一種用于更年期綜合癥的藥物及顆粒的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于更年期綜合癥的藥物及顆粒，其按照重量份包括：10份-30份熟地黃、5份-10份柴胡、1份-10份龜甲膠、10份-20份關(guān)黃柏、10份-20份知母、1份-5份香附、10份-30份白芍、10份-20份益母草、2-3份桂枝、1份-10份澤蘭、10份-30份山茱萸、1份-5份紅花、25份-35份白茯苓、5份-10份沒藥、1份-5份當(dāng)歸、1份-5份續(xù)斷、1份-5份元胡、10份-20份菟絲子與10份-30份荊芥。具有調(diào)肝益腎，滋陰降火的功效，主治更年期綜合征(絕經(jīng)前后諸證)中醫(yī)辨證屬肝腎陰虛證，癥見烘熱面赤、頭暈耳鳴、腰膝酸軟或足跟痛、少寐多夢、急躁易怒。
【專利說明】一種用于更年期綜合癥的藥物及顆粒
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種用于更年期綜合癥的藥物及顆粒。
【背景技術(shù)】
[0002]月經(jīng)不調(diào)主要因?yàn)槠咔樗鶄蛲飧辛?，或先天腎氣不足，多產(chǎn)房勞動(dòng)，勞倦過度，從而使臟器受損，腎肝脾功能失常，氣血失調(diào)，致沖任二脈損傷，發(fā)病表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)。表現(xiàn)為月經(jīng)先期、后期以及經(jīng)期延長，月經(jīng)過多或過少。中醫(yī)分為氣血兩虛、血寒型、血熱型、氣滯血瘀型、腎虛型等。目前的治療主要以中藥調(diào)理為主，尚未有療效特別好的治療方法或藥物見諸報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種用于更年期綜合癥的藥物及顆粒。
[0004]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0005]一種用于更年期綜合癥的藥物，其按照重量份包括:
[0006]10份-30份熟地黃、5份-10份柴胡、1份-10份龜甲膠、10份-20份關(guān)黃柏、10份-20份知母、1份-5份香附、10份-30份白芍、10份-20份益母草、2_3份桂枝、1份-10份澤蘭、10份-30份山茱萸、1份-5份紅花、25份-35份白茯苓、5份-10份沒藥、1份_5份當(dāng)歸、1份-5份續(xù)斷、1份-5份元胡、10份-20份菟絲子與10份-30份荊芥。
[0007]所述的藥物，其中，其按照重量份包括:
[0008]25份熟地黃、10份柴胡、5份龜甲膠、10份關(guān)黃柏、15份知母、5份香附、10份白芍、20份益母草、3份桂枝、5份澤蘭、10份山茱萸、5份紅花、25份白茯苓、10份沒藥、2當(dāng)歸、3份續(xù)斷、4份元胡、15份菟絲子與25份荊芥。
[0009]所述的藥物,其中，其按照重量份還包括:25份-35份的人參、10份-15份的黨參、
1份-10份的遠(yuǎn)志、10份-20份的棗仁、10份-15份的桂圓肉與10份-20份的川穹。
[0010]一種由所述藥物制成的顆粒。
[0011]本發(fā)明提供的一種用于更年期綜合癥的藥物及顆粒，采用熟地黃、柴胡、龜甲膠等多位中藥，具有調(diào)肝益腎，滋陰降火的功效，主治更年期綜合征(絕經(jīng)前后諸證)中醫(yī)辨證屬肝腎陰虛證，癥見烘熱面赤、頭暈耳鳴、腰膝酸軟或足跟痛、少寐多夢、急躁易怒、陰部干澀或皮膚瘙癢等癥，本發(fā)明藥物可改善多汗、失眠、耗氧量增加等癥狀。
【具體實(shí)施方式】
[0012]本發(fā)明提供了一種用于更年期綜合癥的藥物及顆粒，為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及效果更加清楚、明確，以下對本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0013]本發(fā)明提供了一種用于更年期綜合癥的藥物，其按照重量份包括:[0014]10份-30份熟地黃、5份-10份柴胡、1份-10份龜甲膠、10份-20份關(guān)黃柏、10份-20份知母、1份-5份香附、10份-30份白芍、10份-20份益母草、2_3份桂枝、1份-10份澤蘭、10份-30份山茱萸、1份-5份紅花、25份-35份白茯苓、5份-10份沒藥、1份_5份當(dāng)歸、1份-5份續(xù)斷、1份-5份元胡、10份-20份菟絲子與10份-30份荊芥。
[0015]更進(jìn)一步的，其按照重量份包括:25份熟地黃、10份柴胡、5份龜甲膠、10份關(guān)黃柏、15份知母、5份香附、10份白芍、20份益母草、3份桂枝、5份澤蘭、10份山茱萸、5份紅花、25份白茯苓、10份沒藥、2份當(dāng)歸、3份續(xù)斷、4份元胡、15份菟絲子與25份荊芥。可以將上述重量份等比的轉(zhuǎn)換為克數(shù)即可。
[0016]在本發(fā)明的最佳實(shí)施例中，其按照重量份還包括:25份-35份的人參、10份-15份的黨參、1份-10份的遠(yuǎn)志、10份-20份的棗仁、10份-15份的桂圓肉12g與10份-20份的川穹。
[0017]將上述藥物制成的顆粒。
[0018]為了更詳盡的描述本發(fā)明，以下進(jìn)行更為詳盡的說明。
[0019]采用25Kg熟地黃、IOKg柴胡、5Kg龜甲膠、IOKg關(guān)黃柏、15Kg知母、5Kg香附、IOKg白茍、20Kg益母草、3Kg桂枝、5Kg澤蘭、IOKg山茱萸、5Kg紅花、25Kg白獲考^ IOKg沒藥、2Kg當(dāng)歸、3Kg續(xù)斷、4Kg元胡、15Kg菟絲子、25Kg荊芥、25Kg的人參、15Kg的黨參、5Kg的遠(yuǎn)志、IOKg的率仁、15Kg的桂圓肉12g與20Kg的川穹,充分研磨制成24萬袋顆粒。讓患者每天口服三次，每次一袋，連續(xù)口服30天。
[0020]藥理藥效學(xué)研 究
[0021]⑴一般藥理學(xué)研究:本發(fā)明顆?？筛纳聘昶诰C合征的一系列臨床表現(xiàn)。通過止汗實(shí)驗(yàn)、耐缺氧(降低耗氧量)、對失眠影響的試驗(yàn)，證實(shí)本發(fā)明顆?？筛纳贫嗪埂⑹?、耗氧量增加等癥狀；而通過激素水平的測試，證實(shí)了本發(fā)明顆粒通過調(diào)解雌激素水平來改變更年期綜合征的一系列臨床表現(xiàn)；并通過改善腎陰虛狀態(tài)來緩解更年期綜合征的一系列臨床表現(xiàn)。
[0022]⑵藥效學(xué)研究
[0023]①本發(fā)明顆粒能顯著抑制4 一氨基吡啶誘發(fā)的小鼠激怒癥狀，小鼠口服8.0g生藥Ag作用顯著P〈0.05,4.0g生藥/kg能適度抑制4 一氨基吡唳誘發(fā)的小鼠激怒癥狀與更年安5.6g生藥/kg作用相似，表明本發(fā)明顆粒具有很好的的安定作用。
[0024]②本發(fā)明顆粒顯著延長戊巴比妥鈉導(dǎo)致的動(dòng)物睡眠時(shí)間，顯著增強(qiáng)閾下劑量戊巴比妥鈉的催眠作用，小鼠口服4.0、8.0g生藥/kg均能明顯延長戊巴比妥閾劑量小鼠的睡眠時(shí)間(P〈0.05)，更年安5.6g生藥/kg與本品4.0g生藥/kg作用相似；小鼠口服8.0g生藥/kg，明顯增強(qiáng)閾下劑量戊巴比妥鈉的催眠作用(P〈0.01);小鼠口服2.0、4.(^生藥/1^，也具有催眠作用，表明本發(fā)明顆粒與戊巴比妥鈉有協(xié)同的作用。
[0025]③本發(fā)明顆粒顯著抑制毛果云香堿致小鼠中趾部汗腺的分泌，小鼠口服4.0g、8.0g生藥/kg能顯著抑制毛果云香堿致小鼠中趾部汗腺的分泌(P〈0.05)。小鼠口服本發(fā)明顆粒2.0g生藥/kg能適度抑制毛果云堿致小鼠足趾部汗腺分泌。更年安5.6g生藥/kg與本品4.0g生藥/kg作用相似。
[0026]④本發(fā)明顆粒顯著抑制氫化可的松造成的雌性大鼠陰虛模型c試驗(yàn)MP升高；各劑量組與模型組比較，對c試驗(yàn)MP升高有非常顯著抑制作用，說明本發(fā)明顆粒具有預(yù)防和治療陰虛證的作用。
[0027]⑤本發(fā)明顆粒顯著升高雌性大鼠血中E2，實(shí)驗(yàn)結(jié)果呈劑量-效應(yīng)關(guān)系；但對血中FSH,LH無影響，說明本發(fā)明顆粒具有升高雌性大鼠血中E2作用，但不是通過垂體-性腺軸發(fā)揮作用，其機(jī)理有待進(jìn)一步探討。
[0028]⑥本發(fā)明顆粒顯著延長甲狀腺素造成的雌性小鼠陰虛模型的缺氧窒息死亡時(shí)間，小鼠口服4.0、8.0g生藥/kg顯著延長甲允小鼠缺氧窒息死亡時(shí)間，2.0g生藥/kg能適度延長甲允小鼠缺氧窒息死亡時(shí)間。更年安5.6g生藥/kg與本品4.0g生藥/kg作用相似。
[0029]毒性試驗(yàn)
[0030]⑴急性毒性試驗(yàn)
[0031]經(jīng)試驗(yàn)其灌胃給藥的最大給藥量為97.6g生藥/kg，相當(dāng)于臨床人用量的406.7倍，觀察7天未見體重下降，未見動(dòng)物表現(xiàn)、飲食、活動(dòng)等有明顯異常，未見死亡。表明本發(fā)明顆粒臨床用藥劑量是安全的。
[0032]⑵長期毒性試驗(yàn) [0033]大鼠口服本發(fā)明顆粒原浸膏5.6,8.4,16.Sg生藥/Kg(分別相當(dāng)于人臨床用量的約22、33和66倍)，連續(xù)給藥3個(gè)月，各劑量組雄性大鼠在給藥后第I和第4周的體重增長緩慢，食量未見明顯改變，與對照組比較，差異有顯著性意義；以后未見上述改變，其原因可能與初期給藥后刺激有關(guān)。各組大鼠一般狀況及行為表現(xiàn)未見異常，糞便正常；與對照組相t匕，各給藥組大鼠的血常規(guī)、血生化及臟器系數(shù)均無明顯異常無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；大體解剖尸檢時(shí)未見各主要臟器有外觀異常；病理組織學(xué)檢查結(jié)果表明，高劑量組大鼠臟器的病理變化與對照組相比未見有明顯的差別。大鼠連續(xù)口服本發(fā)明顆粒原浸膏6個(gè)月，各劑量組血液學(xué)及病理組織學(xué)檢查無異常改變。因此，本品16.Sg生藥/Kg/d劑量(相當(dāng)于人臨床用量的約66倍)下可視為安全劑量。
[0034]本發(fā)明顆粒采用按分層區(qū)組隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床研究的方法，選取更年期綜合征肝腎陰虛證患者240例(按1:1比例分別進(jìn)入試驗(yàn)組和安慰劑對照組)進(jìn)行研究。
[0035]1.改良Kupperman評分分析
[0036](I)改良Kupperman評分變化值(PPS):對照組變化_9.47 ±6.98 (N = 110);試驗(yàn)組變化-18.78 ±7.54 (N = 111)，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組(P〈0.05)。
[0037](2)改良 Kupperman 評分變化值((FAS):對照組變化-9.13 ±7.02 (N = 120);試驗(yàn)組變化-18.47 ±7.64 (N = 117)，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組(Ρ〈0.05)。
[0038]2.改良Kupperman評分綜合分析(疾病療效)
[0039](I)疾病療效(PPS):對照組痊愈率1.8%，總顯效率為21.8%，總有效率43.6%(N=IlO);試驗(yàn)組痊愈率13.5%，總顯效率為63.1%，總有效率96.4% (N= 111)，痊愈率、總顯效率、總有效率試驗(yàn)組優(yōu)于對照組(Ρ〈0.05)。
[0040](2)疾病療效(FAS):對照組痊愈率1.7%，總顯效率為20.8%，總有效率42.5%(N =120);試驗(yàn)組痊愈率12.8%，總顯效率為59.8%，總有效率94.0% (N= 117)，痊愈率、總顯效率、總有效率試驗(yàn)組優(yōu)于對照組(Ρ〈0.05)。
[0041]3.中醫(yī)證候療效綜合分析
[0042](I)中醫(yī)證候療效(PPS):對照組痊愈率0.0%，總顯效率為8.2%，總有效率44.5% (N=IlO);試驗(yàn)組痊愈率13.5%，總顯效率為54.1 %，總有效率95.5% (N= 111),痊愈率、總顯效率、總有效率試驗(yàn)組優(yōu)于對照組(P〈0.05)。
[0043](2)中醫(yī)證候療效(FAS):對照組痊愈率0.0%，總顯效率為7.5%，總有效率42.5% (N =120);試驗(yàn)組痊愈率12.8%，總顯效率為52.1 %，總有效率94.0% (N= 117)，痊愈率、總顯效率、總有效率試驗(yàn)組優(yōu)于對照組(P〈0.05)。
[0044] 試驗(yàn)?zāi)康募坝^察指標(biāo)
[0045]1.以更年安片為陽性對照，評價(jià)本發(fā)明顆粒對更年期綜合征癥狀群的治療作用。
[0046]觀察指標(biāo):改良Kuppermann評分、疾病療效。
[0047]2.以更年安片為陽性對照，評價(jià)本發(fā)明顆粒對肝腎陰虛證候及相關(guān)癥狀的改善作用。
[0048]觀察指標(biāo):證候療效、單項(xiàng)癥狀療效。
[0049]3.觀察本發(fā)明顆粒臨床應(yīng)用的安全性。
[0050]觀察指標(biāo):一般體檢項(xiàng)目、婦科檢查、血尿便常規(guī)、心電圖和肝腎功能、乳腺彩超、婦科腹部彩色對照超、不良反應(yīng)發(fā)生率等。
[0051]隨機(jī)化設(shè)計(jì)
[0052]采用整體分層區(qū)組隨機(jī)化方法。按中心進(jìn)行分層，選取合適的段長。由第三方人員完成隨機(jī)化過程。借助SAS9.1.3統(tǒng)計(jì)軟件分析，給定種子數(shù)，產(chǎn)生480例受試者所接受處理(試驗(yàn)藥和安慰劑)的隨機(jī)安排，即列出流水號(hào)為001~480所對應(yīng)的治療分配(即整體隨機(jī)編碼表)。7個(gè)中心完成。見下表。
[0053]各試驗(yàn)中心病例分配
[0054]
【權(quán)利要求】
1.一種用于更年期綜合癥的藥物，其按照重量份包括: 10份-30份熟地黃、5份-10份柴胡、1份-10份龜甲膠、10份-20份關(guān)黃柏、10份-20份知母、1份-5份香附、10份-30份白芍、10份-20份益母草、2-3份桂枝、1份-10份澤蘭、10份-30份山茱萸、1份-5份紅花、25份-35份白茯苓、5份-10份沒藥、1份_5份當(dāng)歸、1份-5份續(xù)斷、1份-5份元胡、10份-20份菟絲子與10份-30份荊芥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于，其按照重量份包括: 25份熟地黃、10份柴胡、5份龜甲膠、10份關(guān)黃柏、15份知母、5份香附、10份白芍、20份益母草、3份桂枝、5份澤蘭、10份山茱萸、5份紅花、25份白茯苓、10份沒藥、2份當(dāng)歸、3份續(xù)斷、4份元胡、15份菟絲子與25份荊芥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所 述的藥物，其特征在于，其按照重量份還包括:25份-35份的人參、10份-15份的黨參、1份-10份的遠(yuǎn)志、10份-20份的棗仁、10份-15份的桂圓肉與10份-20份的川穹。
4.一種由權(quán)利要求1所述藥物制成的顆粒。
【文檔編號(hào)】A61P15/12GK103948778SQ201410166513
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年4月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月23日
【發(fā)明者】石學(xué)娟, 王洪珍, 李穎 申請人:通化萬通藥業(yè)股份有限公司