本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種他克莫司膠囊。

背景技術(shù)：

他克莫司(Tacrolimus)又名FK506，是1984年首次由日本藤澤藥品工業(yè)研究所從鏈霉菌屬(streptomyces tsukubaensis)中分離出的發(fā)酵產(chǎn)物，其化學結(jié)構(gòu)屬23元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。為一種強力的新型免疫抑制劑，主要通過抑制白介素-2的釋放，全面抑制T淋巴細胞的作用，較環(huán)孢素強100倍。他克莫司于1993年6月7日首次在日本批準上市，商品名為Prograf，隨后相繼在英國、美國、德國等幾十個國家上市，用于肝、腎、和骨髓移植的急性抗排斥治療，開發(fā)劑型有膠囊劑、注射劑和軟膏劑。

根據(jù)BCS系統(tǒng)分類判斷原則，他克莫司屬于低溶解性、高滲透性的BCSII類化合物。他克莫司在水中的溶解度為0.01mg/mL左右。因此如何通過制劑技術(shù)提高化合物溶解性以滿足溶出度及穩(wěn)定性要求，從而保證該產(chǎn)品有效地發(fā)揮其治療作用，最終達到與原研制劑相一致的品質(zhì)，具有十分重要的意義和價值。

專利CN1919186A公開了他克莫司口服制劑，其制備方法為將他克莫司與表面活性劑一個或兩個混合使他克莫司完全浸潤，加入乙醇使他克莫司溶解得澄明溶液，加入脫氧膽酸迅速攪拌均勻，得澄明溶液后加入交聯(lián)脫氧膽酸混合均勻得成品，該專利在處方及制備工藝中引入表面活性劑及較高濃度的乙醇，大量表面活性劑給人體帶來大量的毒副作用，因而尋求一種無毒的方法來增加他克莫司的溶出度，提高他克莫司的方法迫在眉睫。

專利CN1859909A公開了一種含有他克莫司的固體分散體，其公開了將他克莫司(FK-506)其溶解或分散于親水性或水可混溶性媒介物以形成環(huán)境溫度時的固態(tài)分散體或固溶體的藥物組合物具有改良的生物利用度。但其使用的可溶性媒介物用量較大且均為低熔點輔料，膠囊充填中容易粘，在實際生產(chǎn)中難控制裝量。

專利CN104771380A公開了一種他克莫司膠囊，所述膠囊含有他克莫司、聚乙二醇、共脫氧膽酸以及藥學上可接受的輔料，將聚乙二醇、共脫氧膽酸加熱熔融，然后加入他克莫司，攪拌使溶解，然后將此熔融液在藥學上可接受的輔料上制粒，充填膠囊而成。該發(fā)明將他克莫司加入聚乙二醇、共脫氧膽酸熔融液中，由于藥液較為粘稠，很難保證分散均 勻，因此容易造成含量均勻度數(shù)值偏高，并且由于聚乙二醇熔點低，膠囊充填過程容易粘沖。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人擬提供一種快速溶出、分散均勻、不添加表面活性劑的他克莫司膠囊制劑。

發(fā)明人首先考慮到由于他克莫司原料為晶型結(jié)構(gòu)，制備固體分散體的目的就是將其變?yōu)闊o定形。現(xiàn)有技術(shù)拘泥于制備他克莫司固體分散體，而如果通過制劑技術(shù)將他克莫司制備成無定形，則達到同樣效果，且不存在固體分散體的老化現(xiàn)象。

發(fā)明人嘗試將他克莫司溶解在乙醇中，將此溶液作為粘合劑，在輔料上制粒，得到了同樣快速溶出的他克莫司膠囊，但是他克莫司的乙醇溶液粘性較小，制備的顆粒流動性差，裝量差異大；在此基礎(chǔ)上，發(fā)明人在上述溶液中加入多種粘合劑，雖然可以制備成較好的顆粒，但在貯存過程中，藥物溶出明顯變慢，可能是高能量的無定形藥物慢慢轉(zhuǎn)變成晶態(tài)藥物導致。

意外的，發(fā)明人考慮到是否可以聯(lián)合采用環(huán)糊精包合技術(shù)，在上述溶液中加入羥丙基倍他環(huán)糊精，通過簡單的制粒、干燥制備無定形的他克莫司包合物，并且利用羥丙基倍他環(huán)糊精溶解在乙醇中具有一定粘度，將其作為粘合劑使用，得到的顆粒流動性良好。但是，包合物在長時間放置中，也會出現(xiàn)他克莫司結(jié)晶析出的問題，導致藥物溶出變慢。

進一步的，發(fā)明人考慮到如果在包合物制備過程中，加入一種材料，以抑制結(jié)晶析出，可能會有效果，經(jīng)過大量實驗，發(fā)明人選用脫氧膽酸作為載體，不但抑制藥物結(jié)晶，而且可以提高溶出度。

具體而言，本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種他克莫司膠囊劑，將他克莫司、羥丙基倍他環(huán)糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在藥學上可接受的輔料上制粒，干燥，充填膠囊而成。

所述的他克莫司膠囊劑，他克莫司與羥丙基倍他環(huán)糊精的重量比為1:5-15。

優(yōu)選地，他克莫司與羥丙基倍他環(huán)糊精的重量比為1:10。

所述的他克莫司膠囊劑，他克莫司與脫氧膽酸的重量比為1:3-:5。

優(yōu)選地，他克莫司與脫氧膽酸的重量比為1:4。

所述的他克莫司膠囊劑，藥學上可接受的輔料為填充劑和潤滑劑。

所述的填充劑為乳糖和甘露醇中的一種或兩種。

所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉和滑石粉中的一種或多種。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備工藝簡單，藥物分散均勻，無需大量表面活性劑，生產(chǎn)過程順利，藥物溶出迅速。

具體實施方式

以下實施例進一步描述本發(fā)明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。

實施例1

制備工藝：

將他克莫司、羥丙基倍他環(huán)糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液用乳糖制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。

實施例2

制備工藝：

將他克莫司、羥丙基倍他環(huán)糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液用乳糖制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。

實施例3

制備工藝：

將他克莫司、羥丙基倍他環(huán)糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液用在甘露醇上制粒，40℃干燥，20目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。

實施例4

制備工藝：

將他克莫司、羥丙基倍他環(huán)糊精、脫氧膽酸溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖上制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。

對比實施例1：

制備工藝：

將他克莫司溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。

對比實施例2：

制備工藝：

將他克莫司與十二烷基硫酸鈉混合使他克莫司完全浸潤，加入乙醇使他克莫司溶解得澄明溶液，加入聚維酮迅速攪拌均勻，得澄明溶液后加入交聯(lián)聚維酮混合均勻，充填膠囊得成品。

對比實施例3

制備工藝：

將2g聚乙二醇1500、6g共聚維酮80℃加熱熔融，然后加入1g的他克莫司，攪拌使他克莫司溶解，然后將此熔融液在乳糖和交聯(lián)聚維酮的混粉上制粒，18目篩整粒，加入1g硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。

對比實施例4

制備工藝：

將他克莫司、羥丙基倍他環(huán)糊精溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。

對比實施例5

制備工藝：

將他克莫司、羥丙基倍他環(huán)糊精、聚維酮溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。

對比實施例6

制備工藝：

將他克莫司、羥丙基倍他環(huán)糊精、伯洛沙姆溶解在無水乙醇中，然后將此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目篩整粒，干顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，充填膠囊而成。

驗證實施例

1、溶出度

1)測定條件

色譜柱：十八烷基鍵合硅膠為填充劑(4.6*150mm，3μm)

流動相：乙腈–叔丁基甲基醚-6mmol/L磷酸溶液(435:65:500)

檢測波長：UV205nm

流速：1.2ml/min

進樣量：500μl

2)溶出度試驗方法。

取上文所述的試驗樣品，照溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄XC第二法)，以ph4.5的羥丙基纖維素水溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作。分別經(jīng)10分鐘時取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另精密稱取他克莫司對照品，加乙醇溶解并稀釋制成每1ml中約含0.11mg的溶液，搖勻，精密量取適量，用溶出介質(zhì)稀釋 成每1ml中含他克莫司1.1μg的溶液，作為對照品溶液。照下述測定條件測定，計算出溶出度。

2、有關(guān)物質(zhì)

取本品內(nèi)容物適量，用乙腈使溶解并稀釋制成每1ml中含1.5mg的供試品溶液；精密量取0.5ml，置100ml量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；取他克莫司系統(tǒng)適用性對照品適量，用乙腈溶解并稀釋制成每1ml中約含1.5mg的溶液，作為系統(tǒng)適用性試驗溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄ⅤD)測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(Merckstar RP-18柱；4.6×150mm，3μm適用)；溶液A為6mmol/L磷酸溶液，溶液B為乙腈-叔丁基甲基醚(81:19)，流動相C為溶液A-溶液B(4:1)，流動相D為溶液A-溶液B(1:4)，按下表進行線性梯度洗脫；檢測波長為220nm；柱溫為60℃；流速為每分鐘1.5ml。

取系統(tǒng)適用性試驗溶液40μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，理論板數(shù)按他克莫司峰計算不低于4000，他克莫司峰與子囊霉素峰的分離度應(yīng)大于3.0。取對照溶液40μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10～20％；精密量取供試品溶液和對照溶液各40μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰(扣除輔料峰)，單個未知雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.4倍(0.2％)。

3、含量均勻度取本品1粒，將內(nèi)容物傾入20ml量瓶中，囊殼用流動相5ml分次洗凈，洗液并入量瓶中，加流動相適量，充分振搖使他克莫司溶解(必要時可超聲使溶解)，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。照含量測定項下的方法測定含量，應(yīng)符合規(guī)定(中國藥典2010年版二部附錄ⅩE)。

各實施例測定結(jié)果如下：

從表中可知，本發(fā)明實施例溶出迅速，含量均勻度較好，加速考察，有關(guān)物質(zhì)基本不變；對比實施例1-3，含量均勻度較差。其中，對比實施例1，不添加羥丙基倍他環(huán)糊精，加速后，因原料向晶型轉(zhuǎn)變，導致溶出變慢；對比實施例2，采用現(xiàn)有技術(shù)，添加表面活性劑，加速考察后，有關(guān)物質(zhì)增加明顯；對比實施例3，熔融制粒，在穩(wěn)定性考察中，有關(guān)物質(zhì)增加；對比實施例4，不添加脫氧膽酸，加速考察后，溶出度下降；對比實施例5采用聚維酮效果不如本發(fā)明；對比實施例6采用伯洛沙姆效果不如本發(fā)明。