專利名稱：一種總不飽和蟾蜍內(nèi)酯及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于天然藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種總不飽和蟾蜍內(nèi)酯及其制備方法，以及該總不飽和蟾蜍內(nèi)酯在制備預(yù)防和治療前列腺癌藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明的總不飽和蟾蜍內(nèi)酯是以蟾蜍內(nèi)酯為原料經(jīng)修飾后得到的。
背景技術(shù)：
前列腺癌是男性多發(fā)癌癥之一，其發(fā)病率與人種、年齡及生活方式有關(guān)。在上世紀(jì)八十年代以前，我國的發(fā)病率明顯低于西方國家。分析其原因主要有兩個(gè)1)中國傳統(tǒng)飲食中脂肪比例少，而蔬菜和豆制品比例多，因而中國人飲食中含有大量植物雌激素類成分，這類成分可抑制前列腺癌細(xì)胞生長；2)中國男性前列腺受體基因中CAG多肽重復(fù)序列相對 較長。但是，近三十年來，我國老百姓的生活水平明顯提高，飲食中脂肪比例顯著上升，前列腺癌發(fā)病率有逐年上升的趨勢。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，中國前列腺癌發(fā)病率從1993年的1. 71人/10萬男性人口增加到2005年的7. 9人/10萬男性人口。隨著我國社會(huì)老齡化現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，未來10年，我國前列腺癌的發(fā)病可能會(huì)進(jìn)入高峰期。因此，尋找高效低毒的預(yù)防和治療前列腺癌的藥物顯得十分迫切。中藥蟾酥為來源于中華大蟾蜍(Bufo bufo gar gar i z an s Cantor)或黑眶蟾蜍(Bufo melanostictus Schneider)的干燥分泌物,辛、溫、有毒,具有解毒、止痛、開鸞醒神的功效，用于癰疽疔瘡，咽喉腫痛等癥(國家藥典編委會(huì).中華人民共和國藥典(一部).北京化學(xué)工業(yè)出版社· 2005 :265.)。含蟾酥的中成藥較多，六神丸、六應(yīng)丸、喉癥丸、蟾酥丸等?，F(xiàn)代研究表明，蟾蜍內(nèi)酯類化合物為蟾蜍的主要活性成分，具有很強(qiáng)的強(qiáng)心、抗腫瘤等藥理作用(Yoshiaki Kamano,Ayano Kotake, Hirofumi Hashima. Structures-cytotoxicactivity relationship for the toad poison bufadienolides[J]. Bioorg. Med.Chem, 2002, 45:5440-5447)0其作用機(jī)制主要表現(xiàn)為抑制腫瘤細(xì)胞生長、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞分化等多方面(夏俊，江敏，姜彥峰.蟾酥及其有效成分體外抗腫瘤作用研究進(jìn)展，現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué).2008，16:1441-1444.)。但這類化合物具有與地高辛極為類似的留體骨架，能引起顯著的心臟毒性(Roger, J. B. ;Brian, J. P. ;Roxanne, RS. ;Amitavaj D. Effects of Chan Suj a traditio-nal Chinese medicine. Lifesciences. 2002，72 (6) ,699-709.)。此外該類化合物是Na+，K+-ATPase的專屬性抑制劑，能引起心律失常、傳導(dǎo)阻滯、心功能障礙等(Ma，H. Y. ; Zhang, J. F; Jiang, J. J; Zhou, J. ;Xu，H.Q; Zhanj Ζ· ; Wuj Q. N. ; Duanj J. A. Cardiovascular toxicology. 2012，12，83-89)。 由于其毒性較大，安全窗口小，常由于誤服或過量服用而中毒[韓靜田，陳小藝，徐瑞成.蟾毒靈的藥理活性研究進(jìn)展[J].中藥藥物與臨床，2002，2 (2) :120-122.]，甚至引起死亡[Ko，R.，Greenwald，M.，Loscutoff，S.，Au，Α· M. ;Appel，B. R. ; Kreutzer，R. A. ; Haddonj W. F. ; Jackson, T. Y. ; Boo, F. 0. ; Presicekj G. Western JournalofMedicine. 1996，164:71 - 75]。因此，對于中藥蟾酥中蟾蜍內(nèi)酯類化學(xué)成分進(jìn)行轉(zhuǎn)化以獲得高效低毒的抗腫瘤藥物具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的在于提供一種毒性較小的，同時(shí)具有抗腫瘤作用的總不飽和蟾蜍內(nèi)酯。本發(fā)明的另一目的在于提供上述的總不飽和蟾蜍內(nèi)酯的制備方法，即以蟾酥中的總蟾蜍內(nèi)酯為原料經(jīng)化學(xué)轉(zhuǎn)化后得到本發(fā)明的總不飽和蟾蜍內(nèi)酯。本發(fā)明的再一目的在于提供上述的總不飽和蟾蜍內(nèi)酯在制備預(yù)防和治療前列腺癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種總不飽和蟾蜍內(nèi)酯,含有化合物Bu-l、Bu-2、Bu-3、Bu-4、Bu-5中的至少兩種；化合物Bu-1、Bu-2、Bu-3、Bu-4、Bu-5的結(jié)構(gòu)式如下所示
權(quán)利要求
1. 一種總不飽和蟾蜍內(nèi)酯，其特征在于含有化合物Bu-1、Bu-2、Bu-3、Bu_4、Bu-5中的至少兩種；化合物Bu-1、Bu-2、Bu-3、Bu-4、Bu-5的結(jié)構(gòu)式如下所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的總不飽和蟾蜍內(nèi)酯，其特征在于所述的總不飽和蟾蜍內(nèi)酯含有化合物 Bu-1、Bu-2、Bu-3、Bu-4 和 Bu_5。
3.權(quán)利要求1或2所述的總不飽和蟾蜍內(nèi)酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟(I)將蟾酥粉碎，用乙醇溶液超聲提取3-4次，過濾除渣，得到蟾酥提取液；(2)將蟾酥提取液減壓濃縮為漿狀物，為蟾酥總提物；(3)將蟾酥總提物用水混懸，二氯甲烷萃取，減壓蒸除二氯甲烷后得到二氯甲烷部位；(4)將二氯甲烷部位用溶劑A溶解，調(diào)節(jié)溶液的pH值為1-6;然后在0-100°C下攪拌反應(yīng)l-8h，當(dāng)檢測到溶液中含有Bu-l、Bu-2、Bu-3、Bu-4、Bu-5中的至少兩種化合物時(shí)，加水終止反應(yīng)，用溶劑B萃取，減壓蒸除溶劑B后得到總不飽和蟾蜍內(nèi)酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的總不飽和蟾蜍內(nèi)酯的制備方法，其特征在于步驟(I)所述的乙醇溶液為乙醇體積分?jǐn)?shù)為95%的乙醇溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的總不飽和蟾蜍內(nèi)酯的制備方法，其特征在于步驟(4)所述的溶劑A為二氯甲烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的總不飽和蟾蜍內(nèi)酯的制備方法，其特征在于步驟(4)所述的攪拌反應(yīng)為反應(yīng)4h。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的總不飽和蟾蜍內(nèi)酯的制備方法，其特征在于步驟(4)所述的加水終止反應(yīng)，是當(dāng)檢測到溶液中含有Bu-1、Bu-2、Bu-3、Bu-4和Bu_5時(shí)，加水終止反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的總不飽和蟾蜍內(nèi)酯的制備方法，其特征在于步驟(4)所述的溶劑B為乙酸乙酯。
9.權(quán)利要求1或2所述的總不飽和蟾蜍內(nèi)酯在制備預(yù)防和治療前列腺癌的藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的總不飽和蟾蜍內(nèi)酯在制備預(yù)防和治療前列腺癌的藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述預(yù)防和治療前列腺癌的藥物的劑型為片劑、注射劑、栓劑、氣霧劑或納米制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種總不飽和蟾蜍內(nèi)酯及其制備方法和用途，該總不飽和蟾蜍內(nèi)酯的制備方法包括以下步驟(1)將蟾酥粉碎，用乙醇溶液超聲提取3-4次，過濾除渣，得到蟾酥提取液；(2)將蟾酥提取液減壓濃縮為漿狀物，為蟾酥總提物；(3)將蟾酥總提物用水混懸，二氯甲烷萃取，減壓蒸除二氯甲烷后得到二氯甲烷部位；(4)將二氯甲烷部位用溶劑A溶解，調(diào)節(jié)溶液的pH值為1-6；然后在0-100℃下攪拌反應(yīng)1-8h，當(dāng)檢測到溶液中含有Bu-1、Bu-2、Bu-3、Bu-4、Bu-5中的至少兩種化合物時(shí)，加水終止反應(yīng)，用溶劑B萃取，減壓蒸除溶劑B后得到總不飽和蟾蜍內(nèi)酯。本發(fā)明的總不飽和蟾蜍內(nèi)酯具有抑制雄性激素依賴型及非雄性激素依賴型前列腺癌細(xì)胞增殖的活性，可用于制備預(yù)防和治療前列腺癌的藥物。
文檔編號A61K31/585GK103006670SQ201210376689
公開日2013年4月3日 申請日期2012年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月29日
發(fā)明者江仁望, 余通, 田海妍, 李娟 , 葉文才 申請人:暨南大學(xué)