一種維生素c陰道緩釋片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，主要涉及一種維生素C陰道緩釋片的組合物及其制備工藝。該維生素C陰道緩釋片，包含維生素C和藥學(xué)上可接受的輔料，其特征在于該陰道緩釋片含有丙烯酸樹脂、不含抗氧劑。維生素C陰道緩釋片的制備過程采用常規(guī)的濕法制粒工藝，為臨床用藥提供了順應(yīng)性好、釋放均一性及重現(xiàn)性良好、穩(wěn)定安全的維生素C陰道緩釋片。
【專利說明】一種維生素C陰道緩釋片及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種穩(wěn)定的維生素C陰道緩釋片組合物及其制備方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 細菌性陰道?。˙V)的發(fā)生是由于陰道菌群失調(diào)，乳酸桿菌減少而導(dǎo)致其他病原， 如加德納菌、各種厭氧菌、彎曲弧菌等的大量繁殖，BV實際上是以加德納菌為主的一種混合 感染。厭氧菌繁殖的同時可產(chǎn)生胺類物質(zhì)，堿化陰道，使陰道分泌物增多并有臭味。該病多 發(fā)生于15-44歲之間的婦女，在不同人群中發(fā)病率不同，一般在10-25%之間，但在性工作 者中高達61%，故被認為是性傳播疾病之一。目前治療該病最常用且有效的藥物是甲硝唑 或克林霉素，但其治療后9個月的復(fù)發(fā)率高達80%，藥物也可透過胎盤屏障，對胎兒具有毒 性。另外，乳桿菌和乳酸制劑因能降低陰道PH值，也常被使用，但乳桿菌制劑制備時很難達 到足夠的活菌數(shù)量，乳酸作用時間短，很快被吸收、代謝而失去活性。近年來有研究表明： 維生素C分子結(jié)構(gòu)中的3-羥基，受共軛效應(yīng)的影響酸性較強（pKa = 4. 17)，因此將維生素 C經(jīng)陰道給藥，維持陰道內(nèi)微酸性條件對抑制雜菌生長及防止治療后復(fù)發(fā)有積極意義。
[0003] 德國Taurus Pharma Gm BH公司生產(chǎn)的規(guī)格為250mg的維生素C陰道緩釋片（商 品名：Vagi-C0' )已在歐洲上市,其臨床上主要用于細菌性陰道病的治療，同時可使受破壞 的菌群系統(tǒng)恢復(fù)正常。
[0004] 維生素 C分子中具有烯醇結(jié)構(gòu)，易被空氣氧化，特別是受水分、光線、溫度、重金屬 離子及組成處方的輔料影響，顏色會逐漸變黃而不穩(wěn)定。維生素C片劑成品穩(wěn)定性差，室 溫、遮光、密封保存不到三個月即開始變色，不到一年其外觀色澤明顯不符合要求。同時維 生素C在溶液中很不穩(wěn)定，易被氧化失活。所以目前國內(nèi)研制的維生素C類的片劑通常會 在處方中加入抗氧化劑或者采用包衣技術(shù)以增強穩(wěn)定性。因此按照常規(guī)配方和方法很難制 備維生素C陰道緩釋片。
[0005] 為了提高維生素 C的穩(wěn)定性，國內(nèi)外有很多專利和文獻涉及。中國專利 201210445708.9中采用緩釋包衣的技術(shù)將維生素C制備成微丸或微囊，制備成緩釋 12h片劑，但該發(fā)明制備工藝中需多次干燥，且需要包衣工序，工藝比較繁瑣。中國專利 201110005015. 3中采用了聚維酮、羥丙甲纖維素及一些高分子材料如乙基纖維素、聚丙烯 酸樹脂、明膠中的一中或幾種，作為骨架材料，并在處方中加入抗氧增效劑和金屬螯合劑， 防止維生素C氧化降解，增強藥物穩(wěn)定性；可以實現(xiàn)20h以上的長效緩釋的作用。文獻《維 生素C陰道緩釋片的研制》中（黎銀波，李健和，彭六保.維生素C陰道緩釋片的研制 [J].中國新藥雜志，2007, 16 (19) : 1605-1609)采用羥丙甲纖維素作為緩釋骨架材料，能使 維生素C在2h內(nèi)保持緩慢釋放狀態(tài)。經(jīng)過本發(fā)明人重現(xiàn)該方法實驗發(fā)現(xiàn)，采用HPMC作為 骨架材料制備的緩釋片劑間釋放度相對標準偏差比較大，而且制備出的緩釋片遇體液會發(fā) 粘，所以在給藥的過程中需反復(fù)多次給藥，給臨床應(yīng)用帶來極大的不變。
[0006] 由上述專利及文獻報道可以看出，現(xiàn)有技術(shù)多為實現(xiàn)12h以上維生素 C緩釋作用， 并且HPMC作為緩釋基質(zhì)釋放均一性較差，臨床使用順應(yīng)性也不夠理想。本專利的目的是為 解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，旨在提供一種維生素C在陰道內(nèi)可以在2?3h達到緩釋效果的緩釋 片劑，藥物可以有效的發(fā)揮藥效，并且臨床應(yīng)用方便且臨床用藥順應(yīng)性好、工藝簡單。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了克服上述維生素 C緩釋片制劑的缺陷，通過大量試驗特異地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)選用一 定比例丙烯酸樹脂的組合作為緩釋材料時表現(xiàn)出極好的穩(wěn)定性，釋放結(jié)果重現(xiàn)性、穩(wěn)定性 好。
[0008] 實驗中同時發(fā)現(xiàn)采用丙烯酸樹脂作為緩釋骨架材料與加入抗氧劑能達到同樣的 穩(wěn)定性效果。加入5%的L-酒石酸作為抗氧化劑制備維生素C陰道緩釋片，后與未加入抗 氧劑的自制片劑同時進行加速試驗，結(jié)果顯示經(jīng)過加速6個月的穩(wěn)定性試驗后，二者的外 觀、含量及釋放度均無明顯的變化與差異。
[0009] 因此本發(fā)明提供的一種維生素 C陰道緩釋片，其克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的臨床應(yīng)用 順應(yīng)性、穩(wěn)定性差和釋放不均一的問題，同時提供一種質(zhì)量穩(wěn)定的維生素C陰道緩釋片。與 現(xiàn)有技術(shù)相比，此陰道緩釋片具有優(yōu)良的穩(wěn)定性和臨床用藥的順應(yīng)性，并且釋放均一性及 重現(xiàn)性良好。
[0010] Eudragi^ (丙烯酸樹脂）是一類由丙烯酸（或甲基丙烯酸及它們的酯如：甲酯、 乙酯等）以本體（一種單體）聚合，或者與甲基丙烯酸（或它的酯如：甲酯、乙酯、二甲胺基 乙酯等）以二種單體（二元）或以三種單體（三元）按一定比例共聚而形成的高分子化合 物。該類化合物在體內(nèi)不降解，安全無毒，由于其結(jié)構(gòu)特點，可以使藥物按預(yù)期設(shè)計或在胃 或在腸溶出；并可以用于緩（控）釋制劑；更有可能以此類輔料將藥物制成靶向制劑。因 此，在藥劑中應(yīng)用日益廣泛。
[0011] 本發(fā)明采用將Eudragit s RL PO (高滲透性）和Eudragit? RS PO (低滲透性）混合 使用或者單獨使用EudragiP RS作為緩釋骨架制備片劑,其中Eudragit?聚合物有雙重作用， 既作為緩釋基質(zhì)又作為粘合劑。采用有機溶劑制粒工藝比水性液體制粒工藝能達到更好的 緩釋效應(yīng)，尤其適用于維生素C這類高水溶性的藥物。Eudragh s RL的孔道直徑為l-5um， 所以其為高滲透性聚合物；RS為0. 1-0. 6um，則其為低滲透性聚合物。調(diào)解這兩種材料的配 比和包裹量就可以調(diào)整釋藥速率。在生理PH1-8內(nèi)，兩者的親水性與pH無關(guān)。所以其緩釋 制劑的速藥速率與PH無關(guān)。
[0012] 本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的：一種穩(wěn)定的維生素C陰道緩釋片，包括藥物有 效量的維生素C，緩釋材料以及藥物可接受的載體；其特征在于：無需加入抗氧化劑，制得 穩(wěn)定的陰道緩釋片。維生素C陰道緩釋片按重量比由以下成份組成：
[0013] 維斗:素C 20-30% 丙烯f變樹? 2.5-10% 乳糖 60-72.5% 粘介劑 適.W
[0014] 所述的維生素C重量百分比為20-30%。
[0015] 所述的丙烯酸樹脂優(yōu)選為Eudragit* RL PO和Eudragif++ RS PO的混合物。
[0016] 所述的丙烯酸樹脂Eudragit? RS PO和Eudragh8 RL PO的重量百分比為總片重量 比的2. 5-10%，優(yōu)選的重量比為總片重量的3-5%。
[0017] Eudragif RS PO 和 Eudragits+ RL PO 用量為比例為 7:3 ?10:0，優(yōu)選為 8:2 ?9:1。
[0018] 所述藥物可接受的載體為乳糖或甘露醇，優(yōu)選為乳糖；其用量優(yōu)選為總重量比的
[0019] 60-72. 5% ；
[0020] 所述的粘合劑為80?100%濃度的乙醇溶液，優(yōu)選為90%乙醇溶液。
[0021] 所述的一種穩(wěn)定的維生素C陰道緩釋片的制備方法，其特征在于其具體步驟如 下：
[0022] (1)、稱取處方量的維生素C、乳糖、丙烯酸樹脂，混合均勻；
[0023] (2)、將上述混粉投入濕法制粒機中，加入粘合劑進行制粒；
[0024] (3)、將濕顆粒在40?60°C溫度下干燥，24目篩網(wǎng)進行整粒，壓片即得。
[0025] 本發(fā)明的積極效果是Eudragil" RL和Eudragit8 RS在乙醇溶液的促動下形成緩 釋骨架，對維生素 C產(chǎn)生包裹作用，達到緩釋效果。不同比例及用量的Eudragif' RL和 EudragHii RS影響著緩釋的速度和時間，可以達到不同的緩釋速率要求。該處方工藝無需包 衣、微球微囊等復(fù)雜工藝，緩釋效果明顯，片劑間差異小，制備方法簡單，重現(xiàn)性好，生產(chǎn)效 率高，且無需加入抗氧劑，經(jīng)過加速6個月的穩(wěn)定性試驗，片劑外觀沒有顯著變化，藥物的 釋放度也沒有明顯的下降。另外，本發(fā)明在用藥時與人體的順應(yīng)性較好，不必多次給藥，提 高了用藥時的舒適性和便利性；PH與陰道pH相近，臨床應(yīng)會產(chǎn)生刺激性極小。
[0026] 采用Taurus Pharma Gm BH公司的Vagi-Cs作為參比制劑，經(jīng)過在pH3. 0介質(zhì)中 的3h釋放曲線試驗，各取樣點的釋放度如下：0. 5h :43. 8% ;lh :67. 2% ;1. 5h :83. 4% ;2h : 91. I % ;2. 5h :93. 4% ;3h :96. 1%。通過實驗比較本發(fā)明的釋放度和參比制劑的f2因子， f2因子為評價藥物釋放曲線一致性的參數(shù)，數(shù)值越大，說明兩者相似度越好。結(jié)果顯示本發(fā) 明釋放速率與參比一致。
[0027] 為更好的實現(xiàn)該發(fā)明的目標釋放效果，經(jīng)過大量的實驗，對粘合劑中乙醇濃度、 Eudragit? RS PO: EudragW* RL PO的比例、緩釋骨架材料的用量進行篩選。釋放實驗結(jié)果 與參比制劑比較，計算f2因子。篩選出優(yōu)選用量和比例。實驗結(jié)果如下：
[0028] (1)粘合劑中乙醇濃度的篩選
[0029] 表1粘合劑中乙醇濃度的篩選結(jié)果
[0030]

【權(quán)利要求】
1. 一種穩(wěn)定維生素 C陰道緩釋片，包含維生素 C和藥學(xué)上可接受的輔料，其特征在于該 陰道緩釋片含丙烯酸樹脂緩釋材料以及藥學(xué)上可接受的載體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定維生素 C陰道緩釋片，所含有效成分維生素 C的重量比 為 20-30%。
3. 權(quán)利要求1所述的維生素 C陰道緩釋片，其特征在于所述丙烯酸樹脂選自Eudragit? RS PO和Eudragit? RL PO,其用量為總片重的2. 5-10%，優(yōu)選用量為總片重的3?5%。 4?權(quán)利要求3所述的丙烯酸樹脂，其特征在于所述Eudragit? RS PO和Eudragit? RL PO的用重量比為7:3?10:0,優(yōu)選重量比的為8:2?9:1。
5. 權(quán)利要求1所述的維生素 C陰道緩釋片，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的載體為乳 糖或甘露醇，優(yōu)選為乳糖；其用量優(yōu)選為60-72. 5%。
6. 權(quán)利要求5所述的陰道緩釋片的制備方法，其特征在于： (1) 、稱取處方量的維生素 C、乳糖、丙烯酸樹脂，混合均勻； (2) 、將上述混粉投入濕法制粒機中，加入粘合劑進行制粒； (3) 、將濕顆粒在40?60°C溫度下干燥1~2小時，24目篩網(wǎng)進行整粒，壓片即得。
7. 權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的粘合劑為80?100%乙醇溶液，優(yōu)選 為90%乙醇溶液。
【文檔編號】A61P31/04GK104434842SQ201410595055
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月30日
【發(fā)明者】劉宇婧, 謝曉燕, 陳躍堅 申請人:南京澤恒醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司