一種含有三水合乳果糖組合物的可溶性粉劑及其制備方法
【專利摘要】一種含有三水合乳果糖組合物的可溶性粉劑及其制備方法，其中所述可溶性粉劑包括三水合乳果糖，作為主要配合藥物的α-酮戊二酸和作為其他藥物制劑輔料的水溶性高分子聚合物，所述水溶性高分子聚合物為具有吸水性、一定的包合保護作用以及氫鍵形成能力的水溶性高分子聚合物。本發(fā)明的可溶性粉劑穩(wěn)定，易于運輸和儲存，其主要用途包括治療肝病，以及防治血氨升高。
【專利說明】一種含有三水合乳果糖組合物的可溶性粉劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體而言，涉及一種用于治療降血氨的含有三水合乳果糖組合物的可溶性粉劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002]從1929年Montgomgry和Hudson發(fā)現(xiàn)乳果糖至今,乳果糖對人類健康的功效已經(jīng)被大量的發(fā)掘與肯定。乳果糖在臨床長期用于治療肝性腦病及便秘。美國食品和藥物管理局(FDA)，聯(lián)合國世界食品和農(nóng)業(yè)組織/世界衛(wèi)生組織(FA0/WH0)都已認可其安全性。乳果糖治療肝性腦病的機理為:能抑制蛋白分解菌和產(chǎn)內(nèi)毒素的致病菌生長，減少氨和內(nèi)毒素的產(chǎn)生和吸收，同時降低腹腔積液感染的機會。
[0003]目前，乳果糖現(xiàn)有的藥品制劑主要為口服的糖漿劑，口服溶液劑和口服散劑。
[0004]乳果糖糖漿劑的主要藥用成分為乳果糖，通常還含有少量乳糖、半乳糖及微量其他有關糖類。乳果糖糖漿劑有高蔗糖量，通常不低于45%，因此有著很高的糖和甜味，加上高滲透的作用，有時候會讓患者心理上感覺排斥，甚至會導致惡心。如果頻繁的長期使用，老年患者容易因為糖漿的反復吸收而產(chǎn)生疲倦感。最重要的，乳果糖糖漿劑劑型的治療劑量與患者的年齡層(兒童-成人)有關，同時也與患者的個體狀況，例如體重，密切相關。也就是說，乳果糖糖漿的有用劑量取決于患者的年齡和個體狀況。而由于糖漿劑粘稠，不易準確定量，服用時容器內(nèi)容易有殘留。因此，使用乳果糖糖漿劑存在服用誤差比其他劑型較高的缺陷。當乳果糖糖漿用于嬰幼兒時，因為需要使用的有效劑量很少，測量的有效劑量和實際服用劑量在這里就成為 了一個顯著的問題。因此，糖份過高，容易導致惡心，以及無法準確計算吸收劑量成為傳統(tǒng)的糖漿制劑的明顯缺陷。
[0005]乳果糖口服溶液(Lactulose Oral Solut1n)與傳統(tǒng)的糖衆(zhòng)制劑相比，口服液不含大量的蔗糖，也就沒有了高糖的感覺，同時可以明顯克服糖漿的服用誤差。但是，乳果糖口服溶液是棕黃色澄明粘稠液體。主要成分為乳果糖，也含一些糖類包括乳糖，半乳糖或者塔格糖、表乳糖、果糖等。例如市面上的杜秘克(duphalac) 口服溶液，每100毫升內(nèi)含乳果糖67克、半乳糖11克、乳糖6克。雖然口服溶液已經(jīng)克服了糖漿劑的一些問題，這類口服液存在著穩(wěn)定性的局限性。有研究表明，乳果糖在有水的溶液和糖漿中的穩(wěn)定性都是遠低于乳糖的。長期儲存在水溶液中，乳果糖有可能降解為半乳糖，塔格糖，糖精酸和其它低分子量的物質(zhì)(參考文獻 I:A.Nelofar, A.H.Laghari, and A.Yasmin, Validated HPLC-RI Methodfor the Determinat1n of Lactulose and its Process Related Impurities in Syrup,Indian J Pharm Sc1.2010Mar-Apr ；72(2):255 - 258 ;參考文獻 2:01ano A，Martinez-CI,Format1n of lactulose and epilactose from lactose in basic media.A quantitativestudy.Milchwissenschaft.1981 ；36:533 - 6)0
[0006]乳果糖口服散劑(KRTSTALOSE?(LAcTULOSE)Fo1ral Solut1n)的藥用成分
是固體的無水乳果糖。散劑劑型相比于糖漿和口服溶液的明顯優(yōu)點是方便攜帶和存放。特別是外出時。臨床研究也表明，患者對這種相對新型乳果糖的口味和方便性都比較喜歡。這種劑型因為乳果糖普遍有強吸水性，在高濕度環(huán)境下穩(wěn)定性差，因而制作過程相對復雜，對于制劑的密封和儲存要求也相應的比較高。如果一旦乳果糖無水合物因為儲存或包裝原因?qū)е挛?，繼續(xù)儲存，乳果糖就會有上述在水溶液中降解的可能性，最終導致藥效降低的危險。
[0007]因此，如何克服現(xiàn)有技術中乳果糖糖漿劑，口服溶液劑和口服散劑的上述缺陷，得到一種無高糖口感、服用誤差小，穩(wěn)定性好，而且不容易吸收水分的乳果糖制劑成為現(xiàn)有技術亟需解決的技術問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于提出一種含有三水合乳果糖組合物的可溶性混合粉劑。該混合粉劑可以改善上述的乳果糖吸水及穩(wěn)定性問題。
[0009]一種含有三水合乳果糖組合物的可溶性粉劑，包括三水合乳果糖，作為主要配合藥物的α -酮戊二酸和作為其他藥物制劑輔料的水溶性高分子聚合物，所述水溶性高分子聚合物為具有吸水性、一定的包合保護作用以及氫鍵形成能力的水溶性高分子聚合物。
[0010]優(yōu)選地，所述具有吸水性、一定的包合保護作用以及氫鍵形成能力的水溶性高分子聚合物包括聚乙烯醇(PVA)，聚維酮-乙酸乙烯酯的共聚物(PVP/VA)和聚維酮(PVP)中的任意一種。
[0011]進一步優(yōu)選地，所述具有吸水性、一定的包合保護作用以及氫鍵形成能力的水溶性高分子聚合物為聚維酮。 [0012]優(yōu)選地，所述含有三水合乳果糖的可溶性粉劑中包含:63-82重量份的三水合乳果糖，16-22重量份的α -酮戊二酸，和2-15重量份的聚維酮(PVP)。
[0013]進一步優(yōu)選地，所述含有三水合乳果糖的可溶性粉劑中包含:80-82重量份的三水合乳果糖，16-17重量份的α -酮戊二酸，和2-3重量份的聚維酮(PVP)。
[0014]本發(fā)明還公開了一種上述含有三水合乳果糖組合物的可溶性粉劑的制備方法，包括如下步驟:
[0015]步驟1.首先將三水合乳果糖粉末與聚維酮粉末充分混合均勻
[0016]步驟2.將步驟I混合物再與α -酮戊二酸混合均勻，過篩，分包即得。
[0017]優(yōu)選地，所述三水合乳果糖通過如下步驟制得:
[0018]步驟1.1:通過加熱將乳果糖無水化合物溶解于蒸餾水形成混合物溶液；
[0019]步驟1.2:將混合物溶液加熱至大約40°C，攪拌至溶解均勻，然后逐漸降溫至5°C ；
[0020]步驟1.3:繼續(xù)攪拌溶液直至結晶完全，離心分離得到晶體；
[0021]步驟1.4:將該晶體用少量冰水快速清洗，去掉可能吸附的雜質(zhì)，在常溫下用真空干燥的方法除去晶體表面吸附的水分，即得到穩(wěn)定的三水合乳果糖晶體。
[0022]優(yōu)選地，在將乳果糖無水化合物溶解于蒸餾水形成混合物溶液的步驟中，最佳溶度為70% w/v,即70克乳果糖溶解于100毫升水中。
[0023]綜上所述，本發(fā)明的可溶性粉劑使用三水合乳果糖作為主要藥用成分。同時輔助于具有吸水性，一定的包合作用與氫鍵形成能力的水溶性高分子聚合物的藥用輔料。以此來共同克服上述乳果糖無水合物吸濕，不穩(wěn)定的缺點。另外配合α-酮戊二酸的高純度物質(zhì)，減少乳果糖的用量以此來降低乳果糖制劑中常見的雜質(zhì)，如乳糖，半乳糖等的含量。該混合物最明顯的優(yōu)點是穩(wěn)定，易于運輸和儲存。其主要用途包括治療肝病，以及防治血氨升聞。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0024]圖1是根據(jù)本發(fā)明的三水合乳果糖的溫度圖；
[0025]圖2是根據(jù)本發(fā)明的三水合乳果糖的X射線粉末衍射圖譜；
[0026]圖3是根據(jù)本發(fā)明的含有三水合乳果糖的可溶性粉劑的制備方法的流程圖。
【具體實施方式】
[0027]下面結合附圖和實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明?？梢岳斫獾氖牵颂幩枋龅木唧w實施例僅僅用于解釋本發(fā)明，而非對本發(fā)明的限定。另外還需要說明的是，為了便于描述，附圖中僅示出了與本發(fā)明相關的部分而非全部結構。
[0028]本發(fā)明的乳果糖可溶性粉劑包括三水合乳果糖，作為主要配合藥物的α -酮戊二酸和作為其他藥物制劑輔料的水溶性高分子聚合物，所述水溶性高分子聚合物為具有吸水性、一定的包合保護作用以及氫鍵形成能力的水溶性高分子聚合物。
[0029]其中，乳果糖可溶性粉劑的主要成分為三水合乳果糖。三水合乳果糖可以克服上述乳果糖無水合物吸濕，不穩(wěn)定的缺點，其穩(wěn)定性高，特別是在有濕度的環(huán)境下具有較高的穩(wěn)定性。
[0030]優(yōu)選地，本發(fā)明所述的三水合乳果糖可通過如下步驟制備:
[0031]步驟1:通過加熱將乳果糖無水化合物溶解于蒸餾水形成混合物溶液，進一步優(yōu)選地,70% w/v為最佳溶度，即70克乳果糖溶解于100毫升水中；
[0032]步驟2:將混合物溶液加熱至大約40°C，攪拌至溶解均勻，然后逐漸降溫至5°C ；
[0033]步驟3:繼續(xù)攪拌溶液直至結晶完全，離心分離得到晶體；
[0034]步驟4:將該晶體用少量冰水快速清洗，去掉可能吸附的雜質(zhì)，在常溫下用真空干燥的方法除去晶體表面吸附的水分，即得到穩(wěn)定的三水合乳果糖晶體。
[0035]通過該制備方法可以得到純度較高、質(zhì)量較好的三水合乳果糖。采用KarlFischer方法該三水合乳果糖晶體進行測量，發(fā)現(xiàn)三水合乳果糖的含結晶水量是約13.6%±0.15%，這個數(shù)值與按照三水合乳果糖的分子式C11H22O11.3Η20計算出的理論值13.6%相吻合。對三水合乳果糖進行差示掃描量熱法(Differential Scanning Calorimetry)測量，結果參見圖1。從圖中可見，三水合乳果糖在加熱到約55°C才開始脫水，出現(xiàn)一個尖銳的吸熱峰(最大吸熱峰在70.6°C),而不是持續(xù)性的吸熱峰形。這種尖銳的吸熱峰形表明三水合乳果糖屬于孤立的部位水合物類別(isolated site hydrates),在常溫常壓下是穩(wěn)定的。將三水合乳果糖真空干燥，條件為25°C下干燥16小時，或者流體顆粒干燥，條件為30°C下干燥4小時，實驗發(fā)現(xiàn)三水合乳果糖仍然保持為穩(wěn)定狀態(tài)。參見圖2，公開了本發(fā)明所制備的三水合乳果糖的X射線粉末衍射圖譜(采用布魯克公司儀器)。
[0036]主要配合藥物:α -酮戊二酸
[0037]在肝昏迷的病因中，最重要的學說之一是氨中毒學說，即血中游離氨濃度過高進入腦內(nèi)形成重度昏迷。因此，降低血中的游離氨濃度能夠有效治療肝昏迷。
[0038] 乳果糖治療肝昏迷的主要原理是進入到結腸后，分解成乳酸等小分子酸，從而降低腸腔pH值,使氨轉(zhuǎn)化為銨態(tài),因此減低游離氨濃度。
[0039]乳果糖治療肝昏迷已經(jīng)有充足的實驗室與臨床數(shù)據(jù)證實。在治療中，同時添加一種阻止已經(jīng)吸收入血循環(huán)可能導致腦組織內(nèi)血氨增高誘發(fā)肝性腦病的有效物質(zhì)，使得已有血氨升高的病人有效持續(xù)降低血氨水平就可以穩(wěn)定和提高乳果糖已有的降低血氨的效果。促使血氨在肝臟內(nèi)加速合成尿素通過機體泌尿系統(tǒng)排出體外是一種有效的方案。肝臟合成尿素的鳥氨酸循環(huán)(Kerbs-Henseleit循環(huán))過程是需要耗能的酶促生化過程，依據(jù)促進能量供給和促進酶促反應底物增加有利于反應向尿素生成方向進行的兩個平行目標，按照結構式與已有理論數(shù)據(jù)，從α-酮戊二酸、蘋果酸、檸檬酸、草酰乙酸、精氨酸、谷氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、門冬氨酸中，依據(jù)降低氮負荷效應和代謝過程中降低能量消耗的原則，遴選出α-酮戊二酸、蘋果酸、草酰乙酸作為進一步篩選的目標成分。
[0040]蘋果酸，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定易儲存，工業(yè)生產(chǎn)方法成熟，作為食品添加應用安全性極高，是體內(nèi)能量代謝過程即三羧酸循環(huán)的重要物質(zhì)，消化道易吸收，可以提供一定能量，但是需要多步反應才能參與至轉(zhuǎn)氨基和尿素合成過程，不利于分析和調(diào)整量效關系，因此，不作為最終選擇。
[0041]草酰乙酸，在三羧酸循環(huán)和鳥氨酸循環(huán)中均起到關鍵作用，有確定促進能量代謝并自身提供能量，通過草酰乙酸-天冬氨酸-天冬酰胺的相互轉(zhuǎn)化過程提供氨基的碳骨架，改善體內(nèi)負氮平衡。天冬氨酸在肝細胞漿內(nèi)為瓜氨酸提供氮原子而促進精氨酸合成，起到促進尿素合成的作用。但是草酰乙酸屬α β_ 二元酮酸，具有β —酮酸不穩(wěn)定的化學性質(zhì)，增加了作為藥品儲存和體內(nèi)代謝計算的難度。另外，現(xiàn)有文獻中將草酰乙酸作為口服吸收的安全性評價數(shù)據(jù)較少，作為食品/藥品用途的消化道途徑吸收分布資料亦不充分。因此，也不作為最終選擇。 [0042]對于α-酮戊二酸，基于現(xiàn)有研究表明，α-酮戊二酸在體內(nèi)自然存在，是三羧酸循環(huán)中最重要的物質(zhì)之一，在線粒體內(nèi)多種酶的有序作用下最終代謝成二氧化碳和水，并以生成ATP的方式為機體代謝提供能量。在多種組織細胞特別是肝細胞內(nèi)，α-酮戊二酸-谷氨酸-谷氨酰胺是最重要的氨基代謝通路，通過轉(zhuǎn)氨基，脫氨基等復雜酶促反應，為體內(nèi)維持氮平衡，將血漿內(nèi)有毒的游離氨在肝臟內(nèi)通過鳥氨酸循環(huán)合成對組織器官無毒的尿素排出體外。慢性肝病及肝性腦病的病人，營養(yǎng)障礙導致的能量代謝障礙，和肝臟尿素代謝能力下降并導致血氨升高，是已經(jīng)確認的病理變化。通過腸道補充α-酮戊二酸，改善能量代謝，并作為碳骨架接受氨基，再通過轉(zhuǎn)氨基酶促進天冬氨酸合成，最終在肝臟中將游離氨合成尿素排出，起到降低血氨改善病情的效果。因此組合物中加入α-酮戊二酸是完全可行的。同時α-酮戊二酸性質(zhì)穩(wěn)定，單品或組合物常溫下均易于儲存，資料表明口服吸收完全，安全程度高，未見有人體毒副作用報道，該成分也大量使用于保健飲料等，無毒副。因此，選擇α-酮戊二酸作為本發(fā)明中的主要藥用輔料。
[0043]其他藥用制劑輔料:有吸水性、一定的包合保護作用以及氫鍵形成能力的水溶性高分子聚合物
[0044]為了能夠增強三水合乳果糖的穩(wěn)定性，在可溶性粉劑中選擇有吸水性，并且有一定包合保護作用的可溶性高分子聚合物作為藥用制劑輔料。由于乳果糖三水合物分子中的OH鍵可以與含有C = O鍵的輔料形成氫鍵。雖然這種氫鍵連接只能在兩種物質(zhì)完全分散的狀態(tài)下形成，比如同時溶解于水，或者高溫融化等。但是直接通過固體粉末混合，當混合均勻時，該類輔料對于降低藥物的吸水是有明顯幫助的。在本發(fā)明中，所述有吸水性、一定的包合保護作用以及氫鍵形成能力的水溶性高分子聚合物包括聚乙烯醇(PVA)，聚維酮-乙酸乙烯酯的共聚物(PVP/VA)和聚維酮(PVP)中的任意一種。
[0045]也就是說，本發(fā)明所得到的發(fā)明的可溶性粉劑使用三水合乳果糖作為主要藥用成分，同時輔助于具有吸水性，一定的包合作用與氫鍵形成能力的水溶性高分子聚合物的藥用輔料。以此來共同克服上述乳果糖無水合物吸濕，不穩(wěn)定的缺點。
[0046]將上述聚合物輔料分別與三水合乳果糖固體粉末混合均勻作穩(wěn)定性的比較測試，發(fā)現(xiàn)聚維酮(PVP)對乳果糖粉末有著最強的穩(wěn)定性提高能力，同時聚維酮(PVP)也是最常用的輔料之一。因此，優(yōu)選地，所述具有氫鍵形成能力的水溶性高分子聚合物選用聚維酮PVP (K30 分子量約 40，000)。
[0047]在一個優(yōu)選的實施例 中，所述含有三水合乳果糖的可溶性粉劑中包含:63-82重量份的三水合乳果糖，16-22重量份的α-酮戊二酸，
[0048]和2-15重量份的聚維酮(PVP)。
[0049]進一步優(yōu)選的，所述含有三水合乳果糖的可溶性粉劑中包含:80-82重量份的三水合乳果糖，16-17重量份的α -酮戊二酸，和2-3重量份的聚維酮(PVP)。
[0050]其中，所述α-酮戊二酸的含量，能夠較好的搭配乳果糖每日用量配合肝硬化病人應用谷氨酸、精氨酸、谷氨酰胺的每日推薦劑量。
[0051]對于聚維酮，當聚維酮含量低于2重量份時候，因為其與乳果糖的粉末相混合時比例過低，而導致其包合保護作用大幅降低，從而對乳果糖穩(wěn)定性的提高作用基本無效。而當聚維酮含量過高時，因為其水中溶解度與粘性的影響，在制劑溶于水時，直接影響到制劑的分散性。
[0052]進一步的，本發(fā)明還公開了一種含有三水合乳果糖組合物的可溶性粉劑的制備方法，包括如下步驟:
[0053]步驟1.首先將三水合乳果糖粉末與聚維酮粉末充分混合均勻
[0054]步驟2.將步驟I混合物再與α -酮戊二酸混合均勻，過篩，分包即得。
[0055]對于本制備方法，先將聚維酮與三水合乳果糖充分混合，能夠最好地利用聚維酮強吸水性以及包合、表面吸附作用，可以減少乳果糖與水分子的接觸，幫助提高主藥乳果糖的穩(wěn)定性。
[0056]其中，三水合乳果糖通過如下步驟制得:
[0057]步驟1.1:通過加熱將乳果糖無水化合物溶解于蒸餾水形成混合物溶液，進一步優(yōu)選地，70% w/v為最佳溶度，即70克乳果糖溶解于100毫升水中；
[0058]步驟1.2:將混合物溶液加熱至大約40°C，攪拌至溶解均勻，然后逐漸降溫至5°C ；
[0059]步驟1.3:繼續(xù)攪拌溶液直至結晶完全，離心分離得到晶體；
[0060]步驟1.4:將該晶體用少量冰水快速清洗，去掉可能吸附的雜質(zhì)，在常溫下用真空干燥的方法除去晶體表面吸附的水分，即得到穩(wěn)定的三水合乳果糖晶體。
[0061]因此，根據(jù)本發(fā)明所得到的發(fā)明的可溶性粉劑使用三水合乳果糖作為主要藥用成分，同時輔助于具有吸水性，一定的包合作用與氫鍵形成能力的水溶性高分子聚合物的藥用輔料。以此來共同克服上述乳果糖無水合物吸濕，不穩(wěn)定的缺點。同時配合α-酮戊二酸的高純度物質(zhì)，減少乳果糖的用量以此來降低乳果糖制劑中常見的雜質(zhì)，如乳糖，半乳糖等的含量。該混合物最明顯的優(yōu)點是穩(wěn)定，易于運輸和儲存。其主要用途包括治療肝病，以及防治血氨升高。
[0062]以上內(nèi)容是結合具體的優(yōu)選實施方式對本發(fā)明所作的進一步詳細說明，不能認定本發(fā)明的【具體實施方式】僅限于此，對于本發(fā)明所屬【技術領域】的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明構思的前提下，還可以做出若干簡單的推演或替換，都應當視為屬于本發(fā)明由所提交的權利要求書確定保護范圍。
【權利要求】
1.一種含有三水合乳果糖組合物的可溶性粉劑，包括三水合乳果糖，作為主要配合藥物的α -酮戊二酸和作為其他藥物制劑輔料的水溶性高分子聚合物，所述水溶性高分子聚合物為具有吸水性、一定的包合保護作用以及氫鍵形成能力的水溶性高分子聚合物。
2.根據(jù)權利要求1所述的可溶性粉劑，其特征在于: 所述具有吸水性、一定的包合保護作用以及氫鍵形成能力的水溶性高分子聚合物包括聚乙烯醇(PVA)，聚維酮-乙酸乙烯酯的共聚物(PVP/VA)和聚維酮(PVP)中的任意一種。
3.根據(jù)權利要求2所述的可溶性粉劑，其特征在于: 所述具有吸水性、一定的包合保護作用以及氫鍵形成能力的水溶性高分子聚合物為聚維酮。
4.根據(jù)權利要求3所述的可溶性粉劑，其特征在于: 所述含有三水合乳果糖的可溶性粉劑中包含:63-82重量份的三水合乳果糖，16-22重量份的α -酮戊二酸，和2-15重量份的聚維酮(PVP)。
5.根據(jù)權利要求4所述的，其特征在于: 所述含有三水合乳果糖的可溶性粉劑中包含:80-82重量份的三水合乳果糖，16-17重量份的α -酮戊二酸，和2-3重量份的聚維酮(PVP)。
6.一種權利要求3-5中任意一項所述的含有三水合乳果糖組合物的可溶性粉劑的制備方法，包括如下步驟: 步驟1.首先將三水合乳果糖粉末與聚維酮粉末充分混合均勻 步驟2.將步驟I混合物再與α-酮戊二酸混合均勻，過篩，分包即得。
7.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于: 所述三水合乳果糖通過如下步驟制得: 步驟1.1:通過加熱將乳果糖無水化合物溶解于蒸餾水形成混合物溶液； 步驟1.2:將混合物溶液加熱至大約40°C，攪拌至溶解均勻，然后逐漸降溫至5°C ； 步驟1.3:繼續(xù)攪拌溶液直至結晶完全，離心分離得到晶體； 步驟1.4:將該晶體用少量冰水快速清洗，去掉可能吸附的雜質(zhì)，在常溫下用真空干燥的方法除去晶體表面吸附的水分，即得到穩(wěn)定的三水合乳果糖晶體。
8.根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于: 在將乳果糖無水化合物溶解于蒸餾水形成混合物溶液的步驟中，最佳溶度為70% w/V,即70克乳果糖溶解于100毫升水中。
【文檔編號】A61K9/14GK104027340SQ201410203432
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年5月14日 優(yōu)先權日:2014年5月14日
【發(fā)明者】田芳 申請人:田芳