物健康有限公司出品的用于牛的由1％的阿維菌素和20％的左旋咪唑堿組成的產品BOSSTM澆潑劑。另一個實施是由Seneca控股有限公司出品的用于牛的由15％的奧芬噠唑和10％的左旋咪唑堿組成的組合CombinationTM澆潑劑。另外兩個實例是由Bayer出品的SaturnTM澆潑劑和由Merial Ancare出品的EclipseTM澆潑劑，二者都由1％的阿維菌素和20％的左旋咪唑堿組成。
如上所述，存在著制劑挑戰(zhàn)。在標簽化的保存期限方面該產品必須保持在說明書內。此外，基于大環(huán)內酯和左旋咪唑的產品是特別難以配制在一起的因為這兩種化合物是如此的化學不相容。與需要良好療效的更高濃度的左旋咪唑結合的這種不相容性使得許多普通的制劑途徑行不通。其他的挑戰(zhàn)是，在澆潑產品中的溶劑體系需要是對農民和動物無刺激的或低刺激的、穩(wěn)定的、無毒性的、非致癌性的。還優(yōu)選的是，成品具有足夠低的粘度以允許容易的劑量給藥，但不是低至該制劑從動物的背部或該制劑所施用的其他區(qū)域流掉。最后，實現(xiàn)寄生蟲的完全控制和防止任何可能的次級有害影響(諸如引起動物疾病或造成在供人食用的動物的肉或奶中殘留)也是必要的。
若干溶劑或溶劑的組合在本領域中已被描述為適于驅蟲活性物質的局部轉移。
例如，WO2004/089239描述了一種局部施用的驅蟲制劑，其包含至少一種大環(huán)內酯和選自吡喹酮、甲噻吩嘧啶和噻吩嘧啶的至少一種化合物。這些活性物質溶解于包含異丙醇、聚乙二醇、甘油縮甲醛、C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯、二乙二醇單乙醚、丙二醇單月桂酸酯、二甲基甲酰胺和其他化合物的非水性溶劑或溶劑混合物中。
WO2008/0249153描述了一種包括在包括選自2-吡咯烷酮和液態(tài)聚乙二醇的至少一種溶劑的溶液溶劑體系中的三氯苯唑(triclabenzadole)的驅蟲制劑。
WO 2013/043064公開了一種阿維菌素和左旋咪唑的混合物。然而，該混合物快速地降解，并因此將該藥劑保持分離狀態(tài)(例如，通過一個兩部分的容器)，且直至即將使用前才將其混合。
NZ248486涉及一種穩(wěn)定的驅蟲制劑，其包含一種基于乙二醇的溶劑連同有效量的氯氰碘柳胺和有效量的一種或多種阿弗菌素(阿維菌素，avermectins)或米爾倍霉素。優(yōu)選的基于乙二醇的溶劑含有水、丙二醇、聚乙二醇或甘油縮甲醛中的至少兩種。
NZ535644涉及一種左旋咪唑堿和阿維菌素的澆潑制劑，其中這兩種活性物質都溶解在包含N-甲基-2-吡咯烷酮和二乙二基正丁基醚的溶劑體系中。
NZ336139描述了一種獸藥組合物，其包含至少一種在性質上是親脂性的成分、至少一種承載大部分親脂性成分中的有機溶劑和溶解于水中的左旋咪唑。
在NZ515772中描述了一種類似的方法，其中使用了大環(huán)內酯、左旋咪唑和苯并咪唑，其中該大環(huán)內酯溶解于有機相并且左旋咪唑和苯并咪唑承載于pH緩沖的水溶液體系中以確保左旋咪唑的穩(wěn)定性。
雖然上述溶劑可能起作用，但是存在著諸如處理問題、潛在的毒性問題和所描述的制劑可能缺乏通用性的缺陷，例如只限于使用左旋咪唑堿形式或鹽形式，而不是兩種形式，或者僅用一種活性物質起作用。
如應該被理解的，雖然已經參考了局部施用的制劑，但是類似的制劑問題可能存在于通過其他途徑(例如口服的或腸胃外的給藥途徑)的遞送，并且關于上述局部給藥的討論不應視為是限制性的。此外，當一些產品存在時，包括提供改變的溶劑體系的多種驅蟲活性物質的制劑可能提供了可替換的優(yōu)點或至少可為公眾提供一種選擇。
該制劑、方法和用途的其他方面從僅通過實施例給出的隨后的描述中將變得顯而易見。
技術實現(xiàn)要素：
本文中所描述的是一種穩(wěn)定的獸藥制劑，其包含至少一種大環(huán)內酯和左旋咪唑作為活性驅蟲劑，還可選地具有至少一種苯并咪唑類驅蟲藥。
在第一方面，提供了一種獸藥制劑，其在溶液中包含治療有效量的活性物質：
(i)至少一種大環(huán)內酯驅蟲化合物；以及
(ii)左旋咪唑；
其中該活性物質在包含二甲基亞砜(DMSO)和至少一種保濕劑的溶劑體系中一起溶解。
上述制劑還可包括至少一種選自苯并咪唑類的化合物的其他驅蟲活性化合物。
在第二方面，提供了一種獸藥制劑，其在溶液中包含治療有效量的以下活性物質：
(i)至少一種大環(huán)內酯驅蟲化合物；以及
(ii)左旋咪唑；
其中所述活性物質被一起溶解在包含二甲基亞砜(DMSO)的溶劑體系中。
在第三方面，提供了一種穩(wěn)定的獸藥制劑，其包含：
(a)按重量計0.5％至1％的至少一種大環(huán)內酯；
(b)以左旋咪唑堿的重量計算的10-20％的左旋咪唑；以及
(c)50-80％的二甲基亞砜。
在第四方面，提供了一種通過給予基本上如上所述的制劑來治療在需要其的非人類動物中的內部的和/或外部的寄生蟲的方法。
在第五方面，提供了基本上如上所述的制劑在制備用于治療在需要其的動物中的內部的和/或外部的寄生蟲的藥物中的應用。
在第六方面，提供了基本上如上所述的制劑，用于治療在需要其的動物中的內部的和/或外部的寄生蟲。
上述制劑及其方法和用途提供了許多優(yōu)點，包括在一種溶液(或懸浮液)中遞送兩種或多種驅蟲活性物質的能力，同時當存儲過一段時間還保持了制劑穩(wěn)定性。具有不同活性的不同驅蟲藥在一次性遞送中允許幾類寄生蟲將被靶向?？墒褂米笮溥驂A或者鹽。對諸如如穩(wěn)定劑、緩沖劑和表面活性劑的其他試劑的需要也被最小化或完全避免。此外，該制劑粘度保持在仍然可容易地通過諸如噴霧槍的傳統(tǒng)設備來給藥的水平，而不低至如果局部施用而從動物上流掉的水平。
具體實施方式
如上所述，本文中所描述的是穩(wěn)定的獸藥制劑，其包含至少一種大環(huán)內酯和左旋咪唑作為活性驅蟲劑，還可選地具有至少一種苯并咪唑類驅蟲藥。
出于本說明書的目的，術語“約”或“大約”及其語法變體是指相對于參考的量、水平、程度、值、數(shù)、頻率、百分比、量度(度量/維數(shù)，dimension)、大小、量、重量或長度變化多達如30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1％的量、水平、程度、值、數(shù)、頻率、百分比、量度、大小、量、重量或長度。
術語“基本上”或其語法變體是指至少約50％，例如75％、85％、95％或98％。
術語“包含”和其語法變體應具有包括的含義-即，它將被用來表示不僅包含其直接引用的所列的組分，而且還包含其他未確定的組分或元素。
術語“治療(treat)”或“處理(treatment)”或其在本說明書上下文中的其他語法變體是指：預防寄生蟲生長、減少寄生蟲數(shù)量、殺寄生蟲，殺增殖(incoming)的寄生蟲幼蟲、降低增殖的寄生蟲幼蟲的數(shù)量以及它們的組合。
術語“溶劑體系”或其語法變體是指一種化合物或化合物的組，該一種或多種驅蟲劑可溶解或懸浮在該化合物或化合物的組中。
如本文所使用的術語“溶液”或其語法變體是指一種在其中基本上不存在任何微粒的液體或連續(xù)均勻的混合物，其明顯不同于是乳劑、分散劑和特定的膠束制劑的制劑/藥劑。
術語“非水性的”或其語法變體是指該制劑含有一種或多種溶劑并且基本上不含或完全不含水。
術語“懸浮液”或其語法變體是指懸浮在液體溶液中的微粒。
術語“治療有效量”或其語法變體，關于本文中所述的組合物的量或劑量，指的是足以引起寄生蟲治療效果的組合物的量。
術語“穩(wěn)定的”或其語法變體是指當存儲過一段時間時，該制劑中活性劑或藥劑的濃度保持在基本上相同的濃度。
術語“保濕劑”或其語法變體是指通過吸收吸引和保持水分的吸濕性物質。
在第一方面，提供了一種獸藥制劑，其在溶液中包含治療有效量的活性物質：
(i)至少一種大環(huán)內酯驅蟲化合物；以及
(ii)左旋咪唑；
其中所述活性物質在包含二甲基亞砜(DMSO)和至少一種保濕劑的溶劑體系中一起溶解。
在上述制劑中使用的溶劑體系可以是非水性的。在一種實施方式中，該溶劑體系至少在制備時不含水。在本發(fā)明人的經驗中，使用非水性的溶劑體系似乎避免了在水性溶液中大環(huán)內酯和左旋咪唑之間的不相容的問題，諸如活性物質的親脂性和親水性以及pH挑戰(zhàn)。
該制劑可包含按重量計大約0.5或0.6或0.7或0.8或0.9或1.0或1.1或1.2或1.3或1.4或1.5或1.6或1.7或1.8或1.9或2.0％的至少一種大環(huán)內酯化合物。該制劑可包含按重量計大約0.5至2.0％的大環(huán)內酯。在一種實施方式中，該制劑可包含按重量計大約0.5至1.0％的大環(huán)內酯。該大環(huán)內酯化合物可選自阿弗菌素、米爾倍霉素和它們的組合。該阿弗菌素可選自由以下組成的組：伊維菌素、阿巴美汀、多拉克汀、西地可汀(cydectin)、?，斁亍⑺纠送?、莫昔克汀以及它們的組合。該米爾倍霉素可以是莫昔克汀。在一種實施方式中，該大環(huán)內酯可以是阿維菌素(阿巴汀)。
該制劑可包含以左旋咪唑堿重量計算的大約10或11或12或13或14或15或16或17或18或19或20或21或22或23或24或25％的左旋咪唑。該制劑可包含以左旋咪唑堿重量計算的大約10至25％的左旋咪唑。在一種實施方式中，該制劑可包含以左旋咪唑堿重量計算的大約10-20％的左旋咪唑。該左旋咪唑可以是堿的形式或者離子的形式。該離子的形式可以是鹽酸鹽的形式。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，不同于要求一種形式或另一種形式的大多數(shù)其他產品，可以使用任何一種形式。這允許本文所描述的制劑比許多本領域產品更通用，因為左旋咪唑的任一種形式可被使用，而不影響穩(wěn)定性或功效。
二甲基亞砜(本文中也稱作DMSO)可以以按重量計大約50或55或60或65或70或75或80％的濃度存在于該制劑中。DMSO可以以按重量計大約50至80％的濃度存在。在一種實施方式中，DMSO可以以按重量計大約60至70％的濃度存在。
DMSO是在包括蔬菜、水果、谷物和動物產品的許多產品中天然存在的化學物質。治療的興趣始于1963年，當時DMSO被報道為經皮膚滲透并產生鎮(zhèn)痛作用、減少疼痛和促進組織愈合。在人類醫(yī)學中，DMSO局部地用于減少疼痛以及傷口、燒傷以及肌肉和骨骼損傷的愈合的速度。它還可用來局部地治療或解決病癥的癥狀(諸如頭痛、炎癥、類風濕關節(jié)炎、白內障和青光眼)。DMSO還可靜脈地用于治療膀胱感染和慢性炎性膀胱疾病。
美國食品和藥物監(jiān)督管理局(FDA)已經批準某些DMSO產品放置于膀胱內以治療慢性炎性膀胱疾病的癥狀。DMSO還用作除草劑、殺真菌劑、抗生素和植物激素的溶劑。根據(jù)美國化學會(年會，八月20至24日2000年，華盛頓特區(qū))，DMSO的最顯著的特性之一是它的低毒性。環(huán)保局將DMSO描述為對環(huán)境相容的，歸類為“實際無毒的”。
就三種動物物種的LD50文獻平均值而言，DMSO的急性口服毒性由于種間推斷和其他檢測不確定性而被轉化為人類相當?shù)腄MSO的急性口服毒性以磅計具有的安全系數(shù)是10。
可得出兩個結論：
·殺死50％的攝取DMSO的那些人(LD50)所需的DMSO的人口服劑量是相當高的；以及
·DMSO比N-甲基吡咯烷酮安全大約5倍，其是在其他上面描述的和商業(yè)化的驅蟲局部制劑中使用的主要溶劑中的一種。
以另一種方式表達，在獸藥制劑中DMSO的使用可能比使用在獸藥制劑中所使用的其他溶劑的現(xiàn)有制劑是更安全的用于動物和人類處理。因此DMSO表現(xiàn)為對于動物給藥和人類處理都非常有用的可替換的溶劑，然而據(jù)本發(fā)明人所知，在驅蟲局部遞送中的使用尚未被探究。
基于本發(fā)明人的工作，對于驅蟲化合物使用DMSO所導致的若干意想不到的好處直至到由本發(fā)明人測試才明顯起來。
一個意想不到的發(fā)現(xiàn)是，DMSO允許來自不同活性類別的和被溶解在一起經常不相容的多種驅蟲化合物，并且避免了與這樣的混合物有關的問題。具體地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)制劑可以由至少大環(huán)內酯和左旋咪唑的混合來制備。
還意外地發(fā)現(xiàn)，上述的溶劑體系允許使用左旋咪唑堿或鹽的形式，例如鹽酸的形式，而不會影響最終產品的穩(wěn)定性或功效。現(xiàn)有技術趨向偏離這樣容易的相容，其中可能需要特定的化學形式(堿或鹽)以便為延長的時間段提供穩(wěn)定的制劑，特別是其中使用了緩沖劑或穩(wěn)定劑。
關于穩(wěn)定性，本發(fā)明人測試了所生產的制劑，并發(fā)現(xiàn)其在嘗試溫度和濕度中對于延長的時間段保持穩(wěn)定。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，該制劑在至少兩周的54℃和50％濕度的加速老化條件下是穩(wěn)定的。該結果是出乎意料的，因為現(xiàn)有技術教導了不同類別的驅蟲劑之間的相容性問題，特別是左旋咪唑當在潮濕條件下時容易減少濃度。此外，DMSO不表現(xiàn)為必然具有所發(fā)現(xiàn)的提高的穩(wěn)定性的溶劑。對于所注意到的意外的穩(wěn)定性一種可能性是，DMSO是高度吸濕的并且能夠吸收高達30％的水分，因此該制劑作為一個整體表現(xiàn)為更適應暴露于潮濕。
正如上所述，該制劑還可包括至少一種保濕劑。所選的一種或多種保濕劑還可以基于具有溶劑性質并且對于動物皮膚是生理上可接受的來選擇。一種或多種保濕劑可被增加至體積100％。在所選擇的實施方式中，一種或多種保濕劑可以以按重量計大約5或6或7或8或9、10或11或12或13或14或15或16或17或18或19或20％的濃度被加入。所使用的一種或多種保濕劑的選擇可以部分地由它們的有效性決定，也可由它們對于處理和對于施用該制劑的動物的安全性決定。一般公認安全(GRAS)批準的保濕劑可能是特別有用的。在已選擇的實施方式中，至少一種保濕劑可選自：丙二醇、己二醇、丁二醇、至少一種糖醇化合物以及它們的組合。該糖醇可選自：甘油、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇以及它們的組合。在已選擇的實施方式中，至少一種保濕劑可以是以大約10:1至6:1w/w(丙二醇比山梨醇/甘油)的比例的丙二醇與山梨醇或者甘油的混合物。在一種實施方式中，該保濕劑可以是丙二醇。在所述的制劑的情況下，丙二醇具有除了包括用作溶劑、用作防腐劑以及是GRAS批準的僅僅是保濕劑的性質以外的多種有用的性質。這樣的保濕劑還可具有潤膚特性。此外，這樣的保濕劑可通過在給藥部位防止皮膚干燥而起到協(xié)助作用。
以上所描述的制劑還可包括選自苯并咪唑類化合物的至少一種其他的驅蟲活性化合物。當存在時，一種或多種苯并咪唑化合物可以以按重量計大約4或5或6或7或8或9或10或11或12或13或14或15或16或17或18或19或20％的濃度存在。該苯并咪唑可以以大約4至20％的濃度存在。在一種實施方式中，該制劑可包括按重量計大約15％的苯并咪唑。這種活性物質的實例可包括：阿苯達唑、奧芬噠唑、芬苯達唑、甲苯達唑、噻苯達唑、三氯苯達唑、氟苯咪唑以及它們的組合。本發(fā)明人的經驗是，當一種或多種苯并咪唑被加入到上述溶液中時，該制劑變成懸浮液(非水性的)。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，通常與其他活性物質不相容的苯并咪唑在此情況下與其他已溶解的活性物質一起置于懸浮液中。此外，一種或多種苯并咪唑化合物對產品的穩(wěn)定性以及給藥、向動物遞送有效劑量而在該動物的肉或奶中不留下殘留物不產生影響。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，不像許多現(xiàn)有技術的制劑，苯并咪唑可直接被加入到左旋咪唑和大環(huán)內酯溶液中，從而形成懸浮液而不改變制劑穩(wěn)定性或其他處理特性。DMSO的存在可能有助于使一種或多種苯并咪唑化合物相容。在本發(fā)明人的經驗中，DMSO還作為用于苯并咪唑驅蟲藥的有效載體，從而以提供控制內部寄生蟲所需的治療有效的濃度促進它們的經皮吸收。
在包括一種或多種苯并咪唑化合物的情況下，該制劑可進一步包含一種或多種分散劑和/或懸浮劑。以實例的方式，膨潤土可被用作分散劑/懸浮劑。可使用的其他化合物包括甘油棕櫚硬脂酸鹽(palmistearate)、黃原膠和膠態(tài)二氧化硅。其中，使用了分散劑/懸浮劑。該濃度可以是大約0.1％。
該產品可以包括在溶劑體系中是可溶的其他藥物或其他補充劑。該藥物或補充劑可以包括物質(諸如驅蟲劑、維生素、抗原、疫苗、微量礦物質和/或維生素補充劑)和可能對促進動物的健康是有用的其他物質。所使用的礦物質可以選自以下一種或多種源：鈷、銅、碘、硒和鋅。所觀察到的相容性也延伸到使用其他試劑，正如可能被理解的，例如在一次性給藥多種活性物質對通過一次性給藥而不是多次性給藥來減少勞動力可能是有用的。
可以可選地加入諸如緩沖劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的另外的化合物，然而在本發(fā)明人的經驗中，這些不是必不可少的。還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，作為該溶劑體系的一部分的DMSO的使用顯著降低了成品的成本。這是因為，DMSO似乎消除了或至少顯著減少了對在現(xiàn)有技術制劑中通常使用的另外的化合物的需要，包括(但不限于)：緩沖劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。在本發(fā)明人的經驗中，可以在不使用緩沖劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的情況下制造如上所述的制劑并仍然具有非常可接受的穩(wěn)定性和效力的性質。當使用時，該緩沖劑、穩(wěn)定劑和防腐劑以按重量計該制劑的大約0.1或0.5或1.0或1.5或2.0％的濃度存在。該濃度可以是按重量計0.1至2.0％。
雖然不是必需的，但是該產品還可以包括一種或多種賦形劑?？梢约尤氲馁x形劑的實例包括染料、防腐劑、增稠劑和緩沖劑。
上述制劑的另一優(yōu)點是，粘度保持在足夠低的水平，以允許當給藥時活性物質的吸收以及在現(xiàn)有的應用設備中的使用。另外，該粘度不會如此低以致該制劑從施用區(qū)域流掉。該制劑的預期粘度很可能會經歷大范圍的變化，因為該制劑組分可能影響粘度，并且環(huán)境溫度也可能影響粘度。在一種實施方式中，該粘度可以是大約1.0或2.5或5.0或7.5或10或25或50或75或100或150或200或250或300或350或400或450或500或550或600或650或700或750或800或850或900或950或1000或1250或1500或1750或2000或2250或2500或2750或3000或3200cP。在一種實施方式中，該粘度可從1.0變化到3200cP。在一種實施方式中，該粘度可從250變化到2500cP。本發(fā)明人已經發(fā)現(xiàn)，本文所述的制劑是易于處理的，諸如當澆注制劑(澆潑透皮遞送)時，或當以點涂的形式遞送時。更低的粘度和低剪切速率意味著在制造期間更少的能量輸入且需要更少的力來給予該制劑以及對所需劑量更準確的測量的更容易的混合。必須施加大量的能量，以便混合該制劑或者澆潑/點涂給藥可能是不理想的，因為除了已增加的勞動力或能源成本，混合可能不是如所期望的那樣完全。特別是在低能量輸入時更低的粘度可能是有用的。
上述制劑可以進一步包括按重量計0.25或0.5或0.75或1.0或1.25或1.5％的至少一種表面活性劑和/或潤濕劑。該表面活性劑/潤濕劑可以以按重量計0.25至1.5％的濃度存在。在一種實施方式中，該表面活性劑/潤濕劑可以以按重量計0.25至1.0％的濃度存在?？赡苁褂玫谋砻婊钚詣?潤濕劑的實例包括吐溫80和/或EO/PO嵌段共聚物。
在第二方面，提供了一種獸藥制劑，其在溶液中包含治療有效量的以下活性物質：
(i)至少一種大環(huán)內酯驅蟲化合物；以及
(ii)左旋咪唑；
其中該活性物質在包含二甲基亞砜(DMSO)的溶劑體系中一起溶解。
在第三方面，提供了一種以溶液形式的穩(wěn)定的獸藥制劑，其包括：
(a)按重量計0.5至1％的至少一種大環(huán)內酯；
(b)以左旋咪唑堿的重量計算的10-20％的左旋咪唑；以及
(c)50-80％的二甲基亞砜。
如上所述，上述制劑還在懸浮液中包括至少一種苯并咪唑類驅蟲藥。
下面的制劑的實例特別適于局部/經皮給藥。這是因為它們或者是一種低粘度溶液或者是具有足夠的透皮滲透以至于能夠穿過真皮層的懸浮液。在一種實施方式中，上述制劑可以以用于對動物的皮膚和毛皮或毛發(fā)給藥的澆潑或點涂產品出售。盡管以上所述，所描述的制劑也可口服或腸胃外給藥，并且關于局部應用的上面的描述不應視為是限制性的。
該活性化合物的上述劑量率是廣泛地基于每千克動物的活重的施用率。該目的是治療正如本文所定義的動物，是指：預防寄生蟲生長、減少寄生蟲數(shù)、殺寄生蟲、殺增殖的寄生蟲幼蟲、降低增殖的寄生蟲幼蟲的數(shù)量以及它們的組合。正如應當理解的，該劑量率可能取決于許多因素(諸如動物物種、動物代謝，諸如現(xiàn)有寄生蟲飽和(loading)與預防相比的特定動物因素等)而變化。鑒于潛在劑量的上述廣泛變化，所包括的活性物質的上述濃度不應視為是限制性的，并且可使用其他速率或劑量。
在第四方面，提供了一種通過給予基本上如上所述的制劑來治療在需要其的非人類動物中的內部的和/或外部的寄生蟲的方法。
在第五方面，提供了基本上如上所述的制劑在制備用于治療在需要其的動物中的內部的和/或外部的寄生蟲的藥物中的使用。
在第六方面，提供了基本上如上所述的制劑，用于治療在需要其的動物中的內部的和/或外部的寄生蟲。
該制劑可能是具有驅蟲活性的所針對的寄生蟲包括內生寄生蟲和外生寄生蟲。在一種實施方式中，所治療的寄生蟲可包括：Haemonconchus屬、奧斯特線蟲屬、毛圓屬、Coopera屬、細頸線蟲屬、夏伯特屬(Chabertia spp.)、食道口屬、鞭蟲屬、圓線蟲屬、仰口屬、發(fā)情期屬、反芻獸網(wǎng)尾線蟲(Dictycaulus spp.)、片吸蟲屬和Monezia屬。
該動物可是非人類動物。該動物可能是牛、羊、鹿、豬、犬科動物屬或貓科動物屬。該動物可能是奶牛、食用牛、小牛、綿羊或羔羊。但是此列表不應被視為限制性的，因為該制劑可能對各種動物有效。
無論給藥途徑如何，一旦給藥，該劑量的動力學與具有該動物的血流中的驅蟲濃度的初始尖峰(持續(xù)高達24小時，隨后伴隨著時間溶度逐漸降低)的口服灌藥制劑的動力學可能是相等的。據(jù)預計，所有痕量的該驅蟲藥將在給藥后的最多兩周內消失。
上述制劑及其方法和用途提供了許多優(yōu)點，包括在一種溶液(或懸浮液)中遞送兩種或更多種驅蟲活性物質的能力，同時當存儲過一段時間還保持了制劑穩(wěn)定性。具有不同活性的不同驅蟲藥的一次性遞送允許了幾類寄生蟲將被靶向?？墒褂米笮溥驂A或者鹽。對其他試劑(諸如穩(wěn)定劑、緩沖劑和表面活性劑)的需要也被最小化或完全避免。此外，該制劑的粘度保持在仍然可容易地通過諸如噴霧槍的傳統(tǒng)設備來給藥的水平，但并不低至如果局部施用而從動物流掉。
上述實施方式也可被廣泛地描述為特點在于本申請的說明書單獨地或共同地提及的或顯示出的部分、元素和特征，以及任何兩種或更多種以上所述部分、元素或特征的任意或所有組合。
此外，當在本文中提及具有本發(fā)明所涉及領域中公知的等同物的特定整體時，這種公知的等同物被認為在本文中并入作為單獨闡述。
實施例
上述的制劑、方法和用途現(xiàn)在通過參考具體實施例來說明。
實施例1
描述了實施例制劑用作澆潑透皮產品。
實施例2
完成了一個實驗以證實該制劑的穩(wěn)定性。
兩個樣品被制備，并且當經受長時間的高濕度條件和高溫時被測試以證實該制劑的穩(wěn)定性。
代表性的樣品為上述實施例1中的制劑1(樣品1)，并且作為基準制劑，使用一種更傳統(tǒng)的溶劑(其中使用了相同的成分，除了DMSO被2-吡咯烷酮替代)制備了第二個比較樣品(樣品2)。
樣品在54℃、50％的濕度下存儲14天。正如可理解的，這表示非常有挑戰(zhàn)性的條件，并且是加速老化的明確代表。
結果發(fā)現(xiàn)，樣品1沒有經歷顯著的降解。該制劑保持為溶液，并且兩種活性成分(阿維菌素和左旋咪唑)的濃度基于初始活性成分濃度所計算對于阿維菌素僅降低了0.25％且對于左旋咪唑降低了1％。這是在可允許的標簽變化內，并且療效的明顯差異將不會由這種變化而預期。相比之下，樣品2是更不穩(wěn)定的，伴隨著基于初始濃度所計算的左旋咪唑的濃度降低了3.5％，這一點是更難以接受的。對于樣品2阿維菌素沒有顯示出顯著的變化，僅降低了初始濃度的0.24％。
基于上述比較，含有DMSO的上面所描述的制劑是穩(wěn)定的，并且至少對于左旋咪唑是穩(wěn)定的，所描述的制劑也可提供優(yōu)于現(xiàn)有技術的制劑的優(yōu)越的穩(wěn)定性。
已經僅通過實施例的方式描述了該制劑、方法和用途的方面，并且應該理解的是，在不脫離本文權利要求的范圍的情況下可對其進行修改和增加。