一種阿立哌唑口腔膜劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿立哌唑口腔膜劑及其制備方法，該膜劑主要由阿立哌唑1-30%、普魯蘭多糖30-80%和添加劑組成。該膜劑崩解快、溶出快，5分鐘時累積溶出度達85%以上，10分鐘內(nèi)完全溶出。該膜劑用于治療精神分裂癥，起效迅速，無需咀嚼也無需水送服，有助于改善精神類疾病患者的順應(yīng)性。
【專利說明】—種阿立哌唑口腔膜劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種阿立哌唑口腔膜劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]精神分裂癥(Schizophrenia)是以基本個性改變、思維、情感、行為的分裂,精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一種常見的重大精神障礙類疾病，至今病因仍未完全闡明。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)表明，在各種重性精神病的患病率中仍以精神分裂癥最高，影響全球7%。的成年人。
[0003]最早的抗精神病藥物例如氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜和舒必利等被稱為典型或第一代抗精神病藥物(FGA)。FGA是對D2受體具有高度親和力的藥物。這類藥物雖然對精神分裂癥有良好的療效，但患者因使用這類藥物產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)副作用出現(xiàn)的比例非常高，因而逐漸被第二代抗精神病藥物(SGA)所取代。
[0004]SGA作用機制不局限于對D2受體的阻斷，通常還具有較高的5-HT2受體阻斷作用，故稱為非典型抗精神病藥物。藥物以氯氮平、奧氮平和利培酮等為代表。臨床研究顯示，第二代抗精神病藥物療效佳，不良反應(yīng)少，且安全性和耐受性方面顯著優(yōu)于第一代抗精神病藥物。但長期使用可導致體重增加，脂質(zhì)和糖代謝異常趨勢增加，從而影響長期治療價值，血清催乳素升高、QT間期延長同樣也會嚴重影響患者生活質(zhì)量，造成患者對服藥依從性差，精神分裂癥的高復發(fā)率已經(jīng)成為世界衛(wèi)生組織關(guān)注的焦點。研究顯示，服用抗精神病藥物18個月的治療 中斷率高達74%，主要原因是療效不佳和耐受性問題。全國首次精神分裂癥門診患者依從性調(diào)查的結(jié)果也顯示，至少約3成精神分裂癥患者存在依從性問題。在患者、家屬群體中有30%的被訪者承認在治療過程中曾經(jīng)自行停藥、減藥或拒絕服藥；來自醫(yī)生組的調(diào)查數(shù)字則更為悲觀，醫(yī)生認為有4成的患者自行停藥、減藥或拒絕服藥，而且有四分之一的患者曾經(jīng)忘記服藥?？梢?，目前的抗精神分裂癥藥物仍然無法令人滿意，迫切需要不良反應(yīng)少的有效新藥以提聞患者的服藥依從性。
[0005]阿立哌唑是新型非典型抗精神病藥物，被譽為“多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑”，是繼第一代抗精神病藥(FGA)、第二代抗精神病藥(SGA)之后，對精神障礙治療的藥理作用機制具有革新性的新一代藥，又稱之為“第三代抗精神病藥(TGA)”。阿立哌唑具有起效快、安全性高及耐受性好等臨床特性，尤其是在EPS和靜坐不能、體重、代謝參數(shù)和催乳素水平等方面不良反應(yīng)傾向極低。美國FDA于2002年11月15日批準其用于精神分裂癥的治療。
[0006]口腔作為藥物傳遞部位的研究已經(jīng)有很長的歷史了。大約60%的藥物都經(jīng)口服途徑。固體制劑更受歡迎是因為服用方便。很多制劑以片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、液體制劑等形式服用。然而，一些病人，特別是兒童和老年人，吞咽和咀嚼比較困難，因害怕哽噎而不愿服用固體制劑，且對于有精神疾病或語言障礙的患者，也會頻頻發(fā)生不適宜治療和無效治療。為了解決這一問題，一些速釋藥物傳遞系統(tǒng)開始發(fā)展起來。
[0007]目前已有阿立哌唑口腔崩解片上市,規(guī)格為5mg和10mg，是一種快速崩解制劑，但其制備工藝復雜、輔料用量大，成本高；硬度低，需要特殊包裝，運輸存儲不便；口服后有沙礫感。依據(jù)2003年中國國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心審評四部刊發(fā)的“口腔崩解片的劑型特點和質(zhì)量控制研討會會議紀要”中口腔崩解片的崩解時限測定方法要求，應(yīng)滿足:介質(zhì)首選用水，用量應(yīng)小于2ml，溫度為37°C，采用靜態(tài)方法，口腔崩解片崩解時限為60秒。但是，口腔崩解片藥物需崩解和溶出，起效時間與液體制劑有較大差距，仍不能滿足臨床快速起效的特殊要求。
[0008]口腔膜劑(Oral films, OFs),又叫口腔分散膜劑(Orodispersible films)、口腔速溶膜劑(Oral fast dissolving films、Fast dissolving films、Oral dissolvablefilms、0rally dissolving strips)、膜劑(Films)等,作為一種新的口服藥物傳遞系統(tǒng),結(jié)合了片劑(劑量準確，自身給藥)和液體制劑(易于吞咽、起效快)的優(yōu)勢，溶出速度快，起效時間接近液體制劑，改善了藥物的效能。藥物在口腔中接觸少量唾液即可在30秒內(nèi)崩解、溶出，且無需咀嚼也無需水送服，無沙礫感，是一種新型快速釋藥制劑。將阿立哌唑制成口腔速溶膜，更有利于改善精神類疾病患者的順應(yīng)性和提高藥物效能。
[0009]US20120149713公開了一種阿立哌唑口腔膜劑，包含阿立哌唑、高分子成膜材料、增塑劑、填充劑、矯味劑和表面活性劑。公開的阿立哌唑口腔膜劑含I 5%-40%的阿立哌唑，5-30%成膜聚合物，0-5%表面活性劑，10-40%填充劑，5-50%增塑劑，0_5%矯味劑；溶劑選自至少一種異丙醇和水(1:3-1:1)。其制備方法為:將阿立哌唑和至少一種聚合物、填充劑、增塑劑和矯味劑加入適宜溶劑中，然后干燥混合物，以形成口腔膜。其中所述的阿立哌唑口腔膜劑在10分鐘時的累積溶出度達100%，選用的高分子成膜材料為纖維素衍生物HPMC，包含表面活性劑。表面活性劑有助于藥物溶出和膜劑崩解,但對人體有一定的毒副作用。
[0010]本發(fā)明人在研究阿立哌唑口腔膜劑的過程中，發(fā)現(xiàn)采用纖維素衍生物如HPMC為成膜材料，崩解快，但存在溶出慢的問題。因此，需要提供一種崩解和溶出均快的阿立哌唑口腔膜劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的目的在于提供一種阿立哌唑口腔膜劑，該膜劑外觀均勻完整，厚薄一致，色澤均勻，無明顯氣泡，化學和物理性質(zhì)穩(wěn)定、起效迅速。該膜劑接觸唾液時能在口腔中迅速崩解，溶出快，在不含有表面活性劑的情況下，5分鐘時累積溶出度達85%以上，10分鐘內(nèi)完全溶出。
[0012]為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，提供了如下實施方案。
[0013]在一實施方案中，本發(fā)明的阿立哌唑口腔膜劑，主要由阿立哌唑、成膜材料普魯蘭多糖(pullulan)和添加劑組成。
[0014]在上述實施方案中，本發(fā)明的阿立哌唑口腔膜劑，所述阿立哌唑的重量為膜劑重量的1-30% (w/w),優(yōu)選5%-30% (w/w)，普魯蘭多糖的重量為膜劑重量的30%-80% (w/w)，優(yōu)選 40-60% (w/w)。
[0015]在上述實施方案中，本發(fā)明的阿立哌唑口腔膜劑，所述的添加劑包含占膜劑重量百分比的增塑劑0-30% (w/w)、填充劑0-20% (w/w)和矯味劑0-20% (w/w)。
[0016]在上述實施方案中，本發(fā)明的阿立哌 唑口腔膜劑，所述增塑劑選自PEG 400、PEG600、甘油和丙二醇的一種或多種，優(yōu)選PEG 400 ;所述填充劑為微晶纖維素(MCC)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)或它們的混合物；所述矯味劑選自木糖醇、阿司帕坦、安賽蜜和牛奶香精中的一種或多種。
[0017]上述本發(fā)明的阿立哌唑口腔膜劑，所述膜是采用溶劑澆鑄法制備而得，所得膜劑的厚度為80-120 μ m，優(yōu)選90-110 μ m。
[0018]在一具體實施方案中，本發(fā)明的阿立哌唑口腔膜劑，包含阿立哌唑的5-30%(w/w)、普魯蘭多糖 40-60% (w/w)、增塑劑 0-30% (w/w)、填充劑 0-20% (w/w)、矯味劑 0-20% (w/w),均為占膜劑重量百分比。
[0019]在上述具體實施方案中，本發(fā)明的阿立哌唑口腔膜劑，所述增塑劑選自PEG 400、PEG 600、甘油和丙二醇的一種或多種，優(yōu)選PEG 400，所述填充劑為微晶纖維素(MCC)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)或它們的混合物，所述矯味劑選自木糖醇、阿司帕坦、安賽蜜和牛奶香精中的一種或多種。
[0020]在上述具體實施方案中，本發(fā)明的阿立哌唑口腔膜劑，所述膜是采用溶劑澆鑄法制備而得，所得膜劑的厚度為80-120 μ m，優(yōu)選90-110 μ m。
[0021]上述實施方案和具體實施方案中，本發(fā)明的阿立哌唑口腔膜劑，不含有表面活性劑。
[0022]本發(fā)明的目的還提供了一種制備阿立哌唑口腔膜劑的方法，該方法包括以下步驟:
(1)將藥用高分子成膜材料溶于適宜溶劑中形成均質(zhì)粘稠液；
(2)在攪拌下加入增塑劑；
(3)再將活性成分與其他添`加劑混合均勻后注入步驟(2)形成的粘稠液中，充分攪拌均
勻；
(4)繼續(xù)攪拌脫氣泡；
(5)將上述無氣泡阿立哌唑黏稠液均勻涂布于玻璃板上，在40-80°C下加熱干燥，冷卻、起膜，切割，即得阿立哌唑口腔膜劑。
[0023]上述本發(fā)明的制備方法，所述步驟(1)的溶劑選自純化水、乙醇、乙酸乙酯和叔丁醇的一種或多種，優(yōu)選純化水和乙醇的一種或兩者的混合物；在步驟(3)中，其它添加劑包含填充劑或矯味劑，在步驟(5)中，所述干燥溫度為50-60°C。
[0024]上述本發(fā)明的方法，所述增塑劑選自PEG 400,PEG 600、甘油和丙二醇的一種或多種，優(yōu)選PEG 400，所述填充劑為微晶纖維素(MCC)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)或它們的混合物，所述矯味劑選自木糖醇、阿司帕坦、安賽蜜和牛奶香精中的一種或多種。
[0025]有益效果，本發(fā)明的阿立哌唑口腔膜劑，克服了現(xiàn)有技術(shù)中采用HPMC作為成膜材料制備的阿立哌唑口腔膜劑溶出慢的問題，表現(xiàn)出外觀均勻完整，厚薄一致，色澤均勻，無明顯氣泡，化學和物理性質(zhì)穩(wěn)定，在不含有表面活性劑的條件下崩解快、溶出快，起效迅速等優(yōu)點。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0026]圖1為實施例1和對比實施例1的阿立哌唑口腔膜劑的體外溶出曲線。
[0027]圖2為實施例5和對比實施例2的阿立哌唑口腔膜劑的體外溶出曲線。
[0028]圖3為實施例6和對比實施例3的阿立哌唑口腔膜劑的體外溶出曲線。
[0029]圖4為實施例9和對比實施例4的阿立哌唑口腔膜劑的體外溶出曲線。[0030]圖5為實施例12和對比實施例5的阿立哌唑口腔膜劑的體外溶出曲線。
[0031]
【具體實施方式】
[0032]以下實施例用于進一步說明和理解本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的保護范圍。
[0033]實施例1
稱取600.3g (60%) Pullulan加入5L純化水中，攪拌以形成均質(zhì)粘稠液；在攪拌下加
入 121.9g (12%) PEG400 ;再稱取 51.1g (5%)阿立哌唑、99.8g (10%)L-HPC 50.3g (5%)
木糖醇、30.0g (3%)阿司帕坦、30.1g (3%)安賽蜜、20.2g (2%)牛奶香精，混合均勻后，加入
上述粘稠液中，攪拌以形成均勻的阿立哌唑混懸液，并繼續(xù)攪拌除去氣泡；最后將無氣泡阿
立哌唑混懸液澆鑄于模具上，在50-60°C下干燥，20min后取出，冷卻，起膜，切割成所需形
狀和大小，即得阿立哌唑口腔膜劑。崩解時間為25s。
【權(quán)利要求】
1.一種阿立哌唑口腔膜劑，主要由阿立哌唑、普魯蘭多糖和添加劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔膜劑，所述阿立哌唑的重量為膜劑重量的1_30%，優(yōu)選為5-30%ο
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔膜劑，所述普魯蘭多糖的重量為膜劑重量的30-80%，優(yōu)選為 40-60%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔膜劑，所述添加劑包含增塑劑0_30%、填充劑0-20%或矯味劑0-20%，均為占膜劑重量百分比。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口腔膜劑，所述增塑劑選自PEG400,PEG 600、甘油和丙二醇中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口腔膜劑，所述填充劑為纖維素衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的口腔膜劑，所述纖維素衍生物為微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素。
8.一種制備權(quán)利要求1-7任一的口腔膜劑的方法，包括以下步驟: (1)將普魯蘭多糖溶于適宜溶劑中形成均質(zhì)粘稠液； (2)在攪拌下加入增塑劑； (3)將阿立哌唑與其它添加劑混合均勻后加入到步驟(2)形成的粘稠液中，充分攪拌均勻； (4)繼續(xù)攪拌脫氣泡； (5)將無氣泡阿立哌唑黏稠液澆鑄于模具上，加熱干燥，冷卻、起膜，切割，即得阿立哌唑口腔膜劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，所述步驟(1)的溶劑選自純化水、乙醇、乙酸乙酯和叔丁醇的一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要 求9所述的方法，所述步驟(5)的干燥溫度為40-80°C，優(yōu)選50-60°C。
【文檔編號】A61K31/496GK103690516SQ201310675705
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月13日
【發(fā)明者】張濤, 張譽妮, 張雁翎, 王立, 鄧杰 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責任公司