醋酸鈣的液體組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醋酸鈣、甜味劑和味道掩蔽劑的含水液體組合物。也提供通過(guò)給予個(gè)體至少含醋酸鈣的水溶液而在個(gè)體的胃腸道內(nèi)與磷結(jié)合的方法。
【專利說(shuō)明】醋酸鈣的液體組合物 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年7月20日、國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2007/016415(國(guó)家申請(qǐng)?zhí)?為200780034340. 4)、發(fā)明名稱為"醋酸鈣的液體組合物"的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。 本申請(qǐng)要求2006年7月21日提交的美國(guó)申請(qǐng)序號(hào)60/832, 093的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)通過(guò) 引用整體結(jié)合到本文中。 發(fā)明背景
[0001] 在制藥工業(yè)研究和開發(fā)中一個(gè)主要努力方向在于可接受的口服藥用組合物的制 齊IJ。更特別是，這些努力集中于制備對(duì)消費(fèi)者適口的口服藥物制劑。藥物制造商在該領(lǐng)域 主要關(guān)注既有效又適口的藥物的開發(fā)。這些研究努力最重要，其中在爭(zhēng)論之中的藥物將在 晚期疾病的情況下改善患者的醫(yī)學(xué)病癥或減輕他們的癥狀。腎病例如慢性腎衰竭是該疾病 的實(shí)例。
[0002] 在慢性腎衰竭的情況，高磷酸血癥或磷過(guò)度駐留在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和骨 營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)展中扮演主要的角色?？顾釀┗蛱幏剿幫ㄟ^(guò)與飲食的磷結(jié)合并因此阻止其吸 收入胃腸道中，而通常用于治療或預(yù)防高磷酸血癥。
[0003] 磷結(jié)合劑與胃和腸道中磷離子形式的磷結(jié)合。認(rèn)為該方法起因于飲食的磷與存在 于結(jié)合劑化合物中的陽(yáng)離子之間的化學(xué)反應(yīng)。該反應(yīng)引起不能溶解的并因此不能吸收的磷 酸鹽化合物的形成。在一些磷結(jié)合劑中的陽(yáng)離子是鋁或鈣。盡管它們與磷結(jié)合的能力，但 是為了使它們有效，必須長(zhǎng)時(shí)間攝入大量的抗酸劑。因此，劑量大小和適口性對(duì)于慢性腎病 患者尤其重要。
[0004] 在治療或預(yù)防高磷酸血癥通常有效的處方藥包括醋酸鈣。醋酸鈣治療是治療慢性 腎病的最有效方法之一。當(dāng)口服給藥時(shí)，醋酸鈣在與磷結(jié)合方面比任何其它含鈣的結(jié)合劑 更有效。單獨(dú)使用或與其它物質(zhì)聯(lián)合使用后，醋酸鈣在胃腸道中與磷結(jié)合并減少被吸收入 血液中的消耗的磷的百分比（即給定磷的"劑量"）。當(dāng)該化合物在鄰近食物消耗的時(shí)間 給藥時(shí)，它最有效地減少磷的吸收。盡管有這些益處，但是迄今在本領(lǐng)域中已知的醋酸鈣治 療還有其缺點(diǎn)。
[0005] 醋酸鈣是固體，迄今為止它被配制成各種固體劑型，例如丸劑和片劑。見例如美國(guó) 專利第6, 875, 445、4, 870, 105和6, 576, 665號(hào)。然而，醋酸鈣的劑型存在雙倍的臨床困難， 尤其對(duì)于透析患者，該患者是用醋酸鈣治療的重要患者群體。在一方面，可能患腎病例如終 末期腎病的透析患者，發(fā)現(xiàn)該固體劑型由于它們的體積大而難以吞咽。因?yàn)樵摶颊咝枰?耗大劑量的醋酸鈣，并因此他們必須吞咽許多藥丸，所以該困難加劇。另外，如上所述，該患 者需要在飲食前服用藥丸。醋酸鈣的第三個(gè)和同樣不希望的特性為：它具有令人厭惡的苦 味，使腭區(qū)非常不愉快并難以掩蔽。因?yàn)榇姿徕}的固體劑型必須能夠在腸中崩解，所以口服 配制以達(dá)到該目的的醋酸鈣藥丸常常使醋酸鈣的顆粒留在患者的口中，該顆粒產(chǎn)生特征性 的不良味道。
[0006] 在另一方面，醋酸鈣是水溶性的，可能考慮醋酸鈣的液體制劑來(lái)減輕藥物固體劑 型的上述缺點(diǎn)。然而，醋酸鈣的溶液比固體劑型對(duì)腭區(qū)可能更加令人厭惡許多倍。另外，非 常難以掩蔽溶解的醋酸鈣的味道。此外，透析患者被限制于有限的流體攝取，液體劑型因此 還能夠使患者的治療方案復(fù)雜化。
[0007] 因此，盡管基于醋酸鈣的治療的明顯益處，但是通常患者將不能服用合適劑量的 他們的藥物，或他們將轉(zhuǎn)用抗酸劑作為這些難以吞咽的不適口藥物的替代。發(fā)明人沒有意 識(shí)到可克服固體劑型的缺點(diǎn)，而同時(shí)解決液體制劑的上述危害的醋酸鈣的任何液體制劑。 這些考慮因此證明在本領(lǐng)域中需要醋酸鈣液體制劑，該制劑掩蔽不愉快味道、但是限制體 積以便有效治療經(jīng)過(guò)透析治療的腎病患者。 發(fā)明概述
[0008] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明通過(guò)提供液體藥用組合物來(lái)滿足該需要和其它的需 要，該組合物包含至少醋酸鈣、至少一種多元醇、至少一種甜味劑和至少一種味道掩蔽劑的 水溶液。在其它實(shí)施方案中，液體組合物包含約7%、8%、9%、10%、11 %、12%、13%、14%、 15%、16%、17%、18%、19%、20%或21%的醋酸鈣（《八）。在其它實(shí)施方案中，液體組合物 包含約13-15%、12-16%或11-17%的醋酸鈣（w/v);和在其它實(shí)施方案中，液體組合物包 含約14%或14. 3%的醋酸鈣（w/v)。在還其它的實(shí)施方案中，液體組合物包含約2%、3%、 4 %、5 % 或 6 % 醋酸|丐（w/v)。
[0009] 在一個(gè)實(shí)施方案中，5毫升（mL)的本發(fā)明的組合物提供約710毫克的水合醋酸鈣； 在另一個(gè)實(shí)施方案中，5毫升的本發(fā)明的組合物提供約667毫克的無(wú)水醋酸鈣。在其它實(shí)施 方案中，本發(fā)明的組合物提供約5-200毫當(dāng)量的鈣/5毫升的組合物。在其它實(shí)施方案中， 本發(fā)明的組合物提供約169毫克的鈣/5毫升。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物提供約 8或約8. 45暈當(dāng)量的|丐/5暈升。
[0010] 在其它實(shí)施方案中，液體組合物包含約20 % (w/ν)-約50 % (w/v)的多元醇（也稱 為糖醇）或約15% (w/ν)-約50% (w/v)的多元醇?？梢杂糜诒景l(fā)明的組合物中的示例性 多元醇包括山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、甘油、丙二醇、赤藻糖醇及其組合。在其它實(shí)施方案 中，液體組合物包含約15% (w/ν)-約40% (w/v)山梨醇或15% (w/ν)-約25% (w/v)山 梨醇或約16% (w/ν)-約26% (w/v)山梨醇或約18% (w/ν)-約24% (w/v)山梨醇，和在 其它實(shí)施方案中，液體組合物包含約21 % (w/v)山梨醇。在其它實(shí)施方案中，液體組合物包 含約15% (w/v)-約40% (w/v)的山梨醇和麥芽糖醇的組合。在其它實(shí)施方案中，液體組 合物包含約15% (w/v)-25% (w/v)的麥芽糖醇，和在其它實(shí)施方案中，組合物包含約20% (w/v)麥芽糖醇。在其它實(shí)施方案中，液體組合物包含約1% (w/ν)-約25% (w/v)的甘油， 和在其它實(shí)施方案中，液體組合物包含約5% (w/v)甘油。在其它實(shí)施方案中，液體組合物 包含約1. 5% -約2. 5%丙二醇（w/v)。
[0011] 在其它實(shí)施方案中，液體組合物的甜味劑為人造甜味劑（在本領(lǐng)域中也稱為"高 強(qiáng)度甜味劑"）。示例性人造甜味劑包括三氯半乳蔗糖、丁磺氨鉀、阿司帕坦和糖精。在其它 實(shí)施方案中，人造甜味劑選自三氯半乳蔗糖和糖精。在其它實(shí)施方案中，三氯半乳蔗糖以約 0. 35% (w/v)的濃度存在；在其它實(shí)施方案中，三氯半乳蔗糖的濃度為約0.1% (w/v)-約 0.8% (w/v)。在其它實(shí)施方案中，糖精的濃度為約0.05% (w/v)-約0.25% (w/v)或0.2% (w/ν)-約0. 8% (w/v)，和在其它實(shí)施方案中，糖精的濃度為約0. 15% (w/v)。
[0012] 用于本發(fā)明的組合物的合適的味道掩蔽劑為甘草酸單銨鹽（Magnasweet)。在本發(fā) 明的實(shí)施方案中，甘草酸單銨鹽以約0.05% (w/ν)-約0.3% (w/v)存在于組合物中，和在 其它實(shí)施方案中，甘草酸單銨鹽以約0.2% (w/ν)-約0.8% (w/v)存在于組合物中。在其 它實(shí)施方案中，甘草酸單銨鹽以約0.25% (w/v)存在于組合物中。
[0013] 本發(fā)明的組合物也可包含矯味劑；合適的矯味劑包括漿果香料、根汁汽水（root beer)香料、奶油香料、巧克力香料、薄荷香料、綠薄荷香料和冬青香料及其組合。合適的楽 果矯味劑包括黑櫻桃、草莓、櫻桃、越橘、覆盆子等。包括所謂的"人造"和"天然"矯味 齊[J。本發(fā)明的組合物也可包含薄荷醇香料。
[0014] 本發(fā)明的組合物也可包含一種或多種防腐劑；示例性防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸甲 酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸鈉、山梨酸鉀及其組合。 本發(fā)明的組合物也可包含聚維酮。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約0.5% (w/ v)-1.0% (w/v)聚維酮，在其它實(shí)施方案中，組合物包含0.75% (w/v)聚維酮。在其它實(shí) 施方案中，組合物包含小于約5% (w/v)或小于約4% (w/v)或小于約3% (w/v)或小于約 2% (w/v)或小于約1% (w/v)的聚維酮?？梢杂糜诒景l(fā)明的組合物的示例性聚維酮為聚維 酮25。
[0015] 在其它實(shí)施方案中，上述的醋酸鈣組合物不包含以下成分中的一種或多種：鎂鹽、 鈣-肽化合物（例如所謂的CPP-鈣）或聚乙烯吡咯烷酮（也稱為"PVP"和"聚維酮"）。
[0016] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的水性組合物包含約7-21% (w/v)醋酸鈣、山梨醇、甘 油、甘草酸單銨鹽和三氯半乳蔗糖。該組合物還可包含黑櫻桃香料和薄荷醇香料。該組合 物還可包含丙二醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。
[0017] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的水性組合物包含約14. 3% (w/v)醋酸鈣、約21% (w/v)山梨醇、約5% (w/v)甘油、約0. 25% (w/v)甘草酸單銨鹽和約0. 35% (w/v)三氯半 乳蔗糖。該組合物還可包含黑櫻桃香料和薄荷醇香料（各矯味劑的示例性量為0.2% (w/ v))。該組合物還可包含丙二醇（示例性濃度為2% (w/v))、對(duì)羥基苯甲酸甲酯（示例性濃 度0.05% (w/v))和對(duì)羥基苯甲酸丙酯（示例性濃度0.005% (w/v))。在其它實(shí)施方案中， 按需要適量提供黑櫻桃香料和薄荷醇香料的量。 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的水性組合物包含約7-21% (w/v)醋酸鈣、山梨醇、甘 油、甘草酸單銨鹽和三氯半乳蔗糖。該組合物還可包含黑櫻桃香料和薄荷醇香料。該組合 物還可包含丙二醇、聚維酮和對(duì)羥基苯甲酸甲酯。 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的水性組合物包含約14. 3% (w/v)醋酸鈣、約21% (w/v) 山梨醇、約5% (w/v)甘油、約0. 25% (w/v)甘草酸單銨鹽和約0. 35% (w/v)三氯半乳鹿糖。 該組合物還可包含黑櫻桃香料和薄荷醇香料（各矯味劑的示例性量為0.2% (w/v))。該組 合物還可包含丙二醇（示例性濃度為2% (w/v))、對(duì)羥基苯甲酸甲酯（示例性濃度0.2% (w/v))和聚維酮（示例性濃度0. 75% (w/v))。在其它實(shí)施方案中，按需要適量提供黑櫻桃 香料和薄荷醇香料的量。 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的水性組合物包含約7-21% (w/v)醋酸鈣、麥芽糖醇、甘 油、甘草酸單銨鹽和三氯半乳蔗糖。該組合物還可包含黑櫻桃香料和薄荷醇香料。該組合 物還可包含丙二醇、聚維酮和對(duì)羥基苯甲酸甲酯。 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的水性組合物包含約14. 3% (w/v)醋酸鈣、約20% (w/v) 麥芽糖醇、約5% (w/v)甘油、約0.25% (w/v)甘草酸單銨鹽和約0.35%三氯半乳蔗糖。該 組合物還可包含黑櫻桃香料和薄荷醇香料（各矯味劑的示例性量為0.2% (w/v))。該組合 物還可包含丙二醇（示例性濃度為2% (w/v))、對(duì)羥基苯甲酸甲酯（示例性濃度0.2% (w/ V))和聚維酮（示例性濃度0.75% (w/v))。在其它實(shí)施方案中，按需要適量提供黑櫻桃香 料和薄荷醇香料的量。
[0018] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明也提供用于在個(gè)體的胃腸道內(nèi)與磷結(jié)合的方法，該 方法包括將如上所述的含水醋酸鈣溶液給予個(gè)體。在該方面，本發(fā)明將可用于治療需要透 析和/或患一種或多種以下病癥的個(gè)體：腎病、腎臟疾病、終末期腎病和慢性腎臟疾病。
[0019] 依照本文所述方法給予本發(fā)明的醋酸鈣組合物，與提高的患者依從性，和比在給 予目前可得到的醋酸鈣藥物和磷結(jié)合劑時(shí)明顯更小的副作用相關(guān)聯(lián)。該用磷酸鹽（酯）結(jié) 合劑改善的患者依從性將改善疾病過(guò)程的治療。 詳述
[0020] 本發(fā)明基于意外的發(fā)現(xiàn)：醋酸鈣可以配制成非常低體積的溶液，同時(shí)可有效地掩 蔽味道。因此與醋酸鈣固體制劑相比，依照本發(fā)明的醋酸鈣液體組合物具有許多優(yōu)點(diǎn)，并克 服否則將在嘗試給予醋酸鈣液體形式時(shí)遇到的限制。
[0021] 第一，液體組合物通過(guò)消除任何醋酸鈣藥丸而排除患者消耗大量藥丸的需要。在 這方面，服用其它藥物的患者可以與本發(fā)明的液體組合物一起吞服藥丸。
[0022] 第二，本發(fā)明的組合物可以配制成非常小的體積，因此它僅將可以忽略的量的流 體貢獻(xiàn)至透析患者的每日流體攝取量。
[0023] 第三，患者不再必須在開始吃飯時(shí)一起吞服多個(gè)醋酸鈣藥丸。通常，本發(fā)明的組合 物可以鄰飯前口服攝入?；蛘?，患者可以在他們整個(gè)進(jìn)餐過(guò)程的間隙或鄰飯前和剛飯后吞 服本發(fā)明的組合物。不必吞服多個(gè)藥丸使整個(gè)治療方案為更愉快的經(jīng)歷，因此保證高水平 的患者依從性。 第四，本發(fā)明的組合物是可口的，即具有良好的味道，并且掩蔽了醋酸鈣的味道，這有 助于高水平的患者依從性。
[0024] 第五，與使用傳統(tǒng)的甜味劑例如葡萄糖和果糖制備的液體藥物制劑相比，本發(fā)明 的組合物可以配制成具有低卡路里含量和/或低血糖生成指數(shù)（glycemic index)。本發(fā)明 的組合物因此適用于給予糖尿病患者。在本領(lǐng)域中已知糖具有約4卡路里/克的卡路里含 量。如上所述，在本發(fā)明的組合物中，甜味劑可以包含所謂的人造甜味劑（三氯半乳蔗糖、 糖精等），它們不給予或給予可以忽略的卡路里。本發(fā)明的組合物的多元醇成分也賦予一些 甜味，但在本領(lǐng)域中已知多元醇（糖醇）貢獻(xiàn)比簡(jiǎn)單的糖更少的卡路里/克并也具有比簡(jiǎn) 單的糖更低的血糖生成指數(shù)。例如，山梨醇具有約2. 6卡路里/克，而麥芽糖醇具有約3卡 路里/克。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的發(fā)明組合物具有不超過(guò)約1卡路里/毫升，在其它 實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物具有不超過(guò)約〇. 8卡路里/毫升。
[0025] 如上所討論，液體組合物的優(yōu)點(diǎn)在于醋酸鈣可以配制成非常低體積的溶液。如上 所討論，以組合物的總體積計(jì)，典型的醋酸鈣濃度范圍為約7% (w/ν)-約21% (w/v)。在一 些實(shí)施方案中，濃度為約12% (w/v)_約16% (w/v)，在其它實(shí)施方案中，濃度為約14%或 約14. 3% (w/v)。本發(fā)明的組合物中的醋酸鈣在水溶液中。在還其它的實(shí)施方案中，本發(fā) 明的組合物的醋酸鈣濃度為約6%或5%或4%或3%或2% (w/v)。
[0026] 約10mL或更少量的液體組合物通常提供醋酸鈣的平均劑量。在一些實(shí)施方案中， 體積范圍可以為約4mL-約7mL。示例性的劑量體積為測(cè)量為約5mL的組合物，該組合物釋 放一（1)片固體醋酸鈣制劑即藥丸的當(dāng)量。該5mL劑量可以提供約710毫克的水合醋酸鈣 或約667毫克的無(wú)水醋酸鈣。因此，例如，僅1湯匙（即?15mL)的本發(fā)明組合物將代替三 (3)粒常規(guī)的醋酸鈣藥丸。在其它實(shí)施方案中，5mL提供約1. 065克的水合醋酸鈣或約1. 0 克的無(wú)水醋酸鈣。
[0027] 本發(fā)明的組合物包含味道掩蔽劑。本領(lǐng)域已知的一些味道掩蔽劑另外具有甜味劑 的特征。不管具體的化合物是否因?yàn)橘x予甜味而被認(rèn)識(shí)到，它都應(yīng)該至少具有能夠掩蔽口 中味道的性質(zhì)。在這一方面的示例性味道掩蔽劑是甘草酸單銨鹽（Magnasweet)。
[0028] 本發(fā)明的組合物也包含甜味劑?？紤]各種甜味劑，包括但不限于簡(jiǎn)單的糖例如蔗 糖、右旋糖、果糖、麥芽糖等。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物為"低卡路里"或"低度 的（light)"、"不含糖"或"不含卡路里"。如上所討論的，在本發(fā)明的組合物中的甜味 劑可以是所謂的"人造甜味劑"（也稱為"高強(qiáng)度甜味劑"），例如三氯半乳蔗糖、丁磺氨 鉀、糖精和阿司帕坦或其任何組合。該人造甜味劑的使用希望增加甜味而不增加卡路里。也 如上所討論的，本發(fā)明的組合物中的多元醇也可提供多元醇的一些甜味和較低的卡路里含 量，較低的血糖生成指數(shù)（與簡(jiǎn)單的糖比較）使本發(fā)明的組合物適用于低卡路里飲食。另 夕卜，低卡路里和/或低血糖生成指數(shù)的本發(fā)明的組合物將適用于糖尿病患者。
[0029] 本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，"不含糖"指產(chǎn)品不含或僅含微量的或"生理學(xué)上 無(wú)關(guān)緊要的"量的糖。在這方面，"不含糖"指少于〇.5g的糖/份。"不含卡路里"指 少于5卡路里/份。"不含"的同義詞的實(shí)例包括"沒有"、"無(wú)"和"零"。僅用人造 甜味劑和/或糖醇（并且不含其它糖）變甜的那些產(chǎn)品可以分類為"不含糖"。術(shù)語(yǔ)"低 卡路里"可理解為表示40卡路里或更少/參照量。
[0030] 在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含甜味劑三氯半乳蔗糖和多元醇山梨醇和味道掩蔽 劑甘草酸單銨鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含甜味劑三氯半乳蔗糖和多元醇山梨醇 與麥芽糖醇和味道掩蔽劑甘草酸單銨鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含甜味劑三氯半 乳蔗糖和多元醇麥芽糖醇和味道掩蔽劑甘草酸單銨鹽。
[0031] 如上所討論，本發(fā)明的組合物考慮各種濃度的醋酸鈣、味道掩蔽劑和甜味劑，以得 到可口的組合物。
[0032] 在其它實(shí)施方案中，以組合物的總體積計(jì)，味道掩蔽劑以約0.05% (w/v)_約 0.8% (w/v)的濃度存在。示例性濃度為約 0·05%、0·1%、0·15%、0·2%、0·25%、0·3%、 0· 35%、0· 4%、0· 45%、0· 5%、0· 55%、0· 6%、0· 65%、0· 7%、0· 75%和 0· 8% (w/v)。在其 它實(shí)施方案中，以組合物的總體積計(jì)，味道掩蔽劑以約〇. 2 % (w/v)-約0. 8 % (w/v)的濃度 存在。示例性濃度為約0.25%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%和0.8%^八）。
[0033] 以組合物的總體積計(jì)，由前述考慮確定、并用于本文所述方法的優(yōu)選的組合物包 含濃度約14% (w/v)的醋酸|丐、濃度約20% (w/v)的麥芽糖醇、濃度約0. 35% (w/v)的三 氯半乳蔗糖和濃度約0.25% (w/v)的甘草酸單銨鹽。 以組合物的總體積計(jì)，由前述考慮規(guī)定的、并用于本文所述方法的優(yōu)選的組合物包含 濃度約14% (w/v)的醋酸|丐、濃度約21% (w/v)的山梨醇、濃度約0.35% (w/v)的三氯半 乳蔗糖和濃度約0.25% (w/v)的甘草酸單銨鹽。
[0034] 本發(fā)明的組合物也可包含矯味劑；合適的矯味劑包括漿果香料、根汁汽水香料、奶 油香料、巧克力香料、薄荷香料、綠薄荷香料和冬青香料及其組合。合適的漿果矯味劑包括 黑櫻桃、草莓、櫻桃、越橘、覆盆子等。包括所謂的"人造"和"天然"矯味劑。本發(fā)明的組 合物也可包含薄荷醇香料。矯味劑的使用量將根據(jù)味道偏愛和組合物中的其它成分而變 化，但占全部組合物非常小的百分比；例如，在實(shí)施例1-4中，人造黑櫻桃香料和薄荷醇各 自以0.2% (w/v)的濃度存在。在本發(fā)明的典型組合物中，矯味劑通常占醋酸鈣組合物不超 過(guò) 1 % (w/v)。
[0035] 可存在于本發(fā)明的液體組合物中的其它成分包括緩沖劑，例如檸檬酸或其相應(yīng)的 鹽；表面活性劑；增稠劑（例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等）；防腐劑 (例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯等；抗氧化劑，例如苯甲酸鹽類等；螯合劑， 例如EDTA及其鹽等）。可以如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所已知的確定存在于本發(fā)明的液體組合 物中的防腐劑的量和類型。例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯可以以約0.01% (w/v)_約0.2% (w/ V)或約〇. 1% (w/v)_約0. 3% (w/v)的濃度使用，對(duì)輕基苯甲酸丙酯可以以約0. 001% (w/ v)-約0.05 % (w/v)的濃度使用。聚維酮可以以約0.5 % (w/v)_約1.0% (w/v)的濃度使 用。 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，對(duì)羥基苯甲酸甲酯的濃度為約0.2% (w/v)，聚維酮的濃度為約 0. 75% (w/v)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)輕基苯甲酸甲酯成分為約0.05 % (w/v)，對(duì)輕基 苯甲酸丙酯的濃度為約0.005% (w/v);在另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)羥基苯甲酸甲酯成分為約 0. 01% (w/v)，對(duì)輕基苯甲酸丙酯的濃度為約0.025 % (w/v)。
[0036] 如上所討論，本發(fā)明的組合物也包括液體醋酸鈣組合物，該組合物不含以下成分 中的一種或多種：鎂鹽、鈣-肽化合物（例如，所謂的CPP-鈣）或聚乙烯吡咯烷酮（PVP)。
[0037] 在各種實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以配制成具有約6.0-約7.0的最終pH?；?者，pH可以為約6. 0-約7. 2。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物的pH為約6. 8。
[0038] 本文描述的液體組合物的任何實(shí)施方案適用于在個(gè)體的胃腸道內(nèi)與磷結(jié)合的本 發(fā)明方法中使用。該方法包括將本文所述的至少醋酸鈣的水溶液給予個(gè)體。在一個(gè)實(shí)施方 案中，給藥是經(jīng)口攝取組合物。如所討論，本領(lǐng)域熟知醋酸鈣治療高磷酸血癥的用途，因此 治療該病癥所需要的劑量也可以根據(jù)患者的病情、歷史和需要而容易地確定。在這方面，如 上所討論，由醋酸鈣提供的鈣的典型劑量為約10-約200毫當(dāng)量的鈣/劑量的數(shù)量級(jí)。本 發(fā)明的組合物的典型劑量方案為約1湯匙（約15mL)，3次/天，可以根據(jù)患者的需要而變 化。 此外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，在給定的時(shí)間服用的劑量或數(shù)量基于個(gè)體的情況而 變化，并可以例如通過(guò)監(jiān)測(cè)磷和鈣的血清水平而按需要調(diào)整。在這方面，本發(fā)明的組合物優(yōu) 選在接近消耗食物和/或飲料的時(shí)間給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物的劑量鄰 飲食攝取前經(jīng)口攝取，而另一個(gè)劑量則在剛飲食攝取后經(jīng)口攝取。如本文所討論，在大約飲 食時(shí)間給予的全部劑量均可鄰飲食攝取前服用。
[0039] 在一些實(shí)施方案中，待治療的個(gè)體需要透析治療，并因此可能經(jīng)過(guò)該透析治療。在 各種實(shí)施方案中，個(gè)體患腎病，例如終末期腎病或慢性腎臟疾病。
[0040] 以下的實(shí)施例將舉例說(shuō)明在上文更一般性描述的本發(fā)明，因此它們不應(yīng)該解釋為 對(duì)本發(fā)明范圍的限制。此外本文引用的所有文件包括美國(guó)專利如同本文整體提出的那樣整 體結(jié)合到本文中。
[0041] 實(shí)施例1 :制備醋酸鈣液體組合物的通用方法
[0042] 將醋酸鈣和甜味劑溶于水。使矯味劑和甘油USP互相混合以最終獲得均勻的溶 液。加入味道掩蔽劑并與醋酸鈣溶液混合。將對(duì)羥基苯甲酸酯類防腐劑溶于丙二醇。任選 另外的味道掩蔽劑或甜味劑與醋酸鈣溶液混合。包括任何其它多元醇的所有溶液一起攪拌 并適量加入純水，以獲得均勻的溶液。
[0043] 實(shí)施例2 :醋酸鈣液體纟目合物
[0044] 按照實(shí)施例1的通用方法，使用以下濃度和比例的組分制備1. 0L液體醋酸鈣組合 物：
【權(quán)利要求】
1. 一種液體藥用組合物，所述液體藥用組合物包含至少以下組分的水溶液： (a) 約 7-21% 醋酸|丐（w/v)， (b) 甜味劑， (c) 多元醇，和 (d) 味道掩蔽劑。
2. 權(quán)利要求1的液體藥用組合物，其中以所述組合物的總體積計(jì)，所述醋酸鈣以約12% (w/ν)-約16% (w/v)的濃度存在。
3. 權(quán)利要求2的液體藥用組合物，其中所述醋酸鈣以約14% (w/v)的濃度存在。
4. 權(quán)利要求1的液體藥用組合物，其中以所述組合物的總體積計(jì)，所述多元醇的總濃 度為約 15% (w/ν)-約 50% (w/v)。
5. 權(quán)利要求1的液體藥用組合物，其中所述多元醇選自山梨醇、甘油、丙二醇、木糖醇、 麥芽糖醇及其組合。
6. 權(quán)利要求5的液體藥用組合物，所述組合物包含約15% (w/v)-約40% (w/v)的山梨 醇。
7. 權(quán)利要求5的液體藥用組合物，所述組合物包含約21% (w/v)的山梨醇。
8. 權(quán)利要求5的液體藥用組合物，所述組合物包含約15% (w/v)-約25% (w/v)的麥芽 糖醇。
9. 權(quán)利要求8的液體藥用組合物，所述組合物包含約20% (w/v)的麥芽糖醇。
10. 權(quán)利要求7的液體藥用組合物，所述組合物還包含約1% (w/ν)-約25% (w/v)的甘 油。
11. 權(quán)利要求10的液體藥用組合物，其中所述甘油以約5% (w/v)的濃度存在。
12. 權(quán)利要求1的液體藥用組合物，其中所述甜味劑為人造甜味劑。
13. 權(quán)利要求12的液體藥用組合物，其中所述人造甜味劑選自三氯半乳蔗糖、丁磺氨 鉀、阿司帕坦和糖精。
14. 權(quán)利要求13的液體藥用組合物，其中所述人造甜味劑選自三氯半乳蔗糖和糖精。
15. 權(quán)利要求14的液體藥用組合物，其中所述三氯半乳鹿糖以約0.35% (w/v)的濃度 存在或所述糖精以約0.15% (w/v)的濃度存在。
16. 權(quán)利要求1的液體藥用組合物，所述液體藥用組合物還包含至少一種矯味劑。
17. 權(quán)利要求16的液體藥用組合物，其中所述矯味劑選自漿果香料、根汁汽水香料、奶 油香料、巧克力香料、薄荷香料、綠薄荷香料和冬青香料。
18. 權(quán)利要求17的液體藥用組合物，所述液體藥用組合物還包含薄荷醇香料。
19. 權(quán)利要求17的液體藥用組合物，其中所述矯味劑為黑櫻桃香料。
20. 權(quán)利要求19的液體藥用組合物，其中所述黑櫻桃香料為人造黑櫻桃香料。
21. 權(quán)利要求1的液體藥用組合物，所述液體藥用組合物還包含至少一種防腐劑。
22. 權(quán)利要求21的液體藥用組合物，其中所述防腐劑選自：對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基 苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸鈉、山梨酸鉀及其組合。
23. 權(quán)利要求22的液體藥用組合物，其中所述防腐劑為對(duì)羥基苯甲酸甲酯。
24. 權(quán)利要求23的液體藥用組合物，所述液體藥用組合物還包含聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)。
25. 權(quán)利要求21的液體藥用組合物，所述液體藥用組合物還包含丙二醇。
26. 權(quán)利要求1的液體藥用組合物，其中所述組合物的pH為約6. 0-約7. 2。
27. -種液體藥用組合物，所述液體藥用組合物包含至少以下組分的水溶液： (a) 每5暈升的所述水溶液5-200暈當(dāng)量的隹丐， (b) 甜味劑， (c) 多元醇，和 (d) 味道掩蔽劑。
28. 權(quán)利要求1的液體組合物，所述液體組合物包含約21% (w/v)的山梨醇、約14% (w/ v)的醋酸I丐、約5% (w/v)的甘油、約2% (w/v)的丙二醇、約0. 25% (w/v)的甘草酸單銨鹽、 約0.35% (w/v)的三氯半乳鹿糖、約0.75% (w/v)的聚乙烯批咯燒酮、約0.2% (w/v)的對(duì) 羥基苯甲酸甲酯、約0.2% (w/v)的人造黑櫻桃香料和約0.2% (w/v)的薄荷醇香料。
29. 權(quán)利要求1的液體組合物，所述液體組合物包含約20% (w/v)的麥芽糖醇、約14% (w/v)的醋酸|丐、約5% (w/v)的甘油、約2% (w/v)的丙二醇、約0.25% (w/v)的甘草酸單銨 鹽、約0.35% (w/v)的三氯半乳鹿糖、約0.75% (w/v)的聚乙烯批咯燒酮、約0.2% (w/v)的 對(duì)羥基苯甲酸甲酯、約0.2% (w/v)的人造黑櫻桃香料和約0.2% (w/v)的薄荷醇香料。
30. 權(quán)利要求1的組合物，其中5毫升的所述組合物包含約710毫克的水合醋酸鈣。
31. 權(quán)利要求1的組合物，其中5毫升的所述組合物包含約667毫克的無(wú)水醋酸鈣。
32. 權(quán)利要求1的組合物，其中5毫升的所述組合物包含約169毫克的鈣。
33. 權(quán)利要求1的組合物，所述組合物不含糖。
34. 權(quán)利要求1的組合物，所述組合物為低卡路里。
35. 權(quán)利要求1的組合物，所述組合物不含卡路里。
36. 權(quán)利要求1的組合物，所述組合物包含約8毫當(dāng)量的鈣。
37. -種在個(gè)體的胃腸道內(nèi)與磷結(jié)合的方法，所述方法包括給予所述個(gè)體含約7% (w/ v)-約21% (w/v)醋酸|丐的水溶液。
38. 權(quán)利要求37的方法，其中所述個(gè)體需要透析和/或患有一種或多種以下病癥：腎 病、腎臟疾病、終末期腎病、慢性腎臟疾病。
【文檔編號(hào)】A61K9/08GK104095838SQ201410289567
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2007年7月20日 優(yōu)先權(quán)日:2006年7月21日
【發(fā)明者】S.C.塔拉洛 申請(qǐng)人:萊因?qū)嶒?yàn)室公司