用于改善執(zhí)行功能的方法【專利摘要】本發(fā)明涉及用于改善有需要的受試者尤其是阿爾茨海默癥或癡呆患者的執(zhí)行功能的用途的組合物，所述組合物包含：i)一種或多種尿苷和胞苷，或其鹽、磷酸酯、?；苌锘蝓ィ缓蚷i)包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它們的酯中至少一種的脂質(zhì)級(jí)分?！緦＠f明】用于改善執(zhí)行功能的方法【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)療營(yíng)養(yǎng)物領(lǐng)域，更具體地涉及一種用于在特別是阿爾茨海默癥患者或癡呆患者中改善執(zhí)行功能(如信息處理速度、認(rèn)知和思維靈活性、注意力、查讀(scanning)以及認(rèn)知定勢(shì)轉(zhuǎn)換(cognitivesetshifting))的組合物?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]在過去的十年中，尿苷、膽堿和ω-3脂肪酸例如DHA作為治療認(rèn)知功能障礙和與年齡相關(guān)的記憶缺陷(AAMI)的活性組分已經(jīng)引起了關(guān)注，參見例如W02007/089703(MassachusettsInstituteofTechnology)和W02009/002165(Ν.V.Nutricia)0這些化合物是膜磷脂合成的限速前體。根據(jù)上述應(yīng)用，現(xiàn)認(rèn)為通過改善膜磷脂合成可改善認(rèn)知或記憶功能。與年齡相關(guān)的記憶缺陷的臨床階段在圖1中概括性地示出。[0003]盡管W02009/002164(N.V.Nutricia)同樣教導(dǎo)了在所謂前驅(qū)癥狀階段中針對(duì)癡呆的早期發(fā)作。在該申請(qǐng)中研究了在新皮質(zhì)中的神經(jīng)退化。然而，記憶缺陷(例如與AD相關(guān)的記憶缺陷)具有許多其他嚴(yán)重的后果，例如生活質(zhì)量下降、進(jìn)行日常的生活活動(dòng)有困難、行為問題、潛在地導(dǎo)致住院治療(hospitalization或institutionalization)。然而，W)，64關(guān)注的是記憶功能。[0004]W02009/002163(N.V.Nutricia)涉及患有AD的人在進(jìn)行日常生活活動(dòng)中遇到的困難。它關(guān)注的是操作性活動(dòng)和執(zhí)行性腦功能，即，AD患者的日常生活的工具性活動(dòng)和/或基本活動(dòng)。其中所使用的工具是一項(xiàng)問卷，其涉及具有23項(xiàng)的調(diào)查問卷。沒有報(bào)道任何用于執(zhí)行功能的測(cè)驗(yàn)。[0005]在隊(duì)患有輕度阿爾茨海默癥的人的臨床試驗(yàn)中，研究了含有特定營(yíng)養(yǎng)素DHA/EPA、UMP、膽堿、磷脂、維生素B、維生素C和維生素E以及硒的結(jié)合物的醫(yī)用營(yíng)養(yǎng)物的效應(yīng)。共同主要結(jié)果量度是修訂的韋氏記憶量表(WMS-r)的延遲言語記憶測(cè)驗(yàn)，該測(cè)驗(yàn)被視為是情景記憶的敏感量度；情感記憶在AD的早期階段受損；和13項(xiàng)改進(jìn)的阿爾茨海默癥評(píng)估量表-認(rèn)知分量表(ADAS-cog)ο結(jié)果記載在Scheltensetal.,“EfficacyofamedicalfoodinmildAlzheimer’sdisease:Arandomizedcontrolledtrial，，Alzheimer‘s&Dementia6(2010),1-10中。注意到在延遲言語記憶任務(wù)中有顯著的改善。類似地，W02009/002166(N.V.Nutricia)描述了一種用于改善MMSE為24-26的受試者的延遲記憶功能的組合物,所述組合物包含(a)尿苷或尿苷磷酸；和(b)DHA和/或EPA，所述MMSE是基于對(duì)未經(jīng)藥物治療、非常輕度的AD受試者的(延遲)言語記憶任務(wù)(源自修訂的韋氏記憶量表)。雖然在評(píng)估(尤其是)對(duì)中度AD(MMSE低于20)患者進(jìn)行的研究中的趨勢(shì)的過程中，ADAS-cog是強(qiáng)有力的且有權(quán)威性的工具，但是存在其他的測(cè)驗(yàn)，例如可利用的集中于評(píng)估執(zhí)行功能(例如計(jì)劃、策略和工作記憶)的神經(jīng)心理成套測(cè)驗(yàn)(NTB)，所述神經(jīng)心理成套測(cè)驗(yàn)可能在輕度AD中更敏感。在ADAS-cog測(cè)驗(yàn)中，對(duì)這些執(zhí)行功能的影響是相對(duì)未得到重視的。[0006]W02011/011721(AmazentisSA)公開了在神經(jīng)退行性疾病中用于保護(hù)腦健康的組合物和方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過在由瑞氏聽覺和言語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)(ReyAuditoryandVerbalLearningTest)(RAVLT)進(jìn)行評(píng)估時(shí)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的量來以足以增強(qiáng)患者的長(zhǎng)期記憶的量提供組合物。[0007]在本領(lǐng)域中，需要為那些患有會(huì)導(dǎo)致執(zhí)行功能降低的疾病的人以及那些處于患有這些疾病風(fēng)險(xiǎn)的人改善執(zhí)行功能?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0008]本發(fā)明人已經(jīng)觀察到在給予包含⑴一種或多種尿苷和胞苷或其鹽、磷酸酯、酰基衍生物或酯以及(ii)包含二十二碳六烯酸(22:6;DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它們的酯中的至少一種的脂質(zhì)級(jí)分的產(chǎn)品后，執(zhí)行功能(如信息處理的速度、認(rèn)知和思維靈活性、注意力、查讀和認(rèn)知定勢(shì)轉(zhuǎn)換)可以得到改善，尤其是在阿爾茲海默癥患者或癡呆患者中。[0009]這個(gè)結(jié)論是包括許多神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)的臨床試驗(yàn)的結(jié)果。神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)是專門設(shè)計(jì)的任務(wù)，所述任務(wù)用于測(cè)量已知與特定腦結(jié)構(gòu)或通路有關(guān)的心理功能。測(cè)驗(yàn)被用于腦功能方面的研究中并在臨床環(huán)境中被用于診斷障礙。它們通常包括在正式環(huán)境中明確規(guī)定程序的系統(tǒng)性管理，并且它們連同個(gè)人因素、人際因素和語境因素一起形成進(jìn)行心理神經(jīng)評(píng)估過程中的核心組件(來源:http://en.wikipedia.0rg/wiki/europsychologicaltest)。[0010]尤其讓人驚訝的是，本發(fā)明的臨床試驗(yàn)觀察結(jié)果顯示，不僅患者組的執(zhí)行功能的下降速度有所下降，而且事實(shí)上還得到一定的改善。結(jié)果繪制在圖2中。從可商購(gòu)的用于執(zhí)行功能的測(cè)驗(yàn)中，本文示出的執(zhí)行功能方面的結(jié)果是用所謂的連線測(cè)驗(yàn)(TrailMakingTest)(縮寫‘TMT’)的測(cè)驗(yàn)獲得的，所述連線測(cè)驗(yàn)是更大神經(jīng)生理成套測(cè)驗(yàn)的一部分。更多的細(xì)節(jié)在下文中提供。【專利附圖】【附圖說明】[0011]圖1示出了阿爾茨海默癥中認(rèn)知衰退的不同階段。來源:Sperlingetal2011；[0012]圖2示出7TMTB測(cè)驗(yàn)的結(jié)果(P=0.023；Mann-ffhitney測(cè)驗(yàn))。Y軸是與t=O周進(jìn)行的測(cè)驗(yàn)相比完成整個(gè)測(cè)驗(yàn)所需的時(shí)間上的變化(以秒計(jì))。負(fù)值的改變意味著測(cè)驗(yàn)進(jìn)行的比t=O周時(shí)快。[0013]優(yōu)選實(shí)施方案列表[0014]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合物用于制備用于改善有需要的受試者的執(zhí)行功能的產(chǎn)品的用途，其中所述組合物包含:[0015]i)一種或多種尿苷和胞苷，或其鹽、磷酸酯、酰基衍生物或酯；和[0016]ii)包含二十二碳六烯酸(22:6;DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它們的酯中的至少一種的脂質(zhì)級(jí)分。[0017]在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合物用于制備用于治療有需要的受試者的產(chǎn)品的用途，其中所述組合物包含:[0018]i)一種或多種尿苷和胞苷，或其鹽、磷酸酯、?；苌锘蝓?；和[0019]ii)包含二十二碳六烯酸(22:6;DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它們酯中的至少一種的脂質(zhì)級(jí)分，[0020]并且其中使所述受試者進(jìn)行執(zhí)行功能測(cè)驗(yàn)。[0021]在上述的實(shí)施方案中，用于執(zhí)行功能的測(cè)驗(yàn)優(yōu)選地包含連線測(cè)驗(yàn)[TMT]，優(yōu)選DKEFSTMT。[0022]在上述實(shí)施方案中，執(zhí)行功能優(yōu)選地包括信息處理速度、認(rèn)知和思維靈活性、注意力、查讀和/或認(rèn)知定勢(shì)轉(zhuǎn)換。[0023]在上述實(shí)施方案中，所述受試者優(yōu)選地患有記憶或認(rèn)知障礙、記憶力下降或認(rèn)知功能障礙，例如與年齡相關(guān)的記憶缺陷(AAMI)、阿爾茨海默癥、多發(fā)性硬化(multiplesclerosis)、血管性癡呆(vasculardementia)、額顳癡呆(frontotemporaldementia)、詞義性癡呆(semanticdementia)或路易體癡呆(dementiawithLewybodies),和/或精神和發(fā)育障礙，包括強(qiáng)迫性精神障礙(obsessive-compulsivedisorder)、圖雷特氏綜合征(Tourettejssyndrome)、抑郁癥、精神分裂癥、注意力缺陷/多動(dòng)癥,和孤獨(dú)癥(阿斯伯格癥)。[0024]在上述實(shí)施方案中，所述受試者優(yōu)選地患有阿爾茨海默癥或癡呆綜合癥(dementiasyndrome),包括輕度的或有前驅(qū)癥狀的AD或癡呆。[0025]在上述實(shí)施方案中，所述受試者的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)優(yōu)選地為20-30，優(yōu)選20-26，更優(yōu)選24-26。[0026]在上述實(shí)施方案中，所述組合物優(yōu)選地包含膽堿，或其鹽或酯，優(yōu)選地200-600mg膽堿/每日劑量或100mL組合物。[0027]在上述實(shí)施方案中，所述組合物優(yōu)選地包含選自維生素B6、維生素B12和維生素B9的B族維生素中的至少一種，優(yōu)選至少兩種，最優(yōu)選所有的B族維生素。[0028]在上述實(shí)施方案中，所述組合物優(yōu)選地包含，每日劑量或優(yōu)選每100mL組合物，至少500mg的DHA、優(yōu)選至少600mg的DHA和至少50mg的尿苷、優(yōu)選至少IOOmg的尿苷。[0029]在上述實(shí)施方案中,所述組合物優(yōu)選地包含,每日劑量或優(yōu)選每100mL組合物:[0030]50-1OOOmg磷脂，[0031]0.5_3mg維生素B6，[0032]50-500μg葉酸，[0033]1-30μg維生素B12。[0034]在上述實(shí)施方案中,所述組合物優(yōu)選地包含,每日劑量或優(yōu)選每100mL組合物:[0035]100-500mg,優(yōu)選200_400mgEPA,[0036]1000-1500mg,優(yōu)選1100_1300mgDHA,[0037]50-600mg,優(yōu)選60_200mg磷脂，[0038]200-600mg,優(yōu)選300_500mg膽堿，[0039]400-800mg,優(yōu)選500_700mgUMP(尿苷一磷酸)，[0040]20-60mg,優(yōu)選30_50mg維生素E(a-TE)，[0041]60-1OOmg,優(yōu)選70_90mg維生素C,[0042]40-80μg,優(yōu)選50-70μg硒，[0043]1-5yg，優(yōu)選2-4yg維生素B12，[0044]0.5-3mg,優(yōu)選0.5_2mg維生素B6,和[0045]200-600μg,優(yōu)選300-500μg葉酸?！揪唧w實(shí)施方式】[0046]—方面，本發(fā)明涉及組合物用于改善有需要的受試者的執(zhí)行功能(用于制備用于改善有需要的受試者的執(zhí)行功能的產(chǎn)品)的用途，其中所述組合物包含:[0047]i)一種或多種尿苷和胞苷，或其鹽、磷酸酯、?；苌锘蝓?；和[0048]ii)包含二十二碳六烯酸(22:6;DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它們的酯中的至少一種的脂質(zhì)級(jí)分。[0049]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物還包含iii)膽堿或其鹽或酯。[0050]在另一方面，本發(fā)明涉及包含如上所定義的(i)-(ii)和任選的(iii)的組合物在制備用于治療有需要的受試者的產(chǎn)品中的用途，并使所述受試者進(jìn)行執(zhí)行功能的測(cè)驗(yàn)。優(yōu)選地，至少每日將所述組合物給予所述受試者。所述方法優(yōu)選地包括在治療期間用執(zhí)行功能的測(cè)驗(yàn)來監(jiān)測(cè)所述受試者。[0051]本發(fā)明的方法或用途包括如下文所進(jìn)一步概述的給予有需要的受試者包含上述成分的組合物。預(yù)防方面包括降低患上所述障礙的風(fēng)險(xiǎn)。[0052]所述治療優(yōu)選地包括每日給予所述產(chǎn)品，優(yōu)選持續(xù)至少12周。優(yōu)選給予(每日)所述產(chǎn)品持續(xù)至少13周，更優(yōu)選至少14、15、16、17、18、19、20、21、22、23周，最優(yōu)選持續(xù)至少24周。“改善”意欲是指與患有相同疾病卻沒有給予本發(fā)明組合物的受試者的對(duì)照組相比，執(zhí)行功能(例如信息處理以及思維和認(rèn)知的靈活性)提高。[0053]執(zhí)行功能[0054]術(shù)語“執(zhí)行功能”描述了一組控制并調(diào)節(jié)其他能力和行為的認(rèn)知能力。執(zhí)行功能是影響更多基本能力(如注意力、記憶力和運(yùn)動(dòng)技能)的高級(jí)能力。執(zhí)行功能對(duì)于目的導(dǎo)向的行為而言是必需的，并且執(zhí)行功能包括開始和停止行動(dòng)的能力，按照需要監(jiān)控和改變行為的能力，以及當(dāng)面對(duì)新的任務(wù)和情況時(shí)計(jì)劃未來行為的能力。執(zhí)行功能使得我們可以預(yù)期結(jié)果并適應(yīng)不斷變化的情況。形成概念的能力和抽象思考的能力常常被認(rèn)為是執(zhí)行功能的組成部分。[0055]對(duì)于在現(xiàn)實(shí)生活環(huán)境中能夠成功適應(yīng)并表現(xiàn)來說，執(zhí)行功能是重要的。執(zhí)行功能使得人們能夠開始和完成任務(wù)，并且使得人們能夠在面對(duì)挑戰(zhàn)時(shí)不屈不饒。因?yàn)榄h(huán)境可以是不可預(yù)測(cè)的，執(zhí)行功能對(duì)于人類在罕見事件發(fā)生并干擾正常生活秩序時(shí)認(rèn)識(shí)到意外情況的重要性以及快速制定替代方案的能力是極其重要的。以這種方式，執(zhí)行功能促成了在工作和學(xué)校中的成功并使得人們能夠管理日常生活的壓力。執(zhí)行功能還使得人們能夠約束不恰當(dāng)?shù)男袨?。?zhí)行功能差的人常常會(huì)有與他人打交道方面的問題，因?yàn)樗麄兛赡苷f出或做出對(duì)其他人而言稀奇古怪的或是冒犯其他人的事情。大多數(shù)人經(jīng)歷過想要做出或說出一些可能讓自己陷入麻煩中的事情的沖動(dòng)，例如對(duì)陌生人作出明顯帶有色情味的言論，對(duì)某人的外表作出負(fù)面的評(píng)論，或侮辱權(quán)威人物如老板或警官；但是大多數(shù)人可以毫無問題地抑制這些沖動(dòng)。然而，當(dāng)執(zhí)行功能受損時(shí)，這些沖動(dòng)可能不會(huì)被抑制。因此，執(zhí)行功能是適應(yīng)社會(huì)的能力的重要組成部分。[0056]術(shù)語“執(zhí)行功能”在本發(fā)明的上下文中具體包含信息處理的速度、認(rèn)知和思維靈活性、注意力、查讀和/或認(rèn)知定勢(shì)轉(zhuǎn)換。執(zhí)行功能優(yōu)選地由信息處理的速度、認(rèn)知和思維靈活性、注意力、查讀和/或認(rèn)知定勢(shì)轉(zhuǎn)換組成。本發(fā)明特別關(guān)注信息處理速度以及認(rèn)知和思維靈活性的改善，最優(yōu)選地，執(zhí)行功能在本發(fā)明的上下文中由信息處理的速度組成。[0057]許多可商購(gòu)的用于測(cè)定其他能力的測(cè)驗(yàn)，尤其是著眼于這些能力的更復(fù)雜的方面的那些，可用于評(píng)估執(zhí)行功能。例如，有執(zhí)行功能缺陷的人可能在基本注意力的測(cè)驗(yàn)(例如簡(jiǎn)單地要求個(gè)體看著計(jì)算機(jī)屏幕并在特定形狀出現(xiàn)時(shí)做出反應(yīng)的那些)中表現(xiàn)良好，但是這種人面對(duì)要求分散或轉(zhuǎn)移注意力的任務(wù)(例如根據(jù)所呈現(xiàn)的刺激給出不同的反應(yīng))時(shí)會(huì)遇到問題。要求人們?cè)谝欢〞r(shí)間內(nèi)說出大量詞語的語言流暢性測(cè)驗(yàn)也可以揭示出與執(zhí)行功能有關(guān)的問題。一個(gè)常用的測(cè)試要求個(gè)體在一分鐘內(nèi)說出盡可能多的動(dòng)物名稱或者說出盡可能多的以某個(gè)特定字母開頭的單詞。有執(zhí)行功能缺陷的人可能發(fā)現(xiàn)說出動(dòng)物名稱的任務(wù)簡(jiǎn)單，但是說出以特定字母開頭的單詞卻費(fèi)勁，因?yàn)樵撊蝿?wù)要求人們以新的方式組織概念。執(zhí)行功能還通過使人們能夠采用可幫助他們記住信息的策略來影響記憶能力。其他測(cè)驗(yàn)被設(shè)計(jì)用于更直接地評(píng)估認(rèn)知功能。“執(zhí)行功能的測(cè)驗(yàn)”在本領(lǐng)域中是公認(rèn)的并且是標(biāo)準(zhǔn)化的。這些測(cè)驗(yàn)是評(píng)估記憶力表現(xiàn)的上述特定方面的工具，而不是診斷。這種執(zhí)行功能的測(cè)驗(yàn)可以提供相當(dāng)簡(jiǎn)單的任務(wù)而不需要指示如何完成任務(wù)。執(zhí)行功能使得大多數(shù)的人能夠通過反復(fù)試驗(yàn)法(trialanderror)和按需改變策略來解決所要求的任務(wù)。[0058]在本申請(qǐng)的實(shí)驗(yàn)部分，使用連線測(cè)驗(yàn)B或“TMT-B”來測(cè)試受試者的執(zhí)行功能缺陷。TMT最初作為軍隊(duì)個(gè)體成套測(cè)驗(yàn)(ArmyIndividualTestBattery)的一部分開發(fā)出來，并且它是廣泛使用的用于評(píng)估執(zhí)行功能的神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)之一。TMT提供了關(guān)于視覺搜索、查讀、處理速度、思維靈活性和其他執(zhí)行功能的信息。簡(jiǎn)言之，TMT包括兩部分:TMT-A(“數(shù)字排序”)要求個(gè)體劃線將一張紙上分布的大量的環(huán)繞數(shù)字按順序連接起來。任務(wù)要求與TMT-B(“數(shù)字-字母切換”)的類似，除了人必須使數(shù)字和字母交替出現(xiàn)以外。每個(gè)部分的得分代表完成任務(wù)的時(shí)間量。更多的細(xì)節(jié)提供在T.Tombaugh“TrailMakingTestAandB!Normativedatastratifiedbyageandeducation”ArchivesofClinicalNeuropsychologyl9(2004)203-214中。如在J.Harrisonetal.“IOYearsoftheNeuropsychologicalTestBattery(NTB)’^PatientReportedOutcomesNewsletter46(Fallissue2011)21-24中所提出的，它還可以被稱作是最初的神經(jīng)心理成套測(cè)驗(yàn)([NTB]測(cè)驗(yàn))的有益補(bǔ)充。更多的細(xì)節(jié)提供于Harrisonetal.ARCHNEUR0L/V0L64(N0.9)，SEP2007，其內(nèi)容以引用的方式納入本文。本發(fā)明發(fā)明人采用的TMT測(cè)驗(yàn)是DelisKaplanExecutiveFunctionSystem?(DKEFS；copyright?200INCSPearson,Inc.)，具體是DKEFS條件2和4(分別對(duì)應(yīng)TMTA和B)。在研究中圓圈的序列(sequence)是16。但是，基于上述理由，本發(fā)明不應(yīng)被認(rèn)為是受限于本發(fā)明發(fā)明人所使用的具體測(cè)驗(yàn)。[0059]本發(fā)明案例中采用的TMT-B(更具體地，DKEFS條件4)已經(jīng)被公認(rèn)為是測(cè)驗(yàn)執(zhí)行功能(尤其是處理速度和認(rèn)知靈活性，最優(yōu)選處理速度)的可靠工具。連線測(cè)驗(yàn)的部分B是一種良好的一般性指示物，因?yàn)樗恼J(rèn)知要求包括足以在持續(xù)基礎(chǔ)上理解數(shù)字和字母的交替出現(xiàn)類型的視覺掃描、視覺-運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)和視覺-空間能力。部分B與區(qū)分?jǐn)?shù)字和字母的過程、整合兩種獨(dú)立的系列、學(xué)習(xí)組織原則并系統(tǒng)性地應(yīng)用該原則的能力、連續(xù)的記憶(retention)和整合、解決語言問題和計(jì)劃有關(guān)。[0060]基于上述內(nèi)容，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，執(zhí)行功能的測(cè)驗(yàn)包括TMT，優(yōu)選DKEFS測(cè)驗(yàn)。更優(yōu)選地，執(zhí)行功能的測(cè)驗(yàn)包括TMTB或DKEFS條件4測(cè)驗(yàn)。這種測(cè)驗(yàn)可以是NTB或者是其他成套測(cè)驗(yàn)的一部分。在一個(gè)方面，TMT是成套測(cè)驗(yàn)的一部分?；谏鲜鰞?nèi)容，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，執(zhí)行功能的測(cè)驗(yàn)包括TMT，優(yōu)選DKEFS測(cè)驗(yàn)。更優(yōu)選地，執(zhí)行功能的測(cè)驗(yàn)包括TMTB或DKEFS條件4測(cè)驗(yàn)。這種測(cè)驗(yàn)可以是NTB或其他成套測(cè)驗(yàn)的一部分。在一個(gè)方面,TMT是包含以下測(cè)驗(yàn)的成套測(cè)驗(yàn)的一部分:(a)韋氏記憶量表(Wechslermemoryscale)[WMS]-口頭配對(duì)相關(guān)測(cè)驗(yàn)；(b)再認(rèn)測(cè)驗(yàn)(Recognitiontest),優(yōu)選地選自:(i)瑞氏聽覺言語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)[RAVLT]，(ii)用于評(píng)估神經(jīng)心理狀態(tài)的可重復(fù)性成套測(cè)驗(yàn)OtepeatableBatteryfortheAssessmentofNeuropsychologicalStatus)[RBANS];和(iii)加利福尼亞言語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)(CaliforniaVerbalLearningTest)[CVLT]；(c)WMS數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)；(d)受控的詞語聯(lián)想測(cè)驗(yàn)(ControlledWordAssociationtest)[COffAT]；(e)分類流暢性測(cè)驗(yàn)(Categoryfluencytest)；(f)連線測(cè)驗(yàn)[TMT]；(g)定向任務(wù)ADAS-cog測(cè)驗(yàn)(Orientationtasktest);和(h)字母數(shù)字替換測(cè)驗(yàn)。[0061]等試者[0062]具體地，受試者是患有記憶或認(rèn)知障礙、記憶力下降或認(rèn)知功能障礙，例如與年齡相關(guān)的記憶缺陷(AAMI)、多發(fā)性硬化、血管性癡呆、額顳癡呆、詞義性癡呆或路易體癡呆、和阿爾茨海默癥、和/或精神和發(fā)育障礙，包括強(qiáng)迫性精神障礙、圖雷特氏綜合征、抑郁癥、精神分裂癥、注意力缺陷/多動(dòng)癥，和孤獨(dú)癥(阿斯伯格癥)。在上述病癥中，已知執(zhí)行功能衰退。[0063]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，受試者是患有記憶或認(rèn)知障礙、記憶力下降或認(rèn)知功能障礙的人。受試者優(yōu)選地患有與阿爾茨海默癥[AD]相關(guān)的認(rèn)知功能障礙、皮克氏病(Pick’sdisease)、路易體病(LewyBodydisease)、亨廷頓氏病(Huntington，sdisease)或“癡呆綜合征”。癡呆綜合征包括血管性癡呆、額顳癡呆、詞義性癡呆。[0064]受試者優(yōu)選地為人,優(yōu)選年長(zhǎng)的人,優(yōu)選至少50歲的人。受試者優(yōu)選地為AD或癡呆患者。一方面，本發(fā)明不涉及治療阿爾茨海默癥或癡呆本身，而是涉及治療患有阿爾茨海默癥、癡呆的人和/或年長(zhǎng)的人。[0065]在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者優(yōu)選地為未經(jīng)藥物治療(dru!naive)的受試者，所述未經(jīng)藥物治療的受試者優(yōu)選地在給予本發(fā)明組合物前的至少4周未被給予任何用于記憶力改善和或用于AD或癡呆的藥物。優(yōu)選地，本發(fā)明中使用的術(shù)語“未經(jīng)藥物治療的”是指受試者在用本發(fā)明組合物進(jìn)行治療的期間未攝取膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗物和銀杏中的一種或多種，并且優(yōu)選地在治療前的四周內(nèi)沒有攝入任何影響認(rèn)知能力的藥物。[0066]臨床試驗(yàn)中患者組受試者患有輕度的阿爾茨海默癥。因此，在一方面，所述受試者是輕度認(rèn)知缺損(MCI)患者(或“輕度AD患者”或“輕度癡呆患者”)或AAMI患者?；颊呓M還可包括神經(jīng)障礙的前驅(qū)癥狀的患者，尤其是前驅(qū)癥狀的AD患者或未經(jīng)藥物治療的前驅(qū)癥狀的癡呆患者?！叭珧?qū)癥狀的癡呆患者”是不患有如上所定義的老年癡呆，但是患上老年癡呆的可能性增加的人。同樣，“前驅(qū)癥狀的阿爾茨海默癥患者”是不患有AD但是患上AD的可能性增加的人。用于將患者歸類為前驅(qū)癥狀的患者的診斷工具在本領(lǐng)域中是可用的，例如概述在W02009/002164中的診斷工具，W02009/002164的內(nèi)容以引用的方式納入本文。[0067]在另一種表征方法中，可通過具有20-30的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)來表征所述受試者。MMSE是本領(lǐng)域開發(fā)的一種區(qū)分癡呆的各個(gè)(前)階段的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)驗(yàn)。它包括用于評(píng)估認(rèn)知的簡(jiǎn)單的30點(diǎn)調(diào)查問卷。在約10分鐘的時(shí)間段內(nèi)，對(duì)包括記憶和定向的多種功能進(jìn)行取樣。MMSE測(cè)驗(yàn)包括很多領(lǐng)域內(nèi)的簡(jiǎn)單的問題和難題(questionandproblem):測(cè)試的時(shí)間和地點(diǎn)，重復(fù)詞語列表、語言使用和理解，以及基本的運(yùn)動(dòng)技能。任何27或(30中)更高的得分被解釋為實(shí)際上正常；20-26的得分表示輕度癡呆；10-19表示中度癡呆，低于10表示重度癡呆。由于版權(quán)的原因，本發(fā)明人不能將問卷的副本包括在申請(qǐng)書中，但是該問卷可輕易地在互聯(lián)網(wǎng)上中找到，以及通過版權(quán)所有人PsychologicalAssessmentResources(PAR)獲得。問卷由Folsteinetal.(PsychResl2:189，1975)首次提出，并經(jīng)過小的修改而廣泛用來評(píng)估認(rèn)知。優(yōu)選地，在本發(fā)明中，受試者具有20-30，更優(yōu)選20-26，甚至更優(yōu)選24、25或26的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)。更優(yōu)選地，具有上述MMSE得分范圍的受試者具有(或患有)阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知缺損(MCI)、與年齡相關(guān)的記憶缺陷(AAMI)、多發(fā)性硬化、血管性癡呆、額顳癡呆、詞義性癡呆或路易體癡呆。[0068]最優(yōu)選地，本發(fā)明中治療的受試者患有輕度阿爾茨海默癥，所述輕度阿爾茨海默癥的特征是具有20-26，優(yōu)選24-26的MMSE。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者是未經(jīng)藥物治療的。[0069]產(chǎn)品[0070]在整個(gè)申請(qǐng)中，術(shù)語“產(chǎn)品”和“組合物”可互換使用，并解釋為給予有需要的受試者的成分的結(jié)合物。[0071]在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明的組合物可用作包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體材料的醫(yī)藥產(chǎn)品。[0072]在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的組合物可以用作營(yíng)養(yǎng)品，例如用作營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，例如作為正常飲食的添加劑，作為增強(qiáng)劑，添加到正常飲食中，或用作完全營(yíng)養(yǎng)物。[0073]優(yōu)選用于腸內(nèi)施用的醫(yī)藥產(chǎn)品，可以是固體或液體蓋侖制劑(galenicalformulation)。固體蓋侖制劑的實(shí)例是含有活性成分和常規(guī)蓋侖制劑載體的片劑、膠囊劑(例如硬殼或軟殼的蓋倫膠囊劑)、丸劑、袋裝沖劑(sachet)、粉劑、顆粒劑等。可以使用任何常規(guī)的載體材料。載體材料可以是適于口服給藥的有機(jī)或無機(jī)惰性載體材料。適合的載體包括水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油等。另外，可以根據(jù)藥物配制的公認(rèn)慣例加入添加劑，例如調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、緩沖劑等。當(dāng)將單獨(dú)的活性成分以適合的方法以單一組合物形式給予時(shí)，它們也可以以單獨(dú)的劑量單位給予。[0074]因此，本發(fā)明還涉及一種組件試劑盒(kitofparts),其包含i)一種或多種尿苷和胞苷或者其鹽、磷酸酯、酰基衍生物或酯；和ii)包含二十二碳六烯酸(22:6;DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它們的酯中的至少一種的脂質(zhì)級(jí)分，所述組件試劑盒被用于上述的用途或在上述方法中使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組件試劑盒優(yōu)選地包括iii)膽堿或者其鹽或酯。[0075]如果組合物為醫(yī)藥產(chǎn)品，那么這種藥品可以含有一個(gè)或多個(gè)劑量單位形式的每日劑量。劑量單位可以為液體形式或固體形式，其中在固體形式的情況中，每日劑量可以由一個(gè)或多個(gè)固體劑量單位提供，例如在一個(gè)或多個(gè)膠囊劑或片劑中。[0076]在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明的組合物可被用在營(yíng)養(yǎng)品中，所述營(yíng)養(yǎng)品包含選自脂肪、蛋白質(zhì)和碳水化合物中的至少一種組分。應(yīng)該理解，營(yíng)養(yǎng)品與醫(yī)藥產(chǎn)品的不同之處在于營(yíng)養(yǎng)品中存在營(yíng)養(yǎng)素，所述營(yíng)養(yǎng)素為接受所述組合物的受試者提供營(yíng)養(yǎng)，具體地存在蛋白質(zhì)、脂肪、可消化的碳水化合物和膳食纖維。其還可以含有諸如礦物質(zhì)、維生素、有機(jī)酸和調(diào)味劑的成分。雖然術(shù)語“保健產(chǎn)品(nutraceuticalproduct)”經(jīng)常在文獻(xiàn)中使用，但是其是指具有藥物組分或醫(yī)藥用途的營(yíng)養(yǎng)品。因此，本發(fā)明的營(yíng)養(yǎng)組合物還可被用于保健產(chǎn)品。[0077]本發(fā)明的產(chǎn)品為腸內(nèi)組合物，意欲用于口服給藥。其優(yōu)選地以液體形式給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述產(chǎn)品包含脂質(zhì)級(jí)分，以及碳水化合物與蛋白質(zhì)中的至少一種，其中所述脂質(zhì)組合物提供所述食品的20-50能量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述食品為含有0.8-1.4kcal/ml的液體組合物。[0078]優(yōu)選地，所述包含(i)和(ii)的組合物還包含膽堿。[0079]優(yōu)選地，所述包含(i)和(ii)的組合物還包含磷脂、維生素E、維生素C、硒、維生素B12、維生素B6和葉酸中的一種或多種。[0080]更優(yōu)選地，所述組合物包含DHA、EPA、尿苷源(優(yōu)選UMP)、磷脂、膽堿、維生素E、維生素C、硒、維生素B12、維生素B6和葉酸。[0081]DHA/EPA[0082]所述組合物包含至少一種選自二十二碳六烯酸(22:6;DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5ω-3；DPA)的ω-3多不飽和脂肪酸(LCPUFA;具有鏈長(zhǎng)為18個(gè)或更多個(gè)碳原子)，優(yōu)選DHA和EPA中的至少一種。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物至少包含DHA，更優(yōu)選DHA和EPA。EPA被轉(zhuǎn)化為DPA(ω-3),增加了隨后在腦中的DPA到DHA的轉(zhuǎn)化。因此，本發(fā)明組合物優(yōu)選地含有大量的ΕΡΑ，以便進(jìn)一步刺激體內(nèi)DHA形成。[0083]DHA.EPA和/或DPA優(yōu)選地以甘油三酯、甘油二酯、甘油一酯、游離脂肪酸，或者它們的鹽或酯、磷脂、溶血磷脂、甘油醚、脂蛋白、神經(jīng)酰胺、糖脂，或者它們的結(jié)合物的形式提供。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物至少包含甘油三酯形式的DHA。[0084]關(guān)于每日劑量，本發(fā)明方法優(yōu)選地包括給予400-5000mgDHA+EPA+DPA(優(yōu)選DHA+EPA)/天，更優(yōu)選500-3000mg(優(yōu)選DHA+EPA)/天，最優(yōu)選1000_2500mg(優(yōu)選DHA+EPA)/天。優(yōu)選地，給予DHA的量為300_4000mg/天，更優(yōu)選500_2500mg/天。[0085]本發(fā)明組合物優(yōu)選地包含以總脂肪酸計(jì)1-40重量％的DHA，優(yōu)選以總脂肪酸計(jì)3-36重量％的DHA，更優(yōu)選以總脂肪酸計(jì)10-30重量％的DHA。本發(fā)明組合物優(yōu)選地包含以總脂肪酸計(jì)0.5-20重量％的EPA，優(yōu)選以總脂肪酸計(jì)2-10重量％的EPA，更優(yōu)選以總脂肪酸計(jì)5-10重量^^^EPA。上述的用量考慮并優(yōu)化了幾個(gè)方面，包括風(fēng)味(例如，太高的LCP水平會(huì)削弱風(fēng)味，導(dǎo)致順應(yīng)性降低)。[0086]本發(fā)明組合物優(yōu)選地含有選自魚油、藻油和卵脂質(zhì)(eggslipid)中的至少一種油。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物含有包含DHA和EPA的魚油。[0087]DHA與EPA的重量比優(yōu)選地大于1，更優(yōu)選為2:1-10:1，更優(yōu)選3:1-8:1。上述的比例和用量考慮并優(yōu)化了幾個(gè)方面，包括風(fēng)味(太高的LCP水平會(huì)削弱風(fēng)味，導(dǎo)致順應(yīng)性降低)、DHA和其前體之間的平衡以確保在維持低容量劑型的同時(shí)有最佳的效果。[0088]DHA來源為可能的DHA來源:金槍魚油(tunaoil)、(其他的)魚油、富含DHA的烷基酯、藻油、卵黃或富含n-3LCPUFA的磷脂例如磷脂酰絲氨酸-DHA。[0089]本發(fā)明組合物優(yōu)選地含有非常低的量的花生四烯酸(AA)。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物中DHA/AA的重量比為至少5，優(yōu)選至少10，更優(yōu)選至少15，優(yōu)選高達(dá)例如30或甚至高達(dá)60。本發(fā)明方法優(yōu)選地包括給予包含以總脂肪酸計(jì)少于5重量％，更優(yōu)選低于2.5重量％，例如低至0.5重量％的花生四烯酸的組合物。[0090]ALA/LA[0091]優(yōu)選地，所述組合物的α-亞麻酸[ALA]含量維持在低水平。以所有脂肪酸的重量計(jì)算，ALA濃度可優(yōu)選地維持在低于2.0重量％的水平，更優(yōu)選低于1.5重量％，尤其是低于1.0重量％。[0092]亞油酸[LA]濃度可以維持在正常水平，即20-30重量％，但是在一個(gè)實(shí)施方案中，LA濃度也被顯著地降低至<15g/100g脂肪酸的量，甚至低于10重量％的量。LA濃度優(yōu)選地為所述脂肪酸的至少I重量％。[0093]本發(fā)明產(chǎn)品中ω-6/ω-3脂肪酸的重量比優(yōu)選地低于0.5，更優(yōu)選低于0.2，例如低至0.05或低至0.01。本發(fā)明產(chǎn)品中ω-6/ω-3脂肪酸(C20或更高)的重量比優(yōu)選地低于0.3，更優(yōu)選低于0.15，例如低至0.06或低至0.03。[0094]MCT[0095]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物含有低于5重量％，優(yōu)選低于2重量％的脂肪酸，所述脂肪酸具有少于14個(gè)的碳原子。[0096]中鏈脂肪酸[MCT]定義為具有6個(gè)(C6:0)、7個(gè)(C7:0)、8個(gè)(C8:0)、9個(gè)(C9:0)或10個(gè)(C10:0)碳原子的直鏈或支鏈飽和羧酸。MCT的量?jī)?yōu)選地為低于所述總脂肪酸的2重量％，更優(yōu)選低于1.5重量％，最優(yōu)選低于1.0重量％。在一個(gè)實(shí)施方案中，中鏈脂肪酸C6:0+C7:0+C8:0的總和與C9:0和ClO:O的總和的比例低于2:1,更優(yōu)選低于1.8:1,最優(yōu)選低于1.6:1。[0097]飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸[0098]本發(fā)明組合物優(yōu)選地包含飽和脂肪酸和/或單不飽和脂肪酸。飽和脂肪酸的量?jī)?yōu)選地為以總脂肪酸計(jì)6-60重量％,優(yōu)選以總脂肪酸計(jì)12-40重量％,更優(yōu)選20-40重量％。具體地，以總脂肪酸計(jì)，C14:0(肉豆蘧酸)+C16:0(棕櫚酸)的量?jī)?yōu)選地為5-50重量％,優(yōu)選8-36重量％，更優(yōu)選15-30重量％。單不飽和脂肪酸例如油酸和棕櫚油酸的總量?jī)?yōu)選地為5-40重量％，更優(yōu)選15-30重量％。發(fā)現(xiàn)具有這些優(yōu)選的量的組合物非常有效。[0099]尿苷，UMP[0100]本發(fā)明組合物包含尿苷、胞苷和/或其等價(jià)物，所述等價(jià)物包括鹽、磷酸酯、?；苌锖?或酯。關(guān)于尿苷，所述組合物優(yōu)選地包含選自尿苷(即核糖尿嘧啶)、脫氧尿苷(脫氧核糖尿嘧啶)、磷酸尿苷(UMP、dUMP、UDP、UTP)、核堿基尿嘧啶和?；蜍昭苌锏闹辽僖环N尿苷或其等價(jià)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，還可以使用胞苷、CMP、胞磷膽堿(CDP-膽堿)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明待給予的組合物包含選自以下的尿苷的來源:尿苷、脫氧鳥苷、磷酸尿苷、尿嘧啶和酰化尿苷，以及胞苷，更優(yōu)選選自尿苷、脫氧鳥苷、磷酸尿苷、尿嘧啶和?；蜍?。[0101]優(yōu)選地，本發(fā)明組合物包含選自尿苷一磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)和尿苷三磷酸(UTP)的磷酸尿苷；和/或磷酸胞苷(CMP、⑶P、CTP，優(yōu)選CMP)。最優(yōu)選地，本發(fā)明組合物包含UMP’因?yàn)閁MP能最有效地被身體吸收。優(yōu)選地，UMP提供本發(fā)明組合物中至少50重量％的尿苷，更優(yōu)選至少75重量％，最優(yōu)選至少95重量％。必須給予的劑量以UMP形式給予?？梢圆捎盟鯱MP量的摩爾等價(jià)量(molarequivalent)來計(jì)算尿喃唳來源的量(分子量324道爾頓)。[0102]本發(fā)明的方法優(yōu)選地包括以0.08_3g/天,優(yōu)選0.l-2g/天,更優(yōu)選0.2_lg/天的量給予尿苷(尿苷、脫氧尿苷、磷酸尿苷、核堿基尿嘧啶和?；蜍昭苌锏睦鄯e量)。本發(fā)明的方法優(yōu)選地包括以0.08-3gUMP/100ml液體產(chǎn)品，優(yōu)選0.l_2gUMP/100ml液體產(chǎn)品，更優(yōu)選0.2-lg/100ml液體產(chǎn)品的量給予包含尿苷的組合物。上述量還可解釋為所述組合物或方法中包括的胞苷、磷酸胞苷和胞磷膽堿的任何量。[0103]優(yōu)選地，本發(fā)明組合物包含磷酸尿苷，優(yōu)選尿苷一磷酸(UMP)。UMP能非常有效地被身體吸收。因此，在本發(fā)明組合物中包括UMP使得能夠以最低劑量獲得高功效和/或?qū)κ茉囌哌M(jìn)行低容量給藥。[0104]膽堿[0105]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物含有膽堿、膽堿鹽和/或膽堿酯。對(duì)于該段落的剩余部分，術(shù)語“膽堿”應(yīng)被認(rèn)為包括所有這些等價(jià)物。所述膽堿鹽優(yōu)選地選自氯化膽堿、重酒石酸膽堿或硬脂酸膽堿。所述膽堿酯優(yōu)選地選自磷脂酰膽堿和溶血磷脂酰膽堿。本發(fā)明方法優(yōu)選地包括給予多于50mg膽堿/天,優(yōu)選80-2000mg膽堿/天,更優(yōu)選120_1000mg膽堿/天，最優(yōu)選150-600mg膽堿/天,本發(fā)明組合物優(yōu)選地包含50mg-3000g膽堿/100mL所述液體組合物，優(yōu)選200-1000mg膽堿/100ml。上述數(shù)字是以膽堿計(jì)的，可以考慮膽堿的摩爾等價(jià)量(molarequivalent)來計(jì)算膽堿等價(jià)物或來源的量。[0106]MM[0107]優(yōu)選地，本發(fā)明組合物優(yōu)選地包含磷脂，優(yōu)選以磷脂總重量計(jì)0.1-50重量％的磷月旨，更優(yōu)選以磷脂總重量計(jì)0.5-20重量更優(yōu)選1-10重量最優(yōu)選1-5重量％。磷脂的總量?jī)?yōu)選地為以干物質(zhì)計(jì)10-30重量％,和/或以2-10g脂質(zhì)/100mL液體組合物。本發(fā)明組合物優(yōu)選地包含0.01-1g卵磷脂/100ml，更優(yōu)選0.05-0.5g卵磷脂/100ml。發(fā)現(xiàn)具有這些優(yōu)選的量的組合物非常有效。[0108]維牛素[0109]本發(fā)明的結(jié)合物優(yōu)選地包含至少一種復(fù)合維生素B。維生素B選自維生素BI(硫胺素)、維生素B2(核黃素)、維生素B3(煙酸或煙酰胺)、維生素B5(泛酸)、維生素B6(吡哆辛、吡哆醛或吡哆胺或鹽酸吡哆辛)、維生素B7(生物素)、維生素B9(葉酸或葉酸根(folate))和維生素B12(多種鈷胺素)。這些術(shù)語涵蓋功能等價(jià)物。[0110]優(yōu)選地，至少一種維生素B選自維生素B6、維生素B12和維生素B9。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物包含選自維生素B6、維生素B12和維生素B9中的至少兩種。尤其地，用包含維生素B6、維生素B12和維生素B9的結(jié)合物已經(jīng)獲得好的結(jié)果。同樣，這些術(shù)語包含功能等價(jià)物。[0111]所述維生素B要以有效劑量給予，其劑量取決于所用維生素B的類型。按照經(jīng)驗(yàn)法則，可以基于已知的膳食推薦、本文公開的信息以及任選的有限量的常規(guī)測(cè)試來選擇適合的最小或最大劑量，所述已知的膳食推薦例如由美國(guó)國(guó)家科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所(InstituteofMedicine(IOM)oftheU.S.NationalAcademyofSciences)或由食品科學(xué)委員會(huì)(ScientificCommitteeonFood,歐盟的一個(gè)科學(xué)團(tuán)體)推薦的那些。最小劑量可以是基于估計(jì)的平均需要量(EAR)，但是更低的劑量可能已經(jīng)有效了。最大劑量?jī)?yōu)選地不會(huì)超過可容許的上限攝入水平(UL)，如IOM所推薦的水平。[0112]如果在所述營(yíng)養(yǎng)組合物或藥劑中存在維生素B6，那么其通常以這樣的量存在，SP所述量提供0.ι-lOOmg的每日劑量，尤其為0.5-25mg，更尤其為0.5_5mg。本發(fā)明組合物優(yōu)選地包含0.1-1OOmg維生素B6/100g(液體)產(chǎn)品，更優(yōu)選0.5_5mg維生素B6/100g(液體)產(chǎn)品，更優(yōu)選0.5-5mg維生素B6/100g(液體)產(chǎn)品。[0113]如果在所述營(yíng)養(yǎng)組合物或藥劑中存在維生素B12，那么其通常以這樣的量存在，SP所述量提供0.5-15μg的每日劑量，尤其為1-10μg，更尤其為1.5-5μg。本發(fā)明組合物優(yōu)選地包含0.5-15μg維生素B12/100g(液體)產(chǎn)品，更優(yōu)選1_10μg維生素B12/100g(液體)產(chǎn)品，更優(yōu)選1.5-5yg維生素B12/100g(液體)產(chǎn)品。術(shù)語“維生素B12”包括本領(lǐng)域中已知的所有鈷胺素(cobalbumin)等價(jià)物。[0114]在整個(gè)申請(qǐng)中，術(shù)語“葉酸”、“葉酸根”和“B9”可交互使用。如果在所述營(yíng)養(yǎng)組合物或藥劑中存在維生素B9，那么其通常以這樣的量存在，即所述量提供50-1000μg的每日劑量，尤其為150-750μg，更尤其為200-500μg。本發(fā)明組合物優(yōu)選地包含50-1000μg葉酸/100g(液體)產(chǎn)品，更優(yōu)選150-750μg葉酸/100g(液體)產(chǎn)品，更優(yōu)選200-500μg葉酸/100g(液體)產(chǎn)品。葉酸根(folate)包括葉酸、亞葉酸、甲基化的、次甲基化的(methenylated)和甲酰化形式的葉酸根，它們的鹽或酯，以及它們與一個(gè)或多個(gè)谷氨酸的衍生物，并且所有都是還原或氧化形式。[0115]維牛素C、E[0116]維生素C或其功能等價(jià)物，可以這樣的量存在，即所述量提供20-2000mg的每日劑量，尤其為30-500mg，更尤其為75-150mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，維生素C或其功能等價(jià)物的存在量為20-2000mg/100ml所述組合物，尤其為30_500mg，更尤其為75-150mg/100ml所述組合物。[0117]生育酚和/或其等價(jià)物(即具有維生素E活性的化合物)可以這樣的量存在，即所述量提供10-300mg的每日劑量，尤其為30-200mg，更尤其為35-100mg，以防止膳食PUFA導(dǎo)致的氧化性損害。在一個(gè)實(shí)施方案中，生育酚和/或等價(jià)物的存在量為10-300mg/100ml所述組合物，尤其為30-200mg/100ml所述組合物，更尤其為35-100mg/100ml所述組合物。本說明書中使用的術(shù)語“生育酚和/或其等價(jià)物”和“αTE”包含生育酚、生育三烯酚(tocotrienol)、它們的藥學(xué)和/或營(yíng)養(yǎng)學(xué)上可接受的衍生物以及它們的任意組合。上述數(shù)字是基于本領(lǐng)域中公認(rèn)的生育酚等價(jià)物。[0118]通[0119]本發(fā)明組合物優(yōu)選地含有硒，因?yàn)槲锌寡趸钚?。?yōu)選地，本發(fā)明方法給予這樣的組合物，即所述組合物包含0.01-5mg硒/100mL液體產(chǎn)品,優(yōu)選0.02-0.1mg硒/100mL液體產(chǎn)品。每天給予的硒的量?jī)?yōu)選地多于0.01mg,更優(yōu)選0.01-0.5mg0[0120]蛋白質(zhì)[0121]雖然所述組合物還可包含蛋白質(zhì)性質(zhì)的物質(zhì)，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種組分并不被認(rèn)為是必需的。因此，實(shí)際上可以將所述活性物濃縮在低容量組合物中。如果包括蛋白質(zhì)級(jí)分，那么所述蛋白質(zhì)級(jí)分包含完整蛋白質(zhì)、可通過水解完整蛋白質(zhì)以及通過合成獲得的肽、包含多于80重量％氨基酸的肽衍生物。來自核苷物質(zhì)和膽堿的氮不應(yīng)被計(jì)算為蛋白質(zhì)。[0122]在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選地，?；撬?包括?；撬猁})的量低于0.lg，優(yōu)選低于0.05g/每日劑量。額外地或替代地,優(yōu)選地,?；撬?包括牛磺酸鹽)的量低于5mg,更優(yōu)選低于2.5g/100g組合物。[0123]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含低于25mg，更優(yōu)選低于20mg，最優(yōu)選低于15mg的半胱氨酸和?；撬?100mL所述(液體)組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含低于25mg,更優(yōu)選低于20mg,最優(yōu)選低于15mg的半胱氨酸/100mL所述(液體)組合物。優(yōu)選地，所述蛋白質(zhì)級(jí)分包含多于70重量％的酪蛋白或酪蛋白酸鹽或其水解物，更優(yōu)選80重量％或更多，因?yàn)榕c其他蛋白質(zhì)來源相比，酪蛋白包含相對(duì)少量的半胱氨酸。還優(yōu)選地加熱所述液體組合物，以氧化存在于所述蛋白質(zhì)中的半胱氨酸分子。這削弱了任何存在于所述配方中的殘余半胱氨酸的生物利用度。優(yōu)選的熱處理包括滅菌。優(yōu)選地，將溫度維持在低于135°C，優(yōu)選低于132°C，以及足夠長(zhǎng)的時(shí)間以使半胱氨酸被氧化，即多于30秒，優(yōu)選多于40秒ο[0124]在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選地，所述組合物的蛋白質(zhì)含量為低于所述組合物的總能量含量的15en%，更優(yōu)選低于10en%，最優(yōu)選低于5en%。使用以下?lián)Q算因子計(jì)算所述組分的能量百分?jǐn)?shù):9kcal/克脂質(zhì)，4kcal/克蛋白質(zhì)或克可消化的碳水化合物,2kcal/克膳食纖維，以及所述組合物中的其他組分為Okcal。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選地，所述組合物包含低于0.5-10g蛋白質(zhì)/100mL,更優(yōu)選低于l_6g蛋白質(zhì)/100mL,最優(yōu)選2_6g蛋白質(zhì)/100mL。[0125]本發(fā)明的優(yōu)選組合物包含，每日劑量或每100mL組合物:[0126]100-500mg,優(yōu)選200_400mgEPA,[0127]900-1500mg,優(yōu)選950_1300mgDHA,[0128]50-600mg,優(yōu)選60_200mg磷脂，[0129]200-600mg,優(yōu)選300_500mg膽堿，[0130]400-800mg,優(yōu)選500_700mgUMP(尿苷一磷酸)，[0131]20-60mg,優(yōu)選30_50mg維生素E(a-TE)，[0132]60-1OOmg,優(yōu)選60_90mg維生素C,[0133]40-80μg，優(yōu)選45-65μg硒，[0134]1-5yg，優(yōu)選2-4yg維生素B12，[0135]0.5-3mg,優(yōu)選0.5_2mg維生素B6,和[0136]200-600μg，優(yōu)選300-500μg葉酸。[0137]更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含，每100mL組合物:[0138]100-500mg,優(yōu)選200_400mgEPA,[0139]900-1500mg,優(yōu)選950_1300mgDHA,[0140]50-600mg,優(yōu)選60_200mg磷脂，[0141]200-600mg，優(yōu)選300_500mg膽堿，[0142]400-800mg,優(yōu)選500_700mgUMP(尿苷一磷酸)，[0143]20-60mg,優(yōu)選30_50mg維生素E(a-TE)，[0144]60-1OOmg,優(yōu)選60_90mg維生素C,[0145]40-80μg,優(yōu)選45-65μg砸，[0146]1-5yg，優(yōu)選2-4yg維生素B12，[0147]0.5-3mg,優(yōu)選0.5_2mg維生素B6,和[0148]200-600μg，優(yōu)選300-500μg葉酸。[0149]上述組合物可被用作營(yíng)養(yǎng)治療、營(yíng)養(yǎng)支持、用作醫(yī)療食物、用作用于特定醫(yī)療用途的食物或用作營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。在上述應(yīng)用中，所述產(chǎn)品能夠以一份、兩份或三份的75-200ml/天或單位被消費(fèi)，最優(yōu)選90-150ml/天,最優(yōu)選約125ml/天。[0150]可受益于本發(fā)明方法和組合物的受試者常常遇到進(jìn)食的問題。他們的感觀能力和/或肌肉控制力可能受損，而且在某些情況下他們運(yùn)用適當(dāng)進(jìn)食習(xí)慣的目標(biāo)(ambition)也會(huì)受損。吞咽和/或咀嚼可成為問題。因此，本發(fā)明組合物優(yōu)選地以能通過吸管被攝取的飲劑的形式提供。[0151]與此有關(guān)的是，本發(fā)明組合物優(yōu)選地具有低粘度，優(yōu)選20°C下100每秒的剪切率下測(cè)量的粘度為l_2000mPa.S，更優(yōu)選20°C下100每秒的剪切率下測(cè)量的粘度為1-1OOmPa.S。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物在20°C下100每秒的剪切率下具有的粘度為l_80mPas，更優(yōu)選在20°C下100每秒的剪切率下為l_40mPas。這些粘度測(cè)量可例如使用板維幾何(plateandconegeometry)進(jìn)行。[0152]為了最佳地使受試者接受，本發(fā)明組合物優(yōu)選地具有300-800m0sm/kg的重量克分子滲透壓濃度(osmolality)。然而，所述產(chǎn)品的能量密度優(yōu)選地不要高到其干擾正常進(jìn)食習(xí)慣。當(dāng)為液體形式時(shí)，本發(fā)明產(chǎn)品優(yōu)選地含有0.2-3kcal/ml，更優(yōu)選0.5_2、0.7-1.5kcal/ml。[0153]一方面，本發(fā)明涉及一種用于改善有需要的受試者的執(zhí)行功能的方法，所述方法包括給予所述受試者包含上述組分(i)-(ii)的組合物,并如上文中所述進(jìn)一步地表征。所述方法尤其涉及改善信息處理速度以及認(rèn)知和思維靈活性，最優(yōu)選涉及改善信息處理速度。[0154]一方面，本發(fā)明涉及一種用于治療有需要的受試者的方法，包括(優(yōu)選至少每日)給予所述受試者包含上述組分(i)-(ii)的組合物，并如上文中所述進(jìn)一步地表征；和用執(zhí)行功能測(cè)驗(yàn)例如連線測(cè)驗(yàn)B監(jiān)測(cè)所述受試者。所述方法具體涉及改善信息處理速度以及認(rèn)知和思維靈活性，最優(yōu)選涉及改善信息處理速度。[0155]在另一方面，本發(fā)明涉及一種用于改善有需要的受試者的執(zhí)行功能的組合物，其中所述組合物包含(i)-(ii)，并如上文中所述進(jìn)一步地表征；并用執(zhí)行功能測(cè)驗(yàn)例如連線測(cè)驗(yàn)B監(jiān)測(cè)受試者。所述組合物具體用于改善信息處理速度以及認(rèn)知和思維靈活性，最優(yōu)選用于改善信息處理速度。[0156]實(shí)施例[0157]實(shí)施例1:[0158]包裝的組合物每125ml包含:[0159]能量125kcal;蛋白質(zhì)3.9g;碳水化合物16.5g;脂肪4.9g。[0160]脂肪包括L5g的DHA+EPA，和106mg磷脂(大豆卵磷脂)；膽堿4001^;UMP(尿苷一磷酸)625mg;維生素E40mga-TE;維生素C80mg;硒60μg;維生素B123μg;維生素B61mg；葉酸400μg。[0161]礦物質(zhì)和微量兀素:鈉125mg;鉀187.5mg;氯離子156.3mg;?丐IOOmg;磷87.5mg；鎂25mg;鐵2mg;鋅1.5mg;銅225μg;錳0.4Img;鑰12.5μg;鉻8.4μg;碘16.3μg。維生素:維生素A200μg-RE;維生素D30.9μg;維生素K6.6μg;硫胺(Bl)0.19mg;核黃素(B2)0.2mg;煙酸(B3)2.25mg_NE;泛酸(Β5)0.66mg;生物素5μg。[0162]實(shí)施例2[0163]臨床研究[0164]在患有輕度AD(MMSE20-26)的未經(jīng)藥物治療的患者中進(jìn)行的概念驗(yàn)證研究(proof-of-conceptstudy)表明，本發(fā)明組合物(見表1,包含DHA、EPA、UMP、膽堿、磷脂、維生素B6、B9、B12、維生素C和E、硒)每天攝入一次是安全的，并且在12周(所述研究的共同主要終末點(diǎn))后改善了受試者的延遲回憶功能。來源:Scheltensetal.,“EfficacyofamedicalfoodinmildAlzheimer’sdisease:Arandomizedcontrolledtrial”Alzheimer‘s&Dementia6(2010),1-10。[0165]表1.臨床試驗(yàn)中使用的營(yíng)養(yǎng)組合物[0166]【權(quán)利要求】1.組合物用于制備用于改善有需要的受試者的執(zhí)行功能的產(chǎn)品的用途，其中所述組合物包含:i)一種或多種尿苷和胞苷，或其鹽、磷酸酯、?；苌锘蝓ィ缓蚷i)包含二十二碳六烯酸(22:6;DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它們的酯中至少一種的脂質(zhì)級(jí)分。2.組合物用于制備用于治療有需要的受試者的產(chǎn)品的用途，其中所述組合物包含:i)一種或多種尿苷和胞苷，或其鹽、磷酸酯、酰基衍生物或酯；和?)包含二十二碳六烯酸(22:6;DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或它們的酯中至少一種的脂質(zhì)級(jí)分，并且其中對(duì)所述受試者進(jìn)行執(zhí)行功能的測(cè)驗(yàn)。3.權(quán)利要求2的用途，其中所述執(zhí)行功能的測(cè)驗(yàn)包含連線測(cè)驗(yàn)[TMT]，優(yōu)選DKEFSTMT。4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中執(zhí)行功能包括信息處理的速度、認(rèn)知和思維的靈活性、注意力、查讀和/或認(rèn)知定勢(shì)轉(zhuǎn)換。5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述受試者患有記憶或認(rèn)知障礙、記憶力下降或認(rèn)知功能障礙，例如與年齡相關(guān)的記憶缺陷(AAMI)、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、血管性癡呆、額顳癡呆、詞義性癡呆或路易體癡呆，和/或精神和發(fā)育障礙——包括強(qiáng)迫性精神障礙、圖雷特氏綜合征、抑郁癥、精神分裂癥、注意力缺陷/多動(dòng)癥，和孤獨(dú)癥(阿斯伯格癥)。6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述受試者患有阿爾茨海默癥或癡呆綜合征，包括輕度的或有前驅(qū)癥狀的AD或癡呆。7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述受試者的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)為20-30、優(yōu)選20-26、更優(yōu)選24-26。8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述組合物包含膽堿，或其鹽或酯，優(yōu)選200-600mg膽堿/每日劑量或100mL組合物。9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述組合物包含選自維生素B6、維生素B12和維生素B9的B族維生素中的至少一種，優(yōu)選至少兩種，最優(yōu)選所有的B族維生素。10.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述組合物包含，每日劑量或優(yōu)選每100mL組合物，至少500mg的DHA、優(yōu)選至少600mg的DHA,和至少50mg的尿苷、優(yōu)選至少IOOmg的尿苷。11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述組合物包含，每日劑量或優(yōu)選每100mL組合物:.50-1000mg磷脂，.0.5-3mg維生素B6,.50-500μg葉酸，.1-30μg維生素B12。12.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述組合物包含，每日劑量或優(yōu)選每100mL組合物:.100-500mg，優(yōu)選200-400mgEPA,.1000-1500mg，優(yōu)選1100_1300mgDHA,.50-600mg,優(yōu)選60-200mg磷脂，.200-600mg,優(yōu)選300-500mg膽堿，.400-800mg,優(yōu)選500-700mgUMP(尿苷一磷酸)，.20-60mg,優(yōu)選30-50mg維生素E(α-TE)，.60-lOOmg，優(yōu)選70-90mg維生素C，.40-80μg，優(yōu)選50-70μg硒，.1-5μg，優(yōu)選2-4μg維生素B12，.0.5-3mg,優(yōu)選0.5_2mg維生素B6,和.200-600μg,優(yōu)選300-500μg葉酸?！疚臋n編號(hào)】A61K45/00GK104023730SQ201280065555【公開日】2014年9月3日申請(qǐng)日期:2012年10月30日優(yōu)先權(quán)日:2011年10月31日【發(fā)明者】M·格羅南迪克,A·邦格爾斯申請(qǐng)人:N·V·努特里奇亞