一種鹽酸依匹斯汀組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及依匹斯汀，具體涉及一種鹽酸依匹斯汀組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸依匹斯汀是高效選擇性H1受體抑制劑，其片劑自1994年投放日本市場(chǎng)以來(lái)， 由于其效果良好、安全性高、適應(yīng)癥范圍廣、藥物相互作用少以及心臟毒性低等特點(diǎn)，一直 是日本口服抗變態(tài)反應(yīng)藥物中的主導(dǎo)產(chǎn)品，膠囊劑、滴眼劑等各種劑型相繼開發(fā)上市。
[0003] 鹽酸依匹斯汀味極苦，故臨床上多為包衣片或膠囊劑，由于本品副作用少，毒性 低，病人耐受性好，在日本針對(duì)兒科或特定患者用藥，開發(fā)了 1%鹽酸依匹斯汀干糖漿，于 2005年1月在日本獲準(zhǔn)生產(chǎn)，是專為兒科或特定患者使用而開發(fā)的新劑型，是日本第一個(gè) 一日一次用藥，適合兒科或特定患者使用的抗組胺類藥物，本品獲準(zhǔn)用于支氣管哮喘、變態(tài) 性鼻炎、風(fēng)疹、皮膚瘙癢(包括濕疹）等變態(tài)反應(yīng)性疾病的治療，口服方便，市場(chǎng)潛力大。
[0004] 鹽酸依匹斯汀溶于水后味極苦，單一矯味劑很難掩蓋其苦味，且矯味劑用量較大 后，加大了制粒的困難，難以得到混合均勻且粒徑分布較窄的顆粒，不利于制劑生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸依匹斯汀細(xì)粒 劑。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下： 一種鹽酸依匹斯汀組合物，由鹽酸依匹斯汀、填充劑、復(fù)合矯味劑、粘合劑及香精按如 下配比組成： 鹽酸依匹斯汀 5~40重量份； 填充劑 820~950重量份； 復(fù)合矯味劑 25~60重量份； 粘合劑 1~5重量份； 香精 0. 5~5重量份。
[0007] 上述復(fù)合矯味劑為阿司帕坦、三氯蔗糖及甘草酸單胺S的混合物。
[0008] 本發(fā)明的填充劑為水溶性較好的輔料。
[0009] 上述的粘合劑優(yōu)選為羥丙基纖維素、聚維酮及淀粉中的任意一種。
[0010] 作為一種優(yōu)選方案，所述的鹽酸依匹斯汀組合物的組成配比如下： 鹽酸依匹斯汀 5~30重量份； 填充劑 870~950重量份； 復(fù)合矯味劑 30~50重量份； 粘合劑 2~4重量份； 香精 1~3重量份； 上述各組成的重量份之和為1000重量份。
[0011] 作為一種最優(yōu)方案，所述的鹽酸依匹斯汀組合物的組成配比如下： 鹽酸依匹斯汀 10重量份； 填充劑 945重量份； 復(fù)合矯味劑 40重量份； 粘合劑 3重量份； 香精 2重量份。
[0012] 上述的填充劑選擇水溶解性較好的輔料，優(yōu)選為赤蘚糖醇、蔗糖中的一種或其組 合物。
[0013] 上述的矯味劑優(yōu)選為阿司帕坦、三氯蔗糖及甘草酸單胺S的均勻混合物，其比例 為 8:1:1〇
[0014] 上述的粘合劑優(yōu)選為羥丙基纖維素、聚維酮及淀粉中的任意一種。
[0015] 上述的香精優(yōu)選為草莓香精、菠蘿香精、香橙香精及牛奶香精中的任意一種。
[0016] 上述組合物以細(xì)粒劑為佳。
[0017] 本發(fā)明所述的鹽酸依匹斯汀細(xì)粒劑的制備方法如下： 先將處方量的鹽酸依匹斯汀、填充劑、復(fù)合矯味劑混合均勻，然后加入粘合劑的水溶液 進(jìn)行濕法制粒，干燥，后整粒，再噴入適量粘合劑溶液進(jìn)行流化床制粒，干燥，最后與香精混 合均勻，顆粒分裝后得到成品。
[0018] 作為優(yōu)選方案，所述的鹽酸依匹斯汀和填充劑、矯味劑的粉體粒徑均小于等于120 目。
[0019] 作為優(yōu)選方案，用于濕法制粒的粘合劑水溶液的質(zhì)量百分比濃度為5~20%。
[0020] 作為優(yōu)選方案，干燥選用流化床干燥，干燥溫度為50~80°C，干燥時(shí)間為15~40 分鐘。
[0021] 作為優(yōu)選方案，整粒選用的篩網(wǎng)孔徑為0. 5-1. 0mm。
[0022] 作為優(yōu)選方案，用于流化床制粒的粘合劑水溶液的質(zhì)量百分比濃度為1~3%。
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于： 本發(fā)明通過(guò)采用復(fù)合矯味技術(shù)進(jìn)行矯味，并選用具有甜味的填充劑。所選的填充劑、矯 味劑和香精產(chǎn)生協(xié)同作用，有效解決了鹽酸依匹斯汀味極苦的缺點(diǎn)，提高了臨床用藥的依 從性。本發(fā)明處方中，矯味劑用量較大，填充劑成結(jié)晶狀，載水量較低，直接濕法制粒難以得 到粒徑均一的顆粒，顆粒不均一，對(duì)成品中的主藥含量影響較大。本發(fā)明通過(guò)濕法制粒、整 粒、流化床制粒組合，有效地降低了顆粒粒度分布范圍。本發(fā)明有效解決了鹽酸依匹斯汀細(xì) 粒粒徑分布較大，顆粒細(xì)粉較多的問(wèn)題，得到穩(wěn)定、均一的顆粒，適合工業(yè)化生產(chǎn)要求。本發(fā) 明的組合物組成簡(jiǎn)單，輔料價(jià)廉易得，制備容易，無(wú)需特殊設(shè)備，生產(chǎn)周期短，成本低，也非 常適合工業(yè)化生產(chǎn)；總之，本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有顯著性進(jìn)步。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面結(jié)合實(shí)施例和對(duì)比例對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案做進(jìn)一步詳細(xì)、完整地說(shuō)明。
[0025] 實(shí)施例1 : 本實(shí)施例所述細(xì)粒劑的組成處方如下： 鹽酸依匹斯汀 100g 鹿糖 9438g 阿司帕坦 320g 三氯鹿糖 40g 甘草酸單胺S 40g 羥丙基纖維素 42g 草莓香精 20g。
[0026] 首先對(duì)所述的鹽酸依匹斯汀、蔗糖、阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸單胺S分別過(guò)120 目篩，備用；然后將處方量的鹽酸依匹斯汀與蔗糖阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸單胺S投入 濕法制粒機(jī)中，開啟攪拌5min至各物料充分混合均勻。然后加5%(w/w)輕丙基纖維素水溶 液600g作粘合劑制粒。流化床干燥至含水量低于3%時(shí)用篩網(wǎng)孔徑為0. 5mm的篩網(wǎng)整粒。 再在流化床中噴入2% (w/w)羥丙基纖維素水溶液600g作粘合劑制粒，干燥后整粒，加入草 莓香精，混合均勻，分裝成相應(yīng)規(guī)格，即得。
[0027] 實(shí)施例2 本實(shí)施例所述細(xì)粒劑的組成處方如下： 鹽酸依匹斯汀 100g 赤蘚糖醇 9438g 阿司帕坦 320g 三氯鹿糖 40g 甘草酸單胺S 40g 羥丙基纖維素 42g 牛奶香精 20g ; 首先對(duì)所述的鹽酸依匹斯汀、赤蘚糖醇、阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸單胺S分別過(guò)120 目篩，備用；然后將處方量的鹽酸依匹斯汀與蔗糖阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸單胺S投入 濕法制粒機(jī)中，開啟攪拌5min至各物料充分混合均勻。然后加5%(w/w)輕丙基纖維素水溶 液600g作粘合劑制粒。流化床干燥至含水量低于3%時(shí)用篩網(wǎng)孔徑為0. 5mm的篩網(wǎng)整粒。 再在流化床中噴入2% (w/w)羥丙基纖維素水溶液600g作粘合劑制粒，干燥后整粒，加入牛 奶香精，混合均勻，分裝成相應(yīng)規(guī)格，即得。
[0028] 實(shí)施例3 本實(shí)施例所述細(xì)粒劑的組成處方如下： 鹽酸依匹斯汀 100g 赤蘚糖醇 4438g 鹿糖 5000g 阿司帕坦 320g 三氯鹿糖 40g 甘草酸單胺S 40g 羥丙基纖維素 42g 菠蘿香精 20g ; 首先對(duì)所述的鹽酸依匹斯汀、赤蘚糖醇、蔗糖、阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸單胺S分別 過(guò)120目篩，備用；然后將處方量的鹽酸依匹斯汀與蔗糖阿司帕坦、三氯蔗糖、甘草酸單胺S 投入濕法制粒機(jī)中，開啟攪拌5min至各物料充分混合均勻。然后加5% (w/w)輕丙基纖維 素水溶液600g作粘合劑制粒。流化床干燥至含水量低于3%時(shí)用篩網(wǎng)孔徑為0. 5mm的篩網(wǎng) 整粒。再在流化床中噴入2% (w/w)羥丙基纖維素水溶液600g作粘合劑制粒，干燥后整粒， 加入菠蘿香精，混合均勻，分裝成相應(yīng)規(guī)格，即得小于30目的細(xì)粒劑。
[0029] 實(shí)施例4 選取30目、65目、120目、250目，取實(shí)施例1-3所得細(xì)粒劑100g，分別放入篩套中，兩 手均勻用力，振蕩5分鐘，打開頂蓋，分別稱取各級(jí)篩上的顆粒重，計(jì)算各部分顆粒占總料 量的比例。測(cè)得各部分粒徑占比如表1所示。
[0030] 表1上述實(shí)施例和工藝所制得成品顆粒粒徑分布

表1數(shù)據(jù)表明，實(shí)施例1~3所述的處方工藝制備的細(xì)粒劑，粒度分布基本在30目至200 目之間，且大部分顆粒在65目至120目之間，小于200目細(xì)粉占比在4%以內(nèi)，顆粒粒度分 布范圍較窄，制粒效果較好，能夠滿足后續(xù)工藝的要求。
[0031] 實(shí)施實(shí)例5 按中國(guó)藥典2010版二部附錄I制劑通則IN對(duì)上述實(shí)施例和對(duì)比例所得細(xì)粒劑進(jìn)行質(zhì) 量檢驗(yàn)；口感評(píng)價(jià)參加人群包括成人男、女各10名，兒童（12周歲以下）男、女各10名；詳 細(xì)檢驗(yàn)結(jié)果見表2所示。
[0032] 表2上述實(shí)施例和對(duì)比例所得細(xì)粒劑的質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果

表2數(shù)據(jù)顯示，實(shí)施例1~3所述的處方工藝制備的細(xì)粒劑，干燥失重、含量、有關(guān)物質(zhì)三 項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)均符合中國(guó)藥典2010版制劑通則規(guī)定；制得的細(xì)粒劑口感評(píng)價(jià)較好；制得的細(xì) 粒劑流動(dòng)性好。質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果總體符合規(guī)定。
[0033] 取實(shí)施例1-3所得細(xì)粒劑分別在溫度25°C ±2°C、相對(duì)濕度60%± 10%條件下長(zhǎng)期 留樣，考察其存放穩(wěn)定性。表3為實(shí)施例2-5所得細(xì)粒劑在留樣一定期間后的質(zhì)量檢測(cè)結(jié) 果。
[0034] 表3細(xì)粒劑穩(wěn)定性檢測(cè)結(jié)果 表3數(shù)據(jù)M示，實(shí)施例1 所述的處方

工藝制備的細(xì)粒劑，在溫度25°C ±2°C、相對(duì)濕 度60%± 10%條件下進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，分別在3月、6月、9月、12月、18月、24月六個(gè)時(shí) 間點(diǎn)分別檢測(cè)，樣品性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)均符合規(guī)定；穩(wěn)定性研究樣品口感較好，表明樣品 在24個(gè)月效期內(nèi)穩(wěn)定性良好。
[0035] 實(shí)施例 6-10 按照以下表格中參數(shù)運(yùn)行，以重量份計(jì)，其余參照實(shí)施例1

本發(fā)明實(shí)施例6-10制得的細(xì)粒劑選用的配方合理，填充劑、矯味劑和香精產(chǎn)生協(xié)同作 用，有效解決了阿司帕坦味極苦的缺點(diǎn)，提高了臨床用藥的依從性。本發(fā)明通過(guò)濕法制粒、 整粒、流化床制粒組合，有效地降低了顆粒粒度分布范圍。經(jīng)過(guò)檢測(cè)，本發(fā)明制備的依匹斯 汀細(xì)粒劑粒徑分布合適，適合制粒；穩(wěn)定性好，制得的細(xì)粒劑質(zhì)量合格。
[0036] 本發(fā)明所述細(xì)粒劑的組成簡(jiǎn)單，輔料價(jià)廉易得，制備容易，無(wú)需特殊設(shè)備，生產(chǎn)周 期短，成本低，也非常適合工業(yè)化生產(chǎn)；總之，本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有顯著性進(jìn)步。
[0037] 最后有必要在此說(shuō)明的是：以上實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì) 地說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容 作出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸依匹斯汀組合物，其特征在于：由鹽酸依匹斯汀、填充劑、復(fù)合矯味劑、粘 合劑及香精按如下配比制得： 鹽酸依匹斯汀 5~40重量份； 填充劑 820~950重量份； 復(fù)合矯味劑 25~60重量份； 粘合劑 1~5重量份； 香精 0. 5~5重量份； 所述的復(fù)合矯味劑為阿司帕坦、三氯蔗糖和甘草酸單胺S的均勻混合物；所述各組成 的重量份之和為1000重量份。2. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸依匹斯汀組合物，其特征在于，具有如下組成配比： 鹽酸依匹斯汀 5~30重量份； 填充劑 870~950重量份； 復(fù)合矯味劑 30~50重量份； 粘合劑 2~4重量份； 香精 1~3重量份； 所述各組成的重量份之和為1000重量份。3. 如權(quán)利要求1所述鹽酸依匹斯汀組合物，其特征在于：所述的填充劑選自蔗糖、赤蘚 糖醇中的一種或兩者組合物。4. 如權(quán)利要求2所述鹽酸依匹斯汀組合物，其特征在于：所述的填充劑選自蔗糖、赤蘚 糖醇中的一種或兩者組合物。5. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸依匹斯汀組合物，其特征在于：所述的復(fù)合矯味劑為阿司 帕坦、三氯蔗糖、甘草酸單胺S比為8:1: 1，按重量份計(jì)。6. 如權(quán)利要求2所述的鹽酸依匹斯汀組合物，其特征在于：所述的復(fù)合矯味劑為阿司 帕坦、三氯蔗糖、甘草酸單胺S比為8:1: 1，按重量份計(jì)。7. 如權(quán)利要求1或2所述的鹽酸依匹斯汀組合物，其特征在于：所述的粘合劑選自羥 丙基纖維素、聚維酮或淀粉中的任意一種。8. 如權(quán)利要求1或2所述的鹽酸依匹斯汀組合物，其特征在于：所述的香精選自草莓 香精、菠蘿香精、香橙香精或牛奶香精中的任意一種。9. 如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的鹽酸依匹斯汀組合物，其特征在于：所述組合物為細(xì) 粒劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸依匹斯汀組合物，所述組合物處方為，以1000重量份計(jì)，含有15～50重量份鹽酸依匹斯汀、830～950重量份填充劑、25～60重量份復(fù)合矯味劑、0.5～5重量份羥丙纖維素、0.5～5重量份香精。本發(fā)明采用復(fù)合矯味技術(shù)進(jìn)行矯味，并選用具有甜味的填充劑，輔以香精，有效掩蓋了鹽酸依匹斯汀味極苦的缺點(diǎn)，提高了臨床用藥的依從性。本發(fā)明有效解決了鹽酸依匹斯汀組合物粒徑分布較大，顆粒細(xì)粉較多的問(wèn)題，得到穩(wěn)定、均一的顆粒，適合工業(yè)化生產(chǎn)要求。
【IPC分類】A61K9/16, A61P37/08, A61K31/55
【公開號(hào)】CN105708840
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410710953
【發(fā)明人】陳向, 李鋒, 魯定國(guó), 梁玉勤
【申請(qǐng)人】重慶安格龍翔醫(yī)藥科技有限公司