專(zhuān)利名稱(chēng)：喹喔啉酮酰胺類(lèi)化合物、其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種喹喔啉酮酰胺類(lèi)化合物，其制備方法和其在制備抗腫瘤血管生成藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
酪氨酸激酶抑制劑在抑制腫瘤血管新生過(guò)程中的成功應(yīng)用，為靶向抗腫瘤藥物的研發(fā)樹(shù)立了典范。新生血管形成于現(xiàn)存的微血管網(wǎng)，該過(guò)程極其復(fù)雜，主要由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelial growth factor, VEGF)信號(hào)通路介導(dǎo)。通常發(fā)生于傷口愈合、器官發(fā)生以及腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移等過(guò)程(Hoeben A, Landuyt B, Highley MS, et a/· Vascularendothelialgrowth factor and angiogenesis. Pharmacol Rev. 2004 ;56 :549-80)。VEGF通過(guò)與細(xì)胞膜表面的受體(VEGF receptors, VEGFRs)結(jié)合誘導(dǎo)腫瘤血管的新生，該受體主要包括3個(gè)亞型分別是VEGFR-l、VEGFR-2、VEGFR-3。其中，VEGFR-2在腫瘤血管新生過(guò)程中起了關(guān)鍵作用(Niu G,Chen X. Vascular endothelial growth factor as an anti-angiogenictarget for cancer therapy.Current Drug Targets. 2010 ; 11 :1000-17)。VEGFR-2與其配體VEGF結(jié)合后，VEGFR-2發(fā)生二聚化并激活胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)，而后自身磷酸化引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移，同時(shí)血管通透性增加，這些過(guò)程均與腫瘤血管新生密切相關(guān)(Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease andmedicine. Nature2005 ；438 :932-6)。因此，開(kāi)發(fā)VEGFR-2酪氨酸激酶小分子抑制劑來(lái)阻斷腫瘤血管新生，這一策略對(duì)臨床腫瘤的治療具有非凡的意義。VEGFR-2已成為研發(fā)新型抗腫瘤血管生成藥物的重要靶點(diǎn)。迄今并未發(fā)現(xiàn)有關(guān)喹喔啉酮酰胺類(lèi)衍生物作為VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑用于制備抗腫瘤血管生成藥物中的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種喹喔啉酮酰胺類(lèi)化合物，其制備方法和它在制備抗腫瘤血管生成藥物中的應(yīng)用。該類(lèi)化合物具有特異性抑制腫瘤血管生成的活性，有望應(yīng)用于靶向抗腫瘤藥物領(lǐng)域。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案一種喹喔啉酮酰胺類(lèi)化合物，具有以下結(jié)構(gòu)通式的化合物
權(quán)利要求
1.一種喹喔啉酮酰胺類(lèi)化合物，其特征是，具有以下結(jié)構(gòu)通式的化合物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征是，所述通式化合物為以下化學(xué)物種之一
3.權(quán)利要求I或2所述的化合物的制備方法，其特征是，該方法包括以下步驟 a)用鄰苯二胺或者取代的鄰苯二胺與丙酮酸乙酯在乙醇中攪拌反應(yīng)制備喹喔啉酮母核化合物(II ); b)化合物(II)與溴代或氯代乙酸甲酯在弱堿、催化劑作用下于丙酮中加熱回流反應(yīng)，分離純化得化合物(III )，然后將該化合物(III)水解得到化合物(IV ); C)化合物(IV)采用混合酸酐法，于反應(yīng)溶劑中與苯胺或取代的苯胺縮合得到化合物(V)；
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，所述步驟b)中弱堿為K2CO3Jt化劑為KI。
5.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，所述步驟b)中所述加熱為油浴加熱，回流反應(yīng)時(shí)間為4 8小時(shí)。
6.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，所述步驟b)中分離純化為回流反應(yīng)結(jié)束后將丙酮蒸干，固體殘?jiān)催^(guò)濾，濾餅烘干后乙酸乙酯溶解，100 200硅膠拌樣進(jìn)行硅膠柱色譜分離純化，洗脫液為石油醚乙酸乙酯=5 1，濃縮溶劑后得晶體即為化合物(III )。
7.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，所述步驟b)中水解反應(yīng)的步驟是稱(chēng)取上述步驟得到的化合物(III)混懸于體積分?jǐn)?shù)為67%的乙醇溶液中，攪拌下加入NaOH固體，常溫反應(yīng)，待薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，將乙醇溶液蒸干，IM的HCI調(diào)節(jié)pH=3 4，反應(yīng)體系中析出大量白色沉淀，靜置過(guò)濾，干燥即得羧酸化合物(IV )。
8.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是，所述步驟c)中取化合物(IV)溶于無(wú)水四氫呋喃中，冰鹽浴下滴加4-甲基嗎啉，而后滴加氯甲酸異丁酯，冰鹽浴下反應(yīng)生成混合酸酐后，往反應(yīng)體系中加入苯胺或取代苯胺，撤去冰鹽浴，于常溫反應(yīng)至羧酸反應(yīng)完全，蒸除溶劑，加入乙酸乙酯溶解后水洗，干燥，硅膠柱色譜分離，濃縮溶劑，收集產(chǎn)品得粉末狀固體，即為化合物(V)。
9.權(quán)利要求I或2所述的喹喔啉酮酰胺類(lèi)化合物在制備抗腫瘤血管生成藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征是,所述抗腫瘤血管生成藥物為抗血管內(nèi)皮細(xì)胞血管生成的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種喹喔啉酮酰胺類(lèi)化合物，結(jié)構(gòu)通式如下，其中R1為甲氧基或者氫，R為氫或鹵素。本發(fā)明還公開(kāi)了其制備方法和在制備抗腫瘤血管生成藥物中的應(yīng)用。該類(lèi)化合物經(jīng)過(guò)體外細(xì)胞水平和組織水平的活性評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)能夠有效抑制新生血管的生成，經(jīng)MTT實(shí)驗(yàn)證明沒(méi)有明顯的細(xì)胞毒性，因此可用作新型抗腫瘤血管生成抑制劑。其中3個(gè)化合物(SLL-4，SLL-7，SLL-16)的抗血管生成活性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物帕唑帕尼，進(jìn)一步的體外篩選結(jié)果也可以初步說(shuō)明這3個(gè)喹喔啉酮酰胺類(lèi)化合物有望能夠成為候選藥物?？傊?，喹喔啉酮骨架用于設(shè)計(jì)合成抗腫瘤新生血管抑制劑是非常有前景的。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102863397SQ20121038219
公開(kāi)日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2012年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月10日
發(fā)明者李荀, 施雷雷, 周建峰, 李志宇, 王海鈉, 徐文方, 韓雪梅 申請(qǐng)人:山東大學(xué)