非諾貝特在制備治療或預(yù)防流感病毒感染的藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了非諾貝特（Fenofibrate）在制備預(yù)防或治療流感病毒感染的藥物中的應(yīng)用。至今尚未見有關(guān)于非諾貝特抗流感病毒的報(bào)道。首先檢測非諾貝特對(duì)MDCK細(xì)胞的毒性，結(jié)果顯示非諾貝特在可溶解濃度范圍對(duì)細(xì)胞完全無毒性。選用完全無毒性濃度的非諾貝特進(jìn)行抗病毒實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示這種小分子化合物具有顯著的抗病毒活性，且抗病毒作用呈劑量依賴效應(yīng)。接著檢測了在流感病毒復(fù)制的不同時(shí)間段給予非諾貝特的抗病毒效果，結(jié)果顯示非諾貝特在流感病毒的早期階段給藥有效提示其作用機(jī)制主要影響病毒復(fù)制的早期階段，與已存的抗流感病毒藥物作用機(jī)制不同。因此，本發(fā)明披露的非諾貝特是一種新型抗流感病毒藥物，可以用于制備預(yù)防或治療流感病毒感染的藥物。
【專利說明】非諾貝特在制備治療或預(yù)防流感病毒感染的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更具體地，涉及非諾貝特在制備治療或預(yù)防流感病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]流感病毒屬于正粘病毒科(Orthomyxoviridae),流感病毒屬。根據(jù)病毒粒子核蛋白(NP)和基質(zhì)蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分為A、B、C三型，也稱甲、乙、丙三型。A型流感病毒全基因組由8條大小不等的單股負(fù)鏈RNA組成，分別以節(jié)段I至節(jié)段8命名。病毒基因組全長約13.6吐，編碼10種結(jié)構(gòu)蛋白(？82、？81、？4、撤、冊(cè)、嫩、皿1、M2、PB1-F2和NS2/NEP)和非結(jié)構(gòu)蛋白(NSl)。根據(jù)病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可進(jìn)一步分為17個(gè)H(H1-H17)和10個(gè)N(Nl-NlO)亞型。人流感病毒主要是H1、H2和H3亞型。而目前危害嚴(yán)重的高致病性禽流感多為H5、H7和H9亞型，其中以H5N1亞型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆發(fā)，僅在人和海豹中發(fā)現(xiàn)。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵襲嬰幼兒，一般不引起流感流行，可感染人類和豬。
[0003]流感病毒的整個(gè)生活周期需要在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)完成。感染的起始是病毒顆粒表面的刺突HA識(shí)別和結(jié)合宿主細(xì)胞表面含唾液酸的受體。唾液酸與次末端半乳糖的連接鍵，決定了病毒的宿主特異性，該連接鍵在禽類中為α (2-3),在人類中為α (2_6)。病毒吸附細(xì)胞后，細(xì)胞通過網(wǎng)格蛋白受體介導(dǎo)的胞飲作用攝入病毒。在細(xì)胞內(nèi)，網(wǎng)格蛋白分子解離，病毒與內(nèi)涵體融合形成吞噬體，使得病毒粒子周圍的PH值下降至5.0左右。在此pH條件下，病毒 HA蛋白的構(gòu)象發(fā)生變化，使位于輕鏈(HA2) N端的融合肽暴露，從而引起病毒囊膜與細(xì)胞膜融合。低PH環(huán)境也致使大量H+經(jīng)由M2離子通道進(jìn)入病毒粒子內(nèi)部，導(dǎo)致Ml蛋白與vRNPs的解離。兩者的共同結(jié)果致使病毒粒子的vRNPs釋放到被感染細(xì)胞的胞漿。vRNPs隨后轉(zhuǎn)到細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行基因組的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，復(fù)制時(shí)病毒首先以自身RNA為模板合成互補(bǔ)RNA (cRNA)，然后以cRNA為模板再合成vRNA。轉(zhuǎn)錄生成的mRNA由核內(nèi)轉(zhuǎn)移到胞漿，合成病毒的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。一部分合成蛋白如NP需要重新轉(zhuǎn)移到核內(nèi)與新生成的vRNA組裝成vRNP，vRNP出核后與其余的病毒蛋白開始裝配成子代病毒，新生成的子代病毒通過神經(jīng)氨酸酶(NA)水解細(xì)胞表面的糖蛋白，釋放N-乙酰神經(jīng)氨酸，促使病毒粒子從出芽位點(diǎn)釋放出來。病毒成熟的最后一步是HA在宿主蛋白酶的作用下裂解為HAl和HA2多肽，這樣的病毒粒子才具有感染性，從而開始新一輪病毒的復(fù)制。
[0004]流感病毒自20世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)以來已在全球范圍內(nèi)造成五次大流行，十年左右會(huì)產(chǎn)生一次暴發(fā)流行，在全球范圍內(nèi)造成了巨大的損失。流感流行每年可導(dǎo)致25萬~50萬例死亡，300萬~500萬重病例，全球約共有5~15%的人被感染。接種疫苗和使用抗病毒藥物是應(yīng)對(duì)流感大流行的重要手段，然而由于流感病毒抗原變異能力強(qiáng)，在大流行前基本上不可能大規(guī)模生產(chǎn)疫苗。目前，經(jīng)美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)正式上市的抗流感病毒藥物有兩類:(1)以金剛烷胺和金剛乙胺為代表的M2離子通道阻斷劑。此類藥只對(duì)甲型流感病毒有預(yù)防和治療作用，研究表明此類藥物具有神經(jīng)毒性等毒副作用，而且由于廣泛使用使得耐藥株普遍存在，所以CDC建議此類藥物不再用于預(yù)防流感病毒感染。(2 )神經(jīng)氨酸酶抑制劑，此類藥的代表是奧斯他韋和扎拉米韋。此類藥物對(duì)所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。但是近年來關(guān)于奧斯他韋的耐藥株確不斷有報(bào)道。因此，研究并開發(fā)新型抗流感病毒藥物有重要意義。
[0005]非諾貝特，中文別名普魯脂芬、力平脂、美利普特、苯酸降脂丙酯或苯酰降脂丙酯；英文名為Fenofibrate;分子量360.8，非諾貝特的結(jié)構(gòu)式如圖所示；屬于貝特類抗血脂藥物。非諾貝特在體內(nèi)經(jīng)酯酶的作用迅速代謝成非諾貝特酸(Fenofibrate acid),具有明顯的降低血清膽固醇，甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。具體作用機(jī)制為通過激活過氧化物增值物激活受體a (PPARa),進(jìn)而激活脂蛋白脂肪酶降低脫輔基蛋白CIII合成，從而加速脂類分解。PPARa同時(shí)能提高脫輔基蛋白Al和AII合成，從而減低低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)，升高高密度脂蛋白(HDL)。基礎(chǔ)研究顯示非諾貝特及其代謝產(chǎn)物非諾貝特酸具有抗瘧疾活性和抗日本腦炎病毒活性。但到目前為止，并沒有見到非諾貝特在抗流感病毒及治療流感病毒感染引起疾病的相關(guān)報(bào)道。非諾貝特的結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.非諾貝特在制備治療或預(yù)防流感病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的流感病毒為甲型流感病毒或乙型流感病毒。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述藥物是以非諾貝特或非諾貝特酸作為藥物活性成分，制成任何一種藥學(xué)上可接受的劑型。
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于:所述劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射液、緩釋制劑、 控釋制劑或納米制劑等。
【文檔編號(hào)】A61K31/216GK103705498SQ201310665672
【公開日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2013年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月11日
【發(fā)明者】陳緒林, 安利偉, 唐薇 申請(qǐng)人:武漢威立得生物醫(yī)藥有限公司