從栓塞劑送遞藥物的制作方法
【專利摘要】一種包含微球的栓塞組合物，所述微球由水不溶性、水溶漲性陰離子聚合物和陽離子喜樹堿化合物優(yōu)選伊立替康形成，所述陰離子聚合物具有的溶漲直徑超過100μm。微球優(yōu)選由與陰離子烯式不飽和陰離子共聚單體交聯(lián)的交聯(lián)聚乙烯醇，優(yōu)選烯式不飽和聚乙烯醇大分子單體形成。該組合物用于治療血管過多腫瘤例如結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。
【專利說明】從栓塞劑送遞藥物
[0001]本申請是申請日為2005年9月6日，申請?zhí)枮?00580037469.1，發(fā)明名稱為“從栓塞劑送遞藥物”的發(fā)明專利申請的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明的范圍是用于腫瘤化療栓塞的栓塞形成用微球的制備和用途，其中所述微球包含水不溶性聚合物和治療量的喜樹堿，優(yōu)選鹽酸伊立替康。
【背景技術(shù)】
[0003]喜樹堿(camptothecin,CPT)及其類似物是過去幾年里已被鑒定的新一類抗癌劑。喜樹堿依賴于PH會以兩種形式存在:pH低于5時(shí)的活性內(nèi)酯形式以及堿性pH或生理的中性PH時(shí)的無活性羧酸酯形式。喜樹堿的A環(huán)是下述結(jié)構(gòu)的核心部分中的左邊的環(huán)。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種微球在制備用于治療方法中的組合物的用途，所述微球含有在PH7時(shí)帶負(fù)電的、水不溶性、水溶漲性聚合物，以及與該聚合物以可釋放形式通過靜電結(jié)合的、帶正電的喜樹堿化合物，在所述治療方法中所述組合物被引入血管中，微球在血管中形成栓塞，栓塞中的顆粒在37°C于水中平衡時(shí)具有介于范圍在100至1500 μ m之間的尺寸，并且所述方法中，所述喜樹堿化合物從所述栓塞中釋放。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途,其中所述治療針對實(shí)體瘤。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的用途，其中所述喜樹堿化合物優(yōu)選具有通式1:
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中R為NR2R3,其中R2和R3以及所述氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中R為
6.根據(jù)權(quán)利要求3至5任一項(xiàng)的用途，其中RCOO在10位被取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求3至6任一項(xiàng)的用途，其中R1為乙基并且m為I。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述顆粒的大小范圍介于200至1200μ m之間。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述聚合物為交聯(lián)的聚乙烯醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述聚合物由聚乙烯醇大分子單體通過烯式基團(tuán)的自由基聚合形成，每個所述大分子單體具有多于一個的烯式不飽和側(cè)基團(tuán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中所述PVA大分子單體與烯式不飽和單體共聚。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中所述單體包括具有如下通式II的離子單體: Y1BQ1 II 其中Y1選自
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中Q1為羧酸酯、碳酸酯、磺酸酯、硫酸酯、硝酸酯、膦酸酯或磷酸酯基團(tuán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的用途，其中Y1為基團(tuán)CH2=CRkiCOA1-,其中Rki為H或甲基，優(yōu)選為甲基，并且其中A1優(yōu)選為NH，并且B為2至6個碳原子的鏈烷二基基團(tuán)。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所給藥組合物包括顯像劑，優(yōu)選不透射線劑。
16.一種包含微球的組合物，所述微球含有在pH7時(shí)帶負(fù)電、水不溶性、水溶漲性聚合物，以及與該聚合物以可釋放形式通過靜電結(jié)合的、帶正電的喜樹堿化合物，其中所述微球在室溫下于水中平衡時(shí)具有超過100 μ m的直徑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中所述喜樹堿組合物具有通式1:
18.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中R是NR2R3,其中R2和R3以及所述氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其中R是

20.根據(jù)權(quán)利要求17至19任一項(xiàng)的組合物，其中RCOO-在10位被取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求17至20任一項(xiàng)的組合物，其中R1是乙基并且m為I。
22.根據(jù)權(quán)利要求17至21任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚合物是交聯(lián)的聚乙烯醇。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，其中所述聚合物于37°C在水中平衡時(shí)大小為100至1500 μ m,更優(yōu)選地為200至1200 μ m。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中所述PVA大分子單體與烯式不飽和單體共聚。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的組合物，其中所述單體包括具有通式II的離子單體: Y1BQ1 II 其中Y1選自
26.根據(jù)權(quán)利要求25的組合物，其中Q1為羧酸酯、碳酸酯、磺酸酯、硫酸酯、硝酸酯、膦酸酯或磷酸酯基團(tuán)。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或26的組合物，其中Y1為基團(tuán)CH2=CRiqCOA-,其中Rltl為H或甲基，優(yōu)選為甲基，并且其中A1優(yōu)選為NH，并且B為2至6個碳原子的鏈烷二基基團(tuán)。
28.根據(jù)權(quán)利要求17至27任一項(xiàng)的組合物，所述組合物另外包含液體助懸劑，優(yōu)選可藥用液體，更優(yōu)選水性液體，最優(yōu)選水。
29.根據(jù)權(quán)利要求17至28任一項(xiàng)的組合物，所述組合物包含顯像劑，優(yōu)選不透射線的顯像劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求17至27任一項(xiàng)的組合物，所述組合物基本為干的顆粒形式，優(yōu)選經(jīng)冷凍干燥的形式。
【文檔編號】A61K47/32GK103860479SQ201410016386
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2005年9月6日 優(yōu)先權(quán)日:2004年9月7日
【發(fā)明者】A·L·劉易斯, P·W·斯拉特福德, M·V·岡薩雷斯－費(fèi)賈多, Y·唐 申請人:生物相容英國有限公司