專利名稱：醋酸卡泊芬凈組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種醋酸卡泊芬凈組合物、其制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
卡泊芬凈(caspofungin)結(jié)構(gòu)式如式I所示，其于2001年上市，由美國默克公司研究開發(fā)，是一種半合成刺白菌素B衍生物，是β-葡聚糖合成酶抑制劑。具有這類結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)于很多對(duì)唑類藥物產(chǎn)生耐藥性的真菌具有良好的抗菌活性，且對(duì)真菌細(xì)胞的選擇性較強(qiáng)，對(duì)人體正常細(xì)胞影響不大，具有低毒高效的臨床效果。研究顯示，卡泊芬凈對(duì)念珠菌病有效率為90% (優(yōu)于兩性霉素B的67%)，不良反應(yīng)發(fā)生率為8%(明顯低于兩性霉素B的25%)。因此，這類藥物成為抗真菌藥物開發(fā)的熱點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.一種醋酸卡泊芬凈組合物，包含: a)醋酸卡泊芬凈； b)pH調(diào)節(jié)劑； c)水,優(yōu)選注射用水；和 d)任選的藥學(xué)上可接受的輔料； 其中，先將PH調(diào)節(jié)劑、任選的藥學(xué)上可接受的輔料中的一種或多種和部分或全部量的水混合，以將混合物的PH值調(diào)節(jié)為3.(Γ8.0,再加入醋酸卡泊芬凈，并且所述組合物中不包含額外的pH調(diào)節(jié)劑； 如果存在的話，將余量的水任選在加入醋酸卡泊芬凈之前或之后加入。
2.如權(quán)利要求1所述的醋酸卡泊芬凈組合物，其特征在于所述b)pH調(diào)節(jié)劑選自有機(jī)酸、無機(jī)酸、有機(jī)堿、無機(jī)堿和/或緩沖劑中的一種或多種； 其中，所述有機(jī)酸或無機(jī)酸為檸檬酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、馬來酸、醋酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、蘋果酸、谷氨酸中的一種或多種，優(yōu)選檸檬酸、丙酸、磷酸、鹽酸、乳酸和醋酸中的一種或多種； 所述有機(jī)堿或無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨、胺中的一種或多種； 所述緩沖劑可以選自檸檬酸鈉、乳酸鈉、醋酸鈉、丙酸鈉、蘋果酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸、蘋果酸、磷酸、鹽酸、乳酸、醋酸、丙酸、乳酸鈉和醋酸鈉中的一種或多種；或者由彼此不同的物質(zhì)A和物質(zhì)B組成: 其中，物質(zhì)A選自檸檬酸鈉、氫氧化鈉、乳酸鈉、醋酸鈉、丙酸鈉、蘋果酸鈉、磷酸氫二鈉中的一種或多種，優(yōu)選檸檬酸鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、乳酸鈉和醋酸鈉中的一種或多種； 物質(zhì)B選自檸檬酸、磷酸二氫鈉、蘋果酸、磷酸、鹽酸、乳酸、醋酸和丙酸中的一種或多種，優(yōu)選檸檬酸、磷酸二氫鈉、磷酸、鹽酸、乳酸和醋酸中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求1或2所述的醋酸卡泊芬凈組合物，其特征在于所述b)pH調(diào)節(jié)劑為有機(jī)酸或緩沖劑，所述緩沖劑由物質(zhì)A和物質(zhì)B組成，并且以A-B的形式表示，所述緩沖劑為:檸檬酸鈉-檸檬酸、氫氧化鈉-檸檬酸、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉-磷酸、磷酸氫二鈉-鹽酸、氫氧化鈉-蘋果酸、蘋果酸鈉-蘋果酸、丙酸鈉-丙酸、乳酸鈉-乳酸、醋酸鈉-醋酸、氫氧化鈉-乳酸和氫氧化鈉-磷酸中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的醋酸卡泊芬凈組合物，其特征在于所述b)pH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸鈉-檸檬酸、氫氧化鈉-檸檬酸或檸檬酸。
5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的醋酸卡泊芬凈組合物，其特征在于使用b)pH調(diào)節(jié)劑將所述組合物的PH值調(diào)節(jié)為3.(Γ8.0,優(yōu)選為3.5^7.5，更優(yōu)選為4.(Γ7.0,更優(yōu)選為4.5 7.0，更優(yōu)選為5.0 7.0，最優(yōu)選為4.8 6.8。
6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的醋酸卡泊芬凈組合物，其特征在于當(dāng)pH調(diào)節(jié)劑為物質(zhì)A和B組成的緩沖劑時(shí)，所使用的物質(zhì)A的總量與醋酸卡泊芬凈的質(zhì)量比優(yōu)選為約0.001: 1約1: 1，更優(yōu)選為約0.01: f約0.1: 1，更優(yōu)選為約0.01: f約0.08: 1，特別優(yōu)選為約 0.04:1、約 0.05:1 或約 0.08:1。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的醋酸卡泊芬凈組合物，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的輔料為支撐劑，所述支撐劑選自甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、乳糖、蔗糖、葡萄糖和氯化鈉中的一種或多種；優(yōu)選地，所使用的支撐劑的總量與醋酸卡泊芬凈的質(zhì)量比優(yōu)選為·0.Γιο.0:1,更優(yōu)選為 0.2^5.0:1，最優(yōu)選為 0.5^2.0:1。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的醋酸卡泊芬凈組合物的制備方法，包括: 1)將PH調(diào)節(jié)劑、任選的藥學(xué)上可接受的輔料中的一種或多種和部分或全部量的水混合，以將混合物的PH值調(diào)節(jié)至所需的pH值； 2)加入醋酸卡泊芬凈； 3)任選地，將所得的混合物除菌、過濾、灌裝和/或凍干； 其中，在加入醋酸卡泊芬凈后不再加入額外的PH調(diào)節(jié)劑； 如果存在的話，將余量的水任選在加入醋酸卡泊芬凈之前或之后加入。
9.有機(jī)酸、無機(jī)酸、有機(jī)堿、 無機(jī)堿和/或緩沖劑中的一種或多種的組合作為唯一的pH調(diào)節(jié)劑在制備醋酸卡泊芬凈組合物中的 用途，其特征在于所述PH調(diào)節(jié)劑在醋酸卡泊芬凈之前加入； 其中，所述有機(jī)酸或無機(jī)酸為檸檬酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、乳酸、馬來酸、醋酸、酒石酸、丙酸、琥珀酸、草酸、蘋果酸、谷氨酸中的一種或多種，優(yōu)選檸檬酸、丙酸、磷酸、鹽酸、乳酸和醋酸中的一種或多種； 所述有機(jī)堿或無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨、胺中的一種或多種； 所述緩沖劑可以選自檸檬酸鈉、乳酸鈉、醋酸鈉、丙酸鈉、蘋果酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸、蘋果酸、磷酸、鹽酸、乳酸、醋酸、丙酸、乳酸鈉和醋酸鈉中的一種或多種；或者由彼此不同的物質(zhì)A和物質(zhì)B組成: 其中，物質(zhì)A選自檸檬酸鈉、氫氧化鈉、乳酸鈉、醋酸鈉、丙酸鈉、蘋果酸鈉、磷酸氫二鈉中的一種或多種，優(yōu)選檸檬酸鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、乳酸鈉和醋酸鈉中的一種或多種； 物質(zhì)B選自檸檬酸、磷酸二氫鈉、蘋果酸、磷酸、鹽酸、乳酸、醋酸和丙酸中的一種或多種，優(yōu)選檸檬酸、磷酸二氫鈉、磷酸、鹽酸、乳酸和醋酸中的一種或多種。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑為有機(jī)酸或緩沖劑，所述緩沖劑由物質(zhì)A和物質(zhì)B組成，并且以A-B的形式表示，所述緩沖劑為:檸檬酸鈉-檸檬酸、氫氧化鈉-檸檬酸、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉-磷酸、磷酸氫二鈉-鹽酸、氫氧化鈉-蘋果酸、蘋果酸鈉-蘋果酸、丙酸鈉-丙酸、乳酸鈉-乳酸、醋酸鈉-醋酸、氫氧化鈉-乳酸和氫氧化鈉-磷酸中的一種或多種；優(yōu)選地，所述pH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸鈉-檸檬酸、氫氧化鈉-檸檬酸或檸檬酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醋酸卡泊芬凈組合物、制劑及其制備方法。其中，所述組合物包含a)醋酸卡泊芬凈；b)pH調(diào)節(jié)劑；c)水，優(yōu)選注射用水；和d)任選的藥學(xué)上可接受的輔料。
文檔編號(hào)A61P31/10GK103071146SQ20121058122
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月27日
發(fā)明者何其林, 張艷紅 申請(qǐng)人:北京濟(jì)圣康泰國際醫(yī)藥科技有限公司, 北京優(yōu)諾維醫(yī)藥科技有限公司