包括多孔微粒的透皮裝置制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種包括能夠含有有效成分的多孔微粒的透皮裝置，所述有效成分特別地是尼古丁，并涉及所述透皮裝置作為藥物的用途，特別地用于戒煙。本發(fā)明進一步涉及一種包括填充有有效成分的多孔微粒的透皮裝置的制備方法。
【專利說明】包括多孔微粒的透皮裝置

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及多孔聚合物微粒及其與尼古丁在透皮遞藥系統(tǒng)中的結合使用的領域。 本發(fā)明進一步涉及含有所述多孔微粒的透皮裝置及其作為藥物的用途。

【背景技術】
[0002] 若干類的固體聚合物（聚酰胺、聚丙烯腈、聚丙烯酸、聚偏二氯乙烯、交聯(lián)的共聚 物、氯乙烯等）因其作為結構劑、結構改進劑、皮脂吸收劑和啞光劑的化妝類用途而為人所 知。在這些情況中的每一個中，重要的是配制化妝品以有利于應用，以使其具有特定的感官 性質(zhì)或使得有效成分能夠局部遞藥。
[0003] 在Advanced Polymer Systems Inc.的專利中所公開的技術使其可以通過聚合獲 得固體多孔粒子（或微粒）（例如US 5, 145, 675和US5, 156, 843)。
[0004] 根據(jù)Advanced Polymer Systems Inc.的這些專利的聚合物特別地由單體單元 組成，所述單體單元例如苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯 (1' 6thyl6neglycol dim6thacrylate)、4_乙烯基批陡、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸烯 丙酯、二醇二甲基丙烯酸酯（le glycol dim6thacrylate)。微粒形式的基于交聯(lián)的甲基丙 烯酸甲酯/乙二醇二甲基丙烯酸酯共聚物的特定聚合物以Microspong^的名稱銷售。
[0005] 這些多孔粒子具有在10和400μπι之間變化的單個尺寸并由此可以物理地 俘獲大量的有效成分，然后以實質(zhì)上受控的方式隨著時間將它們釋放。例如，典型的 25 μ mMicrosp〇ngex球可以具有高達250, 000個孔，造成近乎lml/g的總孔容積。更通常 地，此容量通過以產(chǎn)品的m2/g表示的比表面積測量表征。由于它們的尺寸，這些微粒不能越 過角質(zhì)層。這些活性劑通過簡單的擴散或通過已經(jīng)公開的若干刺激（機械摩擦、水合、pH、 溫度）而釋放。
[0006] 這種技術更特別地適用于局部用藥物產(chǎn)品（霜劑、凝膠、乳液、粉末、肥皂等）或美 容護理產(chǎn)品的配制。在這兩種情況下，Microsponge'產(chǎn)品改進皮膚的耐受性。例如，在醫(yī) 療皮膚-美容中，基于過氧化苯甲酰(NeoBenz?)、維甲酸（Retin - .A? Micro)、氟尿嘧啶 (Carac? 〇· 5% )或視黃醇和氫_ (EpiQuin? Micro)的若干產(chǎn)品以凝膠或霜劑的形式;銷 售。對于這些藥物的每一種，額外的優(yōu)點在于使有效成分在皮膚的表面或在表皮中的存在 最大化，同時減少其進入真皮。
[0007] 已經(jīng)報道了集結MiciOSp〇nge_ki技術的組合物，由此可提及US 5, 145, 675和EP 0306236,它們公開了如何將某些物質(zhì)例如防曬霜、防護劑、例如氟輕松醋酸酯或過氧化苯 甲酰的皮膚類固醇、抗刺激劑、例如米諾地爾或維生素的預防脫發(fā)產(chǎn)品，以延長并受控的方 式實質(zhì)上局部遞藥在皮膚上。所用的多孔載體是例如在W0 88/01164中公開的那些，亦即 苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物、或甲基丙烯酸甲酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯的共聚物、或 4-乙烯基吡啶和乙二醇二甲基丙烯酸酯的共聚物。通過在致孔試劑的存在下以懸浮體聚合 的第一步驟，隨后提取此致孔劑的步驟，然后最后摻入有效成分，來獲得這些微粒。
[0008] MiciOsponge'i技術沒有使用于透皮裝置的配制中。
[0009] 透皮遞藥系統(tǒng)，或透皮裝置，或貼劑，使用皮膚路徑以提供有效成分至血液系統(tǒng)的 直接給藥，而不經(jīng)過消化系統(tǒng)（如片劑或糖漿的情況）。
[0010] 透皮遞藥系統(tǒng)是用于醫(yī)療目的的可以將活性物質(zhì)通過皮膚給藥的粘合劑裝置。 [0011] 除了其具有的易用性以外，此系統(tǒng)具有許多優(yōu)點。
[0012] 首先，其消除了藥物通過胃液、肝代謝或腸道而被降解的風險。特別有利的是以貼 劑的形式提供肝臟趨于保留的分子。事實上，如果當使它們被口服給藥時它們被去除或儲 存，它們偏離了它們的治療目的并失去了任何效力。于此同時，貼劑消除了與攝入物質(zhì)相關 的消化紊亂的風險。最后，不同于造成血液系統(tǒng)中的濃度峰值的其他裝置，貼劑以連續(xù)幾個 小時的良好的規(guī)律性釋放在其中含有的活性物質(zhì)。因此，其可以維持相對恒定的體內(nèi)藥物 的濃度。
[0013] 由此最大程度地減少所討論藥物的副作用（例如消化刺激）、肝代謝（初次通過效 應）和腸道降解。目前，大量的貼劑可用于各種治療。在戒煙的情況下，尼古丁特別地使用 貼劑給藥。
[0014] 存在根據(jù)機理（在 Topical Drug Bioavailability，Bioequivalence and Penetration 中，V. P. Shah 和 Η· I. Maibach，由 Springer 出版，1993,第 53 頁）以及根據(jù)貼 劑設計分類的若干種尼古丁貼劑，有效成分通過所述機理釋放。在所列出的六類中，基于尼 古丁的貼劑是單獨的或組合的II類、IVa類和IVc類的那些。通過在粘合劑中直接摻合尼 古丁，在此特殊情況下，不同于例如包括貯藏區(qū)的II類貼劑，通過有效成分遍布其整個表 面的均勻分布，如本發(fā)明的IVa類貼劑具有這樣的優(yōu)點：具有薄厚度，并可以被切割成一定 尺寸。
[0015] 物質(zhì)的經(jīng)皮吸收符合非常精確的規(guī)則：利用貼劑以控制整個使用時間的劑量。該 現(xiàn)象對應于所考慮物質(zhì)從皮膚表面至第一毛細血管層的遷移。但是能夠穿透表皮的分子很 稀少。目前，已知僅有十數(shù)個可通過貼劑給藥。
[0016] 實際上，它們的物理化學特性必須使得皮膚不構成不可通過的障礙；其中尤其是， 它們的分子量必須小于500道爾頓，且它們的熔點必須低于100°C。此外，貼劑內(nèi)的候選物 質(zhì)當然必須使得皮膚耐受，從而避免任何變態(tài)反應。
[0017] 尼古丁的物理化學性質(zhì)對于經(jīng)皮膚給藥是有問題的；事實上，尼古丁堿是非常迅 速地穿透皮膚表面至第一毛細血管層的油狀物質(zhì)。此外，尼古丁是高度毒性物質(zhì)。因此，當 粘附貼劑時，其中含有的所有尼古丁必須不在僅僅幾分鐘內(nèi)進入身體：其在血液中的濃度 必須保持恒定在治療劑量12小時左右。為此，在貼劑中配制尼古丁，所述貼劑的組成調(diào)節(jié) 尼古丁的轉(zhuǎn)移。此外，根據(jù)與尼古丁相關的貼劑的組成，菲克擴散定律可以用于確定尼古丁 給藥速率，以微克每小時每平方厘米貼劑表示。由此非常精確地控制注射劑量及其連續(xù)數(shù) 小時的給藥的連貫性。通常，在對應于有效成分穿過表皮并達到循環(huán)的血液所需時間的潛 伏期之后，其濃度迅速地以指數(shù)增加直至達到對應于由貼劑確定的值的平衡狀態(tài)。維持此 濃度直至去除貼劑或活性物質(zhì)的儲備耗盡。
[0018] 另外，通過貼劑，如果患者顯示出不耐受，治療可以非常容易地停止。在尼古丁的 情況下，只要將其去除以停止藥物或者姑息物質(zhì)的遞藥就足夠了。貼劑的主要優(yōu)點在于其 易用性和有效成分隨著時間的經(jīng)調(diào)節(jié)的遞藥。
[0019] 由于難以控制尼古丁的釋放動力學，已經(jīng)公開了含有控制膜或固體微粒的若干裝 置?？梢蕴峒袄缭贓P 708627中的包含載體層和基體層的尼古丁貼劑，所述基體層由尼 古丁和聚合物的混合物組成，所述貼劑的特征在于平均尼古丁遞藥速率大于50 μ g/cm2/h。 專利EP708627的組合物的特征在于使用硅酮類的粘合劑和二氧化硅類的固體粒子。
[0020] 其它尼古丁貼劑組合物也是已知的，例如US 5, 725, 876,其公開了由粘土組成的 丙烯酸類的基體尼古丁貼劑，從而改進裝置的粘附。對于這兩個實例，公開的固體微粒不是 多孔聚合物，例如本發(fā)明的那些。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 申請人:尋求設計一種自粘合透皮裝置作為現(xiàn)有裝置的替代物。 申請人:尋求設計一 種透皮裝置，所述透皮裝置能夠控制尼古丁的釋放的同時保留"粘合劑中的藥物"型的基體 貼劑的屬性，例如薄厚度和減少的尺寸，以及比現(xiàn)有技術中已知的那些更簡單且更便宜的 制造方法。
[0022] 申請人:尋求解決現(xiàn)有的自粘合透皮裝置無法解決的若干數(shù)量的技術問題：
[0023] -獲得貼劑，所述貼劑的特征在于尼古丁在粘合劑基體中的均勻分布，這在一特定 情況下使得貼劑被切割成一定尺寸；
[0024] -控制由尼古丁的存在引起的增塑，這相當于維持粘合劑基體的粘附；
[0025] -由于更薄、更柔性而由此使用更舒服的貼劑，改進了舒適性。此外，關于待獲得的 透皮裝置，優(yōu)先遵守若干數(shù)量的限制：
[0026] -通過新型基體載體控制尼古丁的釋放（至最小，避免過快的釋放，過快的釋放與 副作用同義，特別是成癮，可能是心臟性的成癮或皮膚類的成癮）；
[0027] -在粘合和皮膚耐受方面具有良好的質(zhì)量；
[0028] -獲得貼劑，所述貼劑的老化并非因為產(chǎn)品的初始物理化學特性；
[0029]-選擇與尼古丁相容的組分；
[0030] -獲得透明的貼劑（使其可以觀察可能的刺激或局部敏化現(xiàn)象）。
[0031] 以出人意料和意想不到的方式， 申請人:顯示了在透皮遞藥系統(tǒng)中填充有尼古丁的 固體聚合物的多孔微粒的用途具有許多優(yōu)點，特別是在尼古丁的受控的釋放和有效成分在 粘合劑基體中的均勻分布方面。此外，以完全意想不到的方式使用這些微粒增加了貼劑的 粘附（特別是降低了泄露的風險，且減少了在去除貼劑后留在皮膚上的基體殘留物的量） 并降低了貼劑的粘合劑侵略性。
[0032] 作為目的，本發(fā)明還提供一種根據(jù)本發(fā)明的透皮裝置的制備方法。
[0033] 使用微孔固體聚合物，特別是由下述單體單元組成的那些，顯示了在粘合劑內(nèi)非 常好的分散性和與尼古丁更好的可容性（沒有有效成分的降解，沒有觀察到著色），所述單 體單元例如苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、4-乙烯基吡啶、 甲基丙烯酸月桂酯，甲基丙烯酸烯丙酯和/或二醇二甲基丙烯酸酯。
[0034] 此外，用于制造根據(jù)本發(fā)明的組合物的方法比某些現(xiàn)有的自粘合透皮裝置的制造 方法更簡單，所述現(xiàn)有的自粘合透皮裝置例如Nicotineir貼劑，特別是在Topical Drug Bioavailability, Bioequivalence and Penetration (V. P. Shah和Η· I. Maibach, Springer 出版，1993,第53頁）中所描述的，因為不像后者，根據(jù)本發(fā)明的尼古丁貼劑是單層貼劑，其 僅需要一次通過涂布/干燥系統(tǒng)。
[0035] 此外，本發(fā)明的目的區(qū)別于迄今為止現(xiàn)有的某些透皮尼古丁-釋放裝置。事實上， 后者不能被切割，并且，貼劑中的尼古丁的分布隨著時間變得不均勻。由于化膿，在一些現(xiàn) 有技術的貼劑上可能顯示出尼古丁從中間向外圍的減少和尼古丁的同心分布。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明的透皮貼劑在其整個基體部分含有均勻分布的尼古丁。此特性使得患 者更好地使用所述裝置，特別地不僅因為貼劑更薄，還因為所述貼劑可以被切割成一定尺 寸以降低吸收劑量而不改變其功能。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明的組合物的特性和優(yōu)點通過如下說明而變得明顯。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0038] 圖1和2 :顯示在根據(jù)本發(fā)明的組合物中存在微孔固體聚合物（Microspongeκ) 的效果的體外滲透動力學。
[0039] 根據(jù)所用的粘合劑的粘合劑單層組成和滲透結果。
[0040] 圖4 :顯示在根據(jù)本發(fā)明的組合物中存在固體微孔聚合物MicrospongeK'或 Polytrap?|的等價效果的體外滲透動力學。
[0041] 因此，本發(fā)明涉及一種自粘合透皮裝置，其特征在于其包括載體層和自粘合基體 層的結合以及可分離的保護薄膜，相對于所述自粘合基體層的總重量，所述自粘合基體層 包括：
[0042] a. 65至93重量％的至少一種自粘合聚合物，所述至少一種自粘合聚合物選自丙 烯酸類的聚合物或丙烯酸酯類的聚合物、硅酮類的聚合物、醋酸乙烯酯類的聚合物、天然膠 或合成膠，它們的共聚物和它們的混合物；
[0043] b. 2至15重量％的能夠含有有效成分的至少一種微孔固體聚合物，所述聚合物由 單體單元組成，所述單體單元選自包含苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯，乙二醇二甲 基丙烯酸酯、4-乙烯基吡啶、甲基丙烯酸月桂酯，甲基丙烯酸烯丙酯，二醇二甲基丙烯酸酯 以及它們的混合物的單體的組；以及
[0044] c. 5至20重量％的有效成分。
[0045] "結合"意指根據(jù)本發(fā)明的裝置的層相互直接接觸，并且一經(jīng)組裝，它們就形成一 個整體，其不能輕易地被分開，特別是在沒有人的意志和干預的情況下不能被分開。
[0046] 優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的貼劑為粘合劑單層類型的貼劑。
[0047] "根據(jù)本發(fā)明的載體層"意指在貼劑領域中通常使用的任何載體層。優(yōu)選地，載體 層為多層薄膜，其至少一層為聚酯層，其至少另一層為基于聚乙烯或基于醋酸乙烯酯-乙 烯的層，優(yōu)選地，載體層為透明的。
[0048] "可分離的保護薄膜"意指在使用裝置前能夠保護裝置的基體的所有可分離的保 護薄膜。在透皮裝置領域中通常使用的這些薄膜對本領域技術人員來說是公知的。優(yōu)選地， 此薄膜由硅化聚酯制得。
[0049] 根據(jù)本發(fā)明的基體層是自粘合的。"自粘合"意指基體層能夠?qū)⒏鶕?jù)本發(fā)明的裝置 以穩(wěn)定的方式粘結至載體，例如皮膚，而無需使用其他粘結手段。優(yōu)選地，"自粘合"意指基 體層使得裝置粘合至皮膚至少12小時，優(yōu)選約12至48小時，更優(yōu)選地約24小時。
[0050] 根據(jù)本發(fā)明的基體層包括65至93重量％，優(yōu)選在75和85重量％之間的至少一 種自粘合聚合物，所述至少一種自粘合聚合物選自丙烯酸類的聚合物或丙烯酸酯類的聚合 物、硅酮類的聚合物、醋酸乙烯酯類的聚合物、天然膠或合成膠，它們的共聚物和它們的混 合物；
[0051] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)"合成膠"特別地意指選自彈性體類的膠，例如苯乙烯、苯乙 烯-異戊二烯 -苯乙烯（SIS)、聚苯乙烯-丁二烯-苯乙烯（SBS)或苯乙烯-乙烯/ 丁烯-苯 乙烯（SEBS)。"天然膠"意指所有類型的天然膠，例如角叉菜膠或瓜爾膠。
[0052] 優(yōu)選地，基體層包括至少一種丙烯酸類或丙烯酸酯類的聚合物。
[0053] 根據(jù)本發(fā)明的丙烯酸類或丙烯酸酯類的聚合物優(yōu)選地由單體組成，所述單體選自 包含下述或由下述組成的組：醋酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、甲基 丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、叔辛基丙烯酰胺、丙烯酸2-羥基乙酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯 或它們的混合物，更優(yōu)選地選自包含下述或由下述組成的組：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸 2-乙基己酯、醋酸乙烯酯和它們的混合物。
[0054] 在一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的自粘合聚合物為丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物。
[0055] 根據(jù)本發(fā)明的基體層進一步包括相對于自粘合基體層的總重量的2至15重量％， 優(yōu)選5至12重量％的能夠含有有效成分的至少一種微孔固體聚合物。
[0056] 根據(jù)本發(fā)明的"能夠含有有效成分"意指微孔固體聚合物可以通過吸附載有有效 成分，有效成分由此與聚合物結合。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的微孔固體聚合物可以載有相對于 游離的微孔固體聚合物的重量的15重量％至大于400重量％，優(yōu)選大于50重量％,例如在 50和150重量％之間，甚至例如在約100重量％或約140重量％的有效成分。根據(jù)本發(fā)明 的微孔固體聚合物優(yōu)選通過混合而與有效成分的簡單接觸（吸附）來裝載。
[0057] 根據(jù)本發(fā)明的能夠含有有效成分的微孔固體聚合物優(yōu)選為聚合物類的或經(jīng)交聯(lián) 的共聚物類的固體多孔微粒（微孔固體聚合物）。
[0058] 優(yōu)選地，所述微孔固體聚合物由單體單元組成，所述單體單元選自包含下述或 由下述構成的單體的組：苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、 4-乙烯基吡啶、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸烯丙酯、二醇二甲基丙烯酸酯和它們的混合 物。
[0059] 優(yōu)選地，微孔固體聚合物由甲基丙烯酸甲酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯的單體單元 組成。一種這樣的聚合物可以特別地以Microsponge"商標商購獲得。替代地，微孔固體 聚合物由甲基丙烯酸月桂酯和二醇二甲基甲基丙烯酸酯的單體單元組成。一種這樣的聚合 物可以特別地以P〇lytrap K商標商購獲得。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的自粘合透皮裝置不含有除 了由甲基丙烯酸甲酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯的單體單元組成的微孔固體聚合物以及由 甲基丙烯酸月桂酯和二醇二甲基甲基丙烯酸酯（glycol dim6thylm6thacrylate)的單體單 元組成的微孔固體聚合物之外的微孔固體聚合物。
[0060] 優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的微孔固體聚合物以平均尺寸包含在1 μ m和100 μ m之間，優(yōu) 選地在5 μ m和50 μ m之間，更優(yōu)選地在15 μ m和30 μ m之間的微粒的形式提供。平均尺寸 可以特別地通過激光粒度分析儀類型的裝置測量，例如Malvern Mastersizer 2000,其特 別地在干燥系統(tǒng)下測量范圍從0. 2 μ m至2000 μ m的粒子。
[0061] 在本發(fā)明的一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的微孔固體聚合物具有包含在0.5和 3ml/g之間，優(yōu)選地在1和2ml/g之間的總孔隙容積。
[0062] 在另一實施方案中，所述微孔聚合物具有包含在0. 2和3ml/g之間，優(yōu)選地在0. 5 和1. 5ml/g之間，更優(yōu)選地在0. 7和1. 0ml/g之間的顆?？紫度莘e。
[0063] 總孔隙容積和顆?？紫度莘e可以特別地通過水銀孔隙率檢測計測量，例如 Autopore IV(粉體學）。這些孔隙率檢測計能夠特別地進行恒定壓力下的水銀的入侵，并 由此能夠確定微孔固體聚合物的總孔隙容積和顆?？紫度莘e。在低壓下（例如3. 45kPa至 186kPa)，所得的入侵量對應于被擠壓的粉末和總孔隙度（顆粒間的或顆粒的）。在高壓下 (例如186kPa至20. 7MPa)，觀察到的壓水銀值對應于顆?？紫抖?。
[0064] 根據(jù)本發(fā)明的有利的特征，有利地以微粒的形式提供的微孔固體聚合物在自粘合 聚合物物料中均勻地分布。根據(jù)本發(fā)明的另一特性，有效成分均勻地吸附在微孔固體聚合 物物料中。因此結果是在根據(jù)本發(fā)明的裝置的自粘合基體層內(nèi)的規(guī)則分布，以及由此得到 的有效成分的規(guī)則釋放。
[0065] 優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的裝置的特征在于自粘合基體層的基重包含在50和300g/m2 之間，優(yōu)選在100和200g/m2之間。
[0066] 根據(jù)本發(fā)明的"有效成分"意指可以通過本發(fā)明的裝置給藥的任何有效成分或 任何有效成分的混合物。在一個實施方案中有效成分可以為液體形式，優(yōu)選地為油狀液 體形式。例如，根據(jù)本發(fā)明的有效成分可以選自尼古丁，尼古丁促效劑特別例如伐倫克林 或野靛堿，硝化甘油，妥布特羅（le tolbuterol)，心得安（le propanolol)，布拉洛爾（le bupranolol)，激素，特別是例如包括睪丸酮、芬太尼、司來吉蘭或利多卡因的雌激素類。在 一實施方案中，有效成分選自尼古丁、司來吉蘭、硝化甘油、妥布特羅、心得安和布拉洛爾。 根據(jù)本發(fā)明的有效成分有利地為其釋放必須是減慢的或受控的有效成分，例如尼古丁或司 來吉蘭。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的有效成分是尼古丁，更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的裝置不包括除 了尼古丁之外的有效成分。
[0067] 有效成分可以以液體形式載入微孔固體聚合物中。有效成分，特別是尼古丁，優(yōu)選 以堿的形式或以其鹽溶液的形式，更優(yōu)選地以堿的形式裝載。裝載在粒子中的有效成分的 量特別地取決于由根據(jù)本發(fā)明的透皮裝置釋放的有效成分的所需量，并取決于所需的釋放 時間。例如，包含尼古丁的根據(jù)本發(fā)明的裝置可以包括在10和l〇〇mg之間的尼古丁，優(yōu)選 地在15和90mg之間的尼古丁，例如15、30、45或90mg的尼古丁。
[0068] 發(fā)明人注意到當微孔固體聚合物為如本發(fā)明中所限定的，優(yōu)選地，甲基丙烯酸甲 酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯共聚物，且粘合劑基體具有在50和300g/m2之間，優(yōu)選地在100 和200g/m2之間的基重，尼古丁的釋放被特別好地控制。
[0069] 由微孔固體聚合物釋放的尼古丁的速率特別地取決于聚合物的性質(zhì)和孔隙尺寸。 優(yōu)選地，對于包含在1和24小時之間的時間間隔，根據(jù)本發(fā)明的裝置使得來自基體層的尼 古丁以包含在5和100μ g/cm2/h之間的平均遞藥速率釋放，在一實施方案中以10μ g/cm2/ h和50 μ g/cm2/h之間的平均遞藥速率釋放。釋放速率可以通過本領域技術人員已知的任 何滲透技術測量，特別是通過滲透動力學，例如在玻璃（弗朗茨）小室的表面上排列的裸鼠 的腹部皮膚上，例如在實施例3中特別地描述的。
[0070] 根據(jù)本發(fā)明的基體層可以進一步包括其他賦形劑或組分，例如抗氧化劑。在一 實施方案中，自粘合基體層包括至少一種抗氧化劑，所述抗氧化劑特別選自丁基羥基甲苯 (BHT)、丁基羥基茴香醚（BHA)、棕櫚酸抗壞血酸酯，α-生育酚及其酯，檸檬酸，沒食子酸丙 酯和它們的混合物，優(yōu)選ΒΗΤ?？寡趸瘎﹦t優(yōu)選地以包含在相對于所述自粘合基體層的總重 量的0. 01和1重量％之間的比例存在于所述自粘合基體層中。
[0071] 在另一實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的自粘合透皮裝置的特征在于其由載體層和自粘 合基體層的結合和可分離的保護薄膜構成，所述自粘合基體層，相對于自粘合基體層的總 重量，由如下物質(zhì)構成：
[0072] a. 65至93重量％的至少一種自粘合聚合物，所述自粘合聚合物選自丙烯酸類的 聚合物、硅酮類的聚合物、醋酸乙烯酯類的聚合物、天然膠或合成膠、它們的共聚物和它們 的混合物；
[0073] b. 2至15重量％的能夠含有有效成分的至少一種微孔固體聚合物，所述聚合物由 單體單元組成，所述單體單元選自包含苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯，乙二醇二甲 基丙烯酸酯、4-乙烯基吡啶、甲基丙烯酸月桂酯，甲基丙烯酸烯丙酯，二醇二甲基丙烯酸酯 以及它們的混合物的單體的組；
[0074] c. 5至20重量％的尼古丁作為有效成分；
[0075] d.任選的0. 1至1 %的抗氧化劑；以及
[0076] 優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的貼劑為透明的。
[0077] "透明"意指通過貼劑能夠充分地觀察皮膚，從而迅速地識別任何可能的皮膚不耐 受。
[0078] 本發(fā)明進一步涉及根據(jù)本發(fā)明的透皮裝置的制備方法，其特征在于其包括或由如 下步驟構成：
[0079] a.將自粘合聚合物、微孔固體聚合物、有效成分和任選的氧化劑混合，直至獲得均 勻的混合物，所述有效成分優(yōu)選為尼古??；
[0080] b.將在步驟a.中獲得的均勻的混合物涂布在可分離的保護薄膜上；
[0081] c.逐漸干燥涂布的混合物；
[0082] d.將在步驟c.中獲得的產(chǎn)物層壓在載體層上；以及
[0083] e.任選地，將在步驟d.中獲得的產(chǎn)物以一種獲得所需尺寸的透皮裝置或貼劑的 方式進行切割。
[0084] 根據(jù)本發(fā)明的混合自粘合聚合物和微孔固體聚合物"直至根據(jù)本發(fā)明獲得均勻的 混合物"意指微孔固體聚合物必須均一地分布在自粘合聚合物中。此分布可以特別地通過 視覺觀察進行評估（沒有聚集體）。
[0085] 在步驟a前尼古丁可以或可以不與根據(jù)本發(fā)明的微孔載體混合。在一優(yōu)選的實施 方案中，尼古丁在步驟a.前不與微孔載體混合，因此，尼古丁、微孔載體和自粘合聚合物在 步驟a.中單獨地并相伴隨地接觸。
[0086] 優(yōu)選地，涂布步驟b在包含在30°C和50°C之間的溫度下進行。
[0087] "逐漸干燥"意指產(chǎn)生溫度梯度。優(yōu)選地，干燥逐漸地發(fā)生從而避免結皮。例如，溫 度梯度可以在30°C至80°C，優(yōu)選40至60°C的溫度范圍內(nèi)為5至20°C的梯度。
[0088] 在涂布和干燥后，在步驟c.中獲得的產(chǎn)物被層壓至根據(jù)本發(fā)明的載體層上。層壓 操作可以通過本領域技術人員公知的所有方法來進行。
[0089] 然后在根據(jù)本發(fā)明的方法的步驟d.中得到的經(jīng)涂布的載體層可以任選地被切割 成所需尺寸。例如，載體層可以被切割成5cm2和80cm2之間，例如10cm2、20cm 2、30cm2或60cm2 的透皮裝置或貼劑（或單元）。
[0090] 特別是當根據(jù)本發(fā)明的貼劑不含有抗氧化劑時，根據(jù)本發(fā)明的透皮裝置包裝在保 護（惰性）氣氛下的包裝內(nèi)，優(yōu)選在氮氣氣氛下。用于貼劑的惰性包裝的制備對于本領域 技術人員是公知的，并可以通過所有已知的方法進行。
[0091] 本發(fā)明進一步涉及用作藥物使用的根據(jù)本發(fā)明的自粘合透皮裝置。
[0092] 特別地，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的自粘合透皮裝置，優(yōu)選地涉及在尼古丁成癮的 治療中使用，特別是為了促進戒煙的含有尼古丁的根據(jù)本發(fā)明的透皮裝置。
[0093] 在另一實施方案中，本發(fā)明涉及自粘合透皮裝置，優(yōu)選地涉及在神經(jīng)退行性疾病 例如特別是帕金森病或阿爾茨海默氏病的治療中使用的含有尼古丁的根據(jù)本發(fā)明的透皮 裝直。
[0094] 本發(fā)明通過如下非限定其范圍的實施例進行說明。 實施例
[0095] 實施例1 :吸附載體的表征
[0096] 實例1Α :吸附容量測試（表1):
[0097] 進行用于測量各種微孔固體對尼古丁的吸附容量的對比測試。測試包括根據(jù)如下 程序確定能夠吸附在微孔載體上的尼古丁的最大量：
[0098] -取決于其密度稱量〇. 3和2. 0g之間的微孔載體，以具有相同的體積，
[0099] -通過稱出約0. lg來以反復多次的方式添加尼古丁，
[0100]-在每次添加尼古丁后使用藥刀將載體用尼古丁浸漬；然后注意混合物的外觀。 [0101] 由此確定最大吸附容量：其為在沒有觀察到尼古丁滲漏的情況下由微孔載體吸附 的尼古丁的量，以克/克載體表示。
[0102] 獲得如下結果：表1:
[0103]

【權利要求】
1. 一種自粘合透皮裝置，其特征在于其包括載體層和自粘合基體層的結合以及可分離 的保護薄膜，相對于所述自粘合基體層的總重量，所述自粘合基體層包括： a. 65至93重量％的至少一種自粘合聚合物，所述至少一種自粘合聚合物選自丙烯酸 類的聚合物或丙烯酸酯類的聚合物、硅酮類的聚合物、醋酸乙烯酯類的聚合物、天然膠或合 成膠，它們的共聚物和它們的混合物； b. 2至15重量％的能夠含有有效成分的至少一種微孔固體聚合物，所述聚合物由單體 單元組成，所述單體單元選自包含苯乙烯、二乙烯基苯、甲基丙烯酸甲酯，乙二醇二甲基丙 烯酸酯、4-乙烯基吡啶、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸烯丙酯、二醇二甲基丙烯酸酯以及 它們的混合物的單體的組；以及 c. 5至20重量％的有效成分。
2. 根據(jù)權利要求1所述的裝置，其特征在于所述有效成分為尼古丁。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的裝置，其特征在于所述自粘合聚合物是丙烯酸類或丙烯 酸酯類的自粘合聚合物，并由選自醋酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、 甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、叔辛基丙烯酰胺、丙烯酸2-羥基乙基酯、甲基丙烯酸縮水甘 油酯或它們的混合物的單體組成。
4. 根據(jù)權利要求3所述的裝置，其特征在于所述單體選自丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸 2-乙基己酯、醋酸乙烯酯或它們的混合物。
5. 根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的裝置，其特征在于所述微孔固體聚合物由乙二 醇二甲基丙烯酸酯的單體單元和甲基丙烯酸甲酯的單體單元組成。
6. 根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的裝置，其特征在于所述微孔固體聚合物以平均 尺寸包含在lym和ΙΟΟμπι之間，優(yōu)選在5μπι和50μπι之間，更優(yōu)選在15μπι和30μπι之 間的微粒的形式提供。
7. 根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的裝置，其特征在于所述微孔固體聚合物具有包 含在0. 5ml/g和3. 0ml/g之間，優(yōu)選在lml/g和2ml/g之間的總孔隙容積。
8. 根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的裝置，其特征在于所述微孔固體聚合物具有包 含在0. 2ml/g和3. 0ml/g之間，優(yōu)選在0. 5ml/g和1. 5ml/g之間的顆?？紫度莘e。
9. 根據(jù)權利要求1至8中任一項所述的裝置，其特征在于微孔固體聚合物在所述自粘 合聚合物物料內(nèi)均勻地分布。
10. 根據(jù)權利要求1至9中任一項所述的裝置，其特征在于所述有效成分均勻地吸附在 微孔固體聚合物物料中。
11. 根據(jù)權利要求1至10中任一項所述的裝置，其特征在于所述自粘合基體層的基重 包含在50和300g/m2之間，優(yōu)選在100和200g/m 2之間。
12. 根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的裝置，其特征在于所述自粘合基體層包括至 少一種抗氧化劑，所述抗氧化劑選自丁基羥基甲苯（BHT)、丁基羥基茴香醚（BHA)、棕櫚酸 抗壞血酸酯、α -生育酚及其酯、檸檬酸、沒食子酸丙酯和它們的混合物。
13. 根據(jù)權利要求12所述的裝置，其特征在于所述抗氧化劑相對于所述自粘合基體層 的總重量以包含在0. 01和1重量％之間的比例存在于所述自粘合基體層中。
14. 根據(jù)權利要求1至13中任一項所述的裝置，其特征在于所述微孔固體聚合物如權 利要求5中所限定的，且基重包含在100g/m 2和200g/m2之間。
15. 根據(jù)權利要求2至14中任一項所述的裝置，其特征在于在包含在1和24小時之 間的時間間隔中，來自基體層的平均尼古丁遞藥速率包含在10 μ g/cm2/h和50 μ g/cm2/h之 間。
16. -種制備根據(jù)權利要求2至15中任一項所述的透皮裝置的方法，其特征在于其包 括如下步驟： a. 將自粘合聚合物、微孔固體聚合物、尼古丁和任選的氧化劑混合，直至獲得均勻的混 合物； b. 將在步驟a.中獲得的均勻的混合物涂布在可分離的保護薄膜上； c. 逐漸干燥涂布的混合物； d. 將在步驟c.中獲得的產(chǎn)物層壓在載體層上；以及 e. 任選地，將在步驟d.中獲得的產(chǎn)物以一種獲得所需尺寸的透皮裝置或貼劑的方式 進行切割。
17. 根據(jù)權利要求1至15中任一項所述的裝置，其用作藥物。
18. 根據(jù)權利要求17所述的裝置，其在治療尼古丁成癮中使用。
19. 根據(jù)權利要求17所述的裝置，其在治療神經(jīng)退行性疾病中使用。
【文檔編號】A61K9/70GK104144685SQ201380011966
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年2月28日 優(yōu)先權日:2012年3月2日
【發(fā)明者】I·里貝羅多斯桑托斯, M·蘇爾納克 申請人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司