化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了化合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物為式I所示化合物或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物。利用該化合物，能夠用于在制備治療癌癥相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，尤其是用于在制備由間變性淋巴瘤激酶介導(dǎo)的非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。在式I所示化合物中，R1、R2、R3、R4如說明書所定義。
【專利說明】化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的，本發(fā)明涉及化合物及其制備方法和應(yīng)用，更具體的，本發(fā)明涉及式I所示化合物以及衍生物及其制備方法、藥物組合物、式I所示化合物在制備藥物中的用途、藥物聯(lián)合以及藥盒。
【背景技術(shù)】
[0002]在全球范圍內(nèi)，每年肺癌造成的死亡要超過任何其他一種癌癥。在中國，目前肺癌的發(fā)病率和死亡人數(shù)已經(jīng)位列惡性腫瘤第一位，給患者的生命和財產(chǎn)造成巨大損失。2013年11月16日，在中國肺癌南北高峰論壇上，專家表示，肺癌從30年前危害國人健康排名第五位的惡性腫瘤，目前已飛升至首位，且發(fā)病率和死亡率仍在迅速上升。預(yù)計到2025年，我國肺癌病人將達(dá)到100萬，成為世界第一肺癌大國。
[0003]非小細(xì)胞肺癌(Non-small-cell carcinoma,NSCLC)與“非小細(xì)胞癌”同義。非小細(xì)胞型肺癌，包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌，與小細(xì)胞癌相比其癌細(xì)胞生長分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對較晚。非小細(xì)胞肺癌約占肺癌總數(shù)的80-85%。數(shù)據(jù)顯示，目前我國肺癌發(fā)病率每年增長26.9%，自2000年至2005年問，中國肺癌的發(fā)病人數(shù)估計增加12萬人。其中，男性肺癌病人從2000年的26萬人增加到2005年的33萬人，同期女性肺癌患者從12萬人增加到17萬人。此外，肺癌也成為全國多地區(qū)的“眾癌之首”。北京市肺癌發(fā)病率自2001年至2010年增長56%。十年間，北京新發(fā)癌癥患者中五分之一為肺癌患者；浙江省腫瘤醫(yī)院發(fā)布的2011年浙江省“癌譜”中，肺癌依然是排名第一的癌癥；廣州地區(qū)與30年前相比，肺癌發(fā)病率增長了 7倍。
[0004]隨著分子醫(yī)學(xué)進(jìn)展和靶向藥物的不斷涌現(xiàn)，晚期NSCLC的治療已進(jìn)入到個體化治療的時代。目前臨床應(yīng)用的個體化靶向治療主要針對EGFR突變型和ALK融合基因型(即由ALK介導(dǎo)的陽性肺癌)肺癌，這兩種基因變異型肺癌均具有明確的分子靶點、靶點檢測技術(shù)及上市的靶向藥物，臨床療效得到明顯提高。肺癌中ALK變異主要為ALK基因發(fā)生重排與其他基因融合。
[0005]據(jù)報道ALK基因位點上的基因異常與多種癌癥有關(guān)。由于染色體重排導(dǎo)致的棘皮動物微管關(guān)聯(lián)蛋白樣4(EML4)-ALK融合在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者群中已有報道。ALK基因的擴(kuò)增、拷貝數(shù)增加(copy number gain)和位點突變在成神經(jīng)細(xì)胞瘤患者群中已有報道。
[0006]針對ALK靶點的小分子抑制劑克唑替尼，可特異性靶向抑制ALK激酶，也可抑制c-MET和ROSl等信號通路。臨床試驗顯示對于ALK陽性的晚期NSCLC患者，克唑替尼的療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療，二線單藥治療患者的中位PFS為7.7個月，有效率達(dá)到65.3%。2011年8月，克唑替尼獲得美國FDA 批準(zhǔn)用于治療ALK融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，2013年，該藥獲得CFDA批準(zhǔn)。盡管克唑替尼治療NSCLC患者有效率比較高(>80%)，但克唑替尼治療有效的患者通常在用藥6個月至I年后就會發(fā)生耐藥。而且，兩項克唑替尼臨床研究觀察到的最常見的不良反應(yīng)為視力障礙、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫和便秘，不良反應(yīng)發(fā)生率> 25%。
[0007]由于目前針對治療ALK融合陽性的NSCLC藥物(即針對ALK的藥物)存在一定程度的缺陷，而療效好、安全性高、耐受性好且服用方便的藥物非常少，因此，開發(fā)出更安全、高效的治療NSCLC的新型藥物具有巨大的社會價值和經(jīng)濟(jì)效益，也是目前各大藥企的研究執(zhí)占。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決上述技術(shù)問題之一或至少提供一種有用的商業(yè)選擇。為此，本發(fā)明的一個目的在于提出一種能夠用于制備治療癌癥的藥物的化合物。
[0009]在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提出了一種化合物。根據(jù)本發(fā)明的實施例，所述化合物為式I所示化合物或式I所示化合物的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物，
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物，其特征在于，所述化合物為式I所示化合物或式I所示化合物的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于， X為選自CH、N中的任意一種； R1 為選自氫、鹵素、CH3、C2H5, CF3> OCH3> OC2H5, CH2COOH 和 COCH3 的任意一種； R2 為選自氫、鹵素、CH3、C2H5, CF3> OCH3> OC2H5, CH2COOH 和 COCH3 的任意一種； R3為選自氫、鹵素、未取代或由I~3個鹵素取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基、未取代或由I~3個鹵素取代的C3-C12環(huán)烷基、未取代或者由I~3個鹵素或苯基取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基、羥基、_NR5R6、-NCOR5R6, -SO2R5, -SO2NR5R6和-OCOR5的任意一種； R4為選自氫、羧基、未取代或由I~3個鹵素取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基、未取代或者由I~3個鹵素或苯基取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基、未取代或由I~3個鹵素取代的C3-C12環(huán)烷基、未取代或者由I~3個鹵素或苯基取代的C1-C6直鏈或支鏈的羧基、取代或未取代的含有O~4個雜原子的C2-C12的環(huán)狀基團(tuán)； R5和R6各自獨(dú)立地為選自氫、鹵素、未取代或由I~3個鹵素取代的C1-C4直鏈或支鏈的烷基的任意一種； 所述鹵素為氟、氯或溴。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于， X為N; R1為選自氫、素、CH3、CF3和OCH3的任意一種； R2為選自氫、素、CH3、CF3和OCH3的任意一種； R3為選自氫、未取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基、未取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基、未取代的C3-C12環(huán)烷基、-SO2R5和-NCOR5R6的任意一種； R4為選自氫、羧基、未取代或由I~3個鹵素取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷基、未取代或者由I~3個鹵素或苯基取代的C1-C6直鏈或支鏈的烷氧基、未取代或者由I~3個鹵素或苯基取代的C1-C6直鏈或支鏈的羧基、取代或未取代的含有O~4個雜原子的C2-C12的環(huán)狀基團(tuán)的任意一種； R5和R6各自獨(dú)立地為選自氫、鹵素、或者未取代或由I~3個鹵素取代的C1-C4直鏈或支鏈的烷基的任意一種； 所述鹵素為氟或氯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物為選自下列的一種或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物:
5.一種制備權(quán)利要求1~4任一項所述化合物的方法，其特征在于，包括以下步驟:使式Ia所示化合物與四氫鋁鋰進(jìn)行接觸，以便獲得式2a所示化合物；使所述式2a所示化合物與式3a所示化合物進(jìn)行接觸，以便獲得式4a所示化合物；使所述式4a所示化合物用氨基保護(hù)劑進(jìn)行氨基保護(hù)，以便獲得式5a所示化合物；使所述式5a所示化合物進(jìn)行溴代反應(yīng)，以便獲得式6a所示化合物；使所述式7a所示化合物與式8所示化合物進(jìn)行接觸，以便獲得式9a所示化合物；使所述式6a所示化合物與式9a所示化合物進(jìn)行接觸，以便獲得式IOa所示化合物；使所述式IOa所示化合物脫氨基保護(hù)，以便獲得式I所示化合物，
6.一種藥物組合物，其特征在于，包括: 權(quán)利要求1~4任一項所述的化合物； 任選的，進(jìn)一步包括:藥學(xué)上可以接受的賦形劑。
7.—種藥物組合物，其特征在于，包括: 權(quán)利要求1~4任一項所述的化合物；以及 第二治療劑， 任選的，所述第二治療劑為選自細(xì)胞毒性藥物、抗腫瘤生物工程藥物、缺氧選擇性藥物、抗炎藥物、以及血管活性藥物中的一種或多種； 任選的，所述細(xì)胞毒性藥物為氮甲、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氯磷酰胺、白消安、司莫司汀、雷莫司汀、達(dá)卡巴嗪、順鉬、卡鉬、得那鉬、洛鉬、奈達(dá)鉬、奧沙利鉬、甲氨喋呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡培他濱、吉西他濱、放線菌素D、絲裂霉素C、柔紅霉素、多柔比星、米托蒽醌、長春新堿、長春瑞賓，紫杉醇、多西紫杉醇、喜樹堿、羥基喜樹堿或伊立替康中的一種或多種； 任選的，所述的抗腫瘤生物工程藥物為抗CEA抗體、重組改構(gòu)腫瘤壞死因子、抗腫瘤單克隆抗體導(dǎo)向藥物中的一種或多種； 任選的，所述缺氧選擇性藥物為替拉扎明、二硝基苯芥、2-硝基咪唑烷化劑C1-1010、羥基喜樹堿、托泊替康、沙爾威辛或依托泊苷中的一種或多種； 任選的，所述抗炎藥物為雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生或酮洛芬中的一種或多種；任選的，所述血管活性藥物為5-羥色胺、東莨菪堿、多巴胺、多巴酚丁胺、麻黃素、間羥胺、甲氧胺、腎上腺素、異丙腎上腺素、去氧腎上腺素、去甲腎上腺素、氨利酮、左旋硝基精氨酸中的一種或多種。
8.權(quán)利要求1~4任一項所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療癌癥，任選的，所述癌癥為由間變性淋巴瘤激酶介導(dǎo)的癌癥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述癌癥為選自下列的至少之一:肺癌、骨癌、胰腺癌、頭和頸部癌、表皮或眼內(nèi)黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛區(qū)癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌、外陰癌、何杰金氏病、食道癌、小腸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、脊柱腫瘤、腦干膠質(zhì)瘤以及垂體腺瘤， 任選的，所述癌癥為選自下列的至少之一:非小細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、激素難治性前列腺癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌、結(jié)腸直腸腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤及胃癌， 任選的，所述癌癥為由間變性淋巴瘤激酶介導(dǎo)的非小細(xì)胞肺癌疾病，優(yōu)選對克唑替尼有耐藥性的ALK融合陽性的非小細(xì)胞肺癌。
10.一種藥物聯(lián)合，其特征在于，包括: 權(quán)利要求1~4任一項所述的化合物；以及 第二治療劑， 任選的，所述第二治療劑為選自細(xì)胞毒性藥物、抗腫瘤生物工程藥物、缺氧選擇性藥物、抗炎藥物、以及血管活性藥物中的一種或多種藥物； 任選的，所述細(xì)胞毒性藥物為氮甲、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氯磷酰胺、白消安、司莫司汀、雷莫司汀、達(dá)卡巴嗪、順鉬、卡鉬、得那鉬、洛鉬、奈達(dá)鉬、奧沙利鉬、甲氨喋呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡培他濱、吉西他濱、放線菌素D、絲裂霉素C、柔紅霉素、多柔比星、米托葸醌、長春新堿、長春瑞賓，紫杉醇、多西紫杉醇、喜樹堿、羥基喜樹堿或伊立替康中的一種或多種； 任選的，所述抗腫瘤生物工程藥物為抗CEA抗體、重組改構(gòu)腫瘤壞死因子、抗腫瘤單克隆抗體導(dǎo)向藥物中的一種或多種； 任選的，所述缺氧選擇性藥物為替拉扎明、二硝基苯芥、2-硝基咪唑烷化劑C1-1010、羥基喜樹堿、托泊替康 、沙爾威辛或依托泊苷中的一種或多種； 任選的，所述抗炎藥物為雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生或酮洛芬中的一種或多種；任選的，所述血管活性藥物為5-羥色胺、東莨菪堿、多巴胺、多巴酚丁胺、麻黃素、間羥胺、甲氧胺、腎上腺素、異丙腎上腺素、去氧腎上腺素、去甲腎上腺素、氨利酮、左旋硝基精氨酸中的一種或多種。
11.一種藥盒，其特征在于，包括: 第一治療劑，所述第一治療劑為權(quán)利要求1~4任一項所述的化合物；以及第二治療劑，所述第二治療劑為選自細(xì)胞毒性藥物、抗腫瘤生物工程藥物、缺氧選擇性藥物、抗炎藥物、以及血管活性藥物中的一種或多種藥物， 其中，所述第一治療劑與所述第二治療劑設(shè)置在不同的容器中， 任選的，所述細(xì)胞毒性藥物為氮甲、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氯磷酰胺、白消安、司莫司汀、雷莫司汀、達(dá)卡巴嗪、順鉬、卡鉬、得那鉬、洛鉬、奈達(dá)鉬、奧沙利鉬、甲氨喋呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡培他濱、吉西他濱、放線菌素D、絲裂霉素C、柔紅霉素、多柔比星、米托葸醌、長春新堿、長春瑞賓，紫杉醇、多西紫杉醇、喜樹堿、羥基喜樹堿或伊立替康中的一種或多種； 任選的，所述抗腫瘤生物工程藥物為抗CEA抗體、重組改構(gòu)腫瘤壞死因子、抗腫瘤單克隆抗體導(dǎo)向藥物中的一種或多種； 任選的，所述缺氧選擇性藥物為替拉扎明、二硝基苯芥、2-硝基咪唑烷化劑C1-1010、羥基喜樹堿、托泊替康、沙爾威辛或依托泊苷中的一種或多種； 任選的，所述抗炎藥 物為雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生或酮洛芬中的一種或多種；任選的，所述血管活性藥物為5-羥色胺、東莨菪堿、多巴胺、多巴酚丁胺、麻黃素、間羥胺、甲氧胺、腎上腺素、異丙腎上腺素、去氧腎上腺素、去甲腎上腺素、氨利酮、左旋硝基精氨酸中的一種或多種。
【文檔編號】A61K31/437GK103923081SQ201410169523
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月14日
【發(fā)明者】許勇, 樂洋, 黃璐, 郭滌亮, 馮權(quán)武, 肖強(qiáng), 田華 申請人:武漢光谷人福生物醫(yī)藥有限公司