含氟的氘代二苯基脲的合成方法
【專利摘要】一種含氟的氘代二苯基脲化合物，尤其是4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)酰脲)-3-氟苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶甲酰胺，其制備方法以及在治療或預(yù)防癌癥以及相關(guān)的疾病中的用途。
【專利說明】含氟的氘代二苯基脲的合成方法
[0001]本申請是申請日為2011年3月17日、申請?zhí)枮?011800143885、發(fā)明名稱為“含氟的氘代二苯基脲的合成方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，更具體涉及一種含氟的氘代二苯基脲的合成及生產(chǎn)的方法和工藝。
【背景技術(shù)】
[0003]已知的ω - 二苯基脲衍生物是c-RAF激酶活性的化合物。例如在W02000/042012中公開了一類ω-羧基芳基取代的二苯基脲，及其在治療癌癥以及相關(guān)疾病中的用途。
[0004]ω - 二苯基脲化合物如索拉非尼(Sorafenib)最先被發(fā)現(xiàn)是c-RAF激酶的抑制劑，之后不斷的研究發(fā)現(xiàn)它還能抑制MEK和ERK信號傳導(dǎo)通路、血管內(nèi)皮生長因子-2(VEGFR-2)、血管內(nèi)皮生長因子-3(VEGFR-3)、以及血小板源生長因子- β (PDGFR-β )的酪氨酸激酶的活性(Curr Pharm Des2002;8:2255 - 2257)，因此它被稱之為多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用。
[0005]索拉非尼(Sorafenib),商品名Nexavar,是由拜耳公司和ONXY公司共同研制的一種新型的口服多激酶抑制劑，由于它在一項針對晚期腎癌的III期臨床研究中的卓越表現(xiàn)，2005年12月被FDA快速批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌，2006年11月在中國上市。然而，索拉非尼(Sorafenib)具有多種副作用,例如高血壓、體重減輕、皮疫等。
[0006]BAY73-4506是一種索拉非尼3_氟基的衍生物，也是作為多激酶的抑制劑靶向作用于腫瘤及其血管。尤其是，BAY73-4506是一種有效的Raf激酶、p38激酶、血小板生長因子受體O3DGFR)激酶以及血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)激酶2和3的抑制劑。對于這些特殊激酶的抑制已與預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥、炎癥性疾病、增生性疾病、血管生成性疾病包括癌癥密切相關(guān)(Dumas 等，專利 PCT Publication W02005009961A2, Hedbom S 等,Journal of Clinical Oncology, 25, (Suppl.18):Abs,3593)。該化合物目前正進(jìn)行腎細(xì)胞癌(ClinicalTrials.gov Web Site2008, May05)、實體瘤(JClin Oncol, 2008, 26(15, Suppl.):Abst2558)、肝癌(ClinicalTrials.gov Web Site2010, Mayl7)和轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(ClinicalTrials.gov Web Site2010, Mayl7)治療的臨床評價。BAY73-4506 正在進(jìn)行治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床前評價(Blood, 2008，112(11):Abst2766)。
[0007]然而，本領(lǐng)域仍需要開發(fā)對raf激酶有抑制活性、或更好藥效學(xué)性能的化合物及其制備工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的就是提供一類新型的具有raf激酶抑制活性和更好藥效學(xué)性能的化合物及其用途。
[0009]本發(fā)明的另一目的是提供氘代的ω-二苯基脲及其中間體的一系列合成方法，從而滿足藥物工業(yè)生產(chǎn)方面中的標(biāo)準(zhǔn)，并提高操作性和安全性。
[0010]在本發(fā)明的第一方面，提供了一種式V所示的中間體，
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種下式化合物的鹽和溶劑合物，
2.一種式BO所示的化合物，
3.一種制備式BO化合物的方法，其特征在于，包括步驟:
4.一種制備下式化合物及其鹽和溶劑合物的方法，
5.一種式BI化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟:
6.一種如權(quán)利要求1所述鹽以及溶劑合物的用途，其特征在于，所述化合物用于制備抑制磷酸激酶(如raf激酶)的 藥物組合物。
【文檔編號】A61P37/02GK103936669SQ201410059969
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2011年3月17日 優(yōu)先權(quán)日:2010年3月18日
【發(fā)明者】馮衛(wèi)東, 高小勇, 代曉俊 申請人:蘇州澤璟生物制藥有限公司