酰胺苯基-1,3,4-噁二唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種如式(I)所示的酰胺苯基-1，3，4-噁二唑類化合物。本發(fā)明還公開了以氨基物II與取代脂肪酸III縮合得到酰胺苯基-1，3，4-噁二唑類化合物的制備方法。本發(fā)明還公開了酰胺苯基-1，3，4-噁二唑類化合物I在制備治療II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明化合物為非AMP結(jié)構(gòu)類型，能減小副作用風(fēng)險(xiǎn)，既在分子水平上明顯抑制FBPase，又在細(xì)胞水平上顯著抑制葡萄糖生成，細(xì)胞活性更好，成藥性更佳。
【專利說明】酰胺苯基-1,3, 4-噁二唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及酰胺苯基-1，3,4-噁二唑類化合物及其制備方法 和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種慢性疾病，當(dāng)胰腺產(chǎn)生不了足夠的胰島素或者人體無法有效的利用 所產(chǎn)生的胰島素時(shí)發(fā)生。世界衛(wèi)生組織（WHO)估計(jì)，全世界目前約有2. 85億人患有糖尿病。 這一數(shù)字很可能到2030年將翻番一倍以上。世界各地的糖尿病患者中90%屬二型糖尿病， 二型糖尿?。ㄟ^去稱為非胰島素依賴或成人發(fā)病）是人體無法有效利用胰島素的結(jié)果。
[0003] 由于成因不同，糖尿病可分為四類，S卩：1型、II型、妊娠糖尿病及其他類型。其中 II型糖尿病患者占到90%以上。它以胰島素抵抗（即體內(nèi)組織對胰島素的敏感性降低） 為特征，同時(shí)也伴隨著胰島素的分泌不足。研究證實(shí)，造成II型糖尿病人血糖異常升高的 直接且主要的原因是內(nèi)源性葡萄糖生成量的增加。內(nèi)源性葡萄糖的生成有兩條途徑：一，糖 異生作用（GNG);二，糖原分解作用。其中，糖異生被進(jìn)一步證實(shí)是造成肝臟中葡萄糖過量 生成的主要元兇。通過糖異生，三碳底物在多步酶促反應(yīng)作用后轉(zhuǎn)化成葡萄糖（三碳底物 主要為丙酮酸和甘油，而乳酸、丙氨酸等底物通過生成丙酮酸參與到糖異生過程）。因而， 抑制糖異生過程成為抑制葡萄糖生成進(jìn)而控制血糖水平從而治療糖尿病的有效途徑。其 中果糖 _1，二憐酸酯酶（fructose-1，6-bisphosphatase，簡稱 FBPase)是 GNG 過程的限 速酶，參與所有三碳底物通過GNG生成葡萄糖過程，它催化1，6-二磷酸果糖脫去一分子磷 酸生成6-磷酸果糖，被認(rèn)為是抑制糖異生水平的理想分子祀標(biāo)（Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies2007,4,103)〇
[0004] Metabasis Therapeutics 公司和 Dachii Sankyo 公司研究 FBPase 的天然變構(gòu)抑 制劑AMP為先導(dǎo)，通過系統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)的方法成功得到了候選藥物MB07803等系列高活性 FBPase抑制劑已進(jìn)入臨床研究，但是因 AMP類似物存在和其它與AMP結(jié)合的酶（如：腺苷 激酶，腺苷酸激酶，AMP脫氨酶，糖原磷酸化酶和磷酸果糖激酶）作用的可能，給這類化合物 的研究帶了潛在的風(fēng)險(xiǎn)。
[0005] 近年來報(bào)道的不含磷酸基團(tuán)的非AMP類似物也表現(xiàn)出了對FBPase較好抑制活性 (J. Med. Chem. 2002, 45, 3865 ；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006,16,1811 ；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008,18,4708.)，且部分化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性能優(yōu)異，這類小分子的非AMP類物成 為了 FBPase研究的主流方向。但報(bào)道的化合物種類有限，且因活性及生物利用度不佳等問 題尚無藥物進(jìn)入臨床研究。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的之一是克服現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提出了一種新的酰胺苯基_1，3， 4-噁二唑類化合物，所述化合物如下式（I)所示：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種酰胺苯基-1，3,4-噁二唑類化合物，其特征在于，所述化合物如下式（I)所示：
式⑴中，
R1 為 Me、Et、i_Pr、t_Bu、i_Bu、NMe2、NEt2、OMp-即十成。Pr · R2 為-0H、-NMe2、-NEt2、-C00H、-C00Me、-C00Et 其中， X = CH2、0、-CHOH、-NMe、-NCOMe、-NCOOMe、-NCOEt、-NCOOEt、-NCH2C00Me 或-NCH2C00Et ; n = 3 ?7〇
2. -種酰胺苯基-1，3,4-噁二唑類化合物的制備方法，其特征在于，式（II)所示的氨 基物與式（ΠΙ)所示的取代脂肪酸在縮合劑的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成如式（I)所示的 酰胺苯基-1，3,4-噁二唑類化合物；其反應(yīng)過程為 ：
其中，R1 為 Me、Et、i_Pr、t_Bu、i_Bu、NMe2、NEt2、OMe、OEt 或 OPr ; R2 為-0H、-NMe2、-NEt2、-C00H、-C00Me、-C00Et
.其中， X = CH2、0、-CH0H、-NMe、-NCOMe、-NCOOMe、-NCOEt、-NCOOEt、-NCH2C00Me 或-NCH2C00Et ; n = 3 ?7。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基 丙基）碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基-苯并-三氮唑；所述縮合劑的加入量為所述取代脂肪酸 的摩爾量的1. 3?2倍。
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述縮合劑1-乙基-(3-二甲基氨基丙 基）碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基-苯并-三氮唑按1 : 1摩爾配置。
5. 如式（I)所示的酰胺苯基-1，3,4-噁二唑類化合物在制備治療II型糖尿病藥物中 的應(yīng)用。
6. 如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述酰胺苯基-1，3,4-噁二唑類化合物作為 果糖-1，6-二磷酸酯酶抑制劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/496GK104098526SQ201310113916
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2013年4月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月2日
【發(fā)明者】湯杰, 楊玲玲, 李佳, 何海兵, 李靜雅, 楊帆, 高立信, 阿卜杜拉·玉蘇普, 何亞慧 申請人:華東師范大學(xué), 中國科學(xué)院上海藥物研究所